Patient characteristics, clinical course and factors associated to ICU mortality in critically ill patients infected with SARS-CoV-2 in Spain: A prospective, cohort, multicentre study.

BACKGROUND: The clinical course of COVID-19 critically ill patients, during their admission in the intensive care unit (UCI), including medical and infectious complications and support therapies, as well as their association with in-ICU mortality has not been fully reported.
OBJECTIVE: This study aimed to describe clinical characteristics and clinical course of ICU COVID-19 patients, and to determine risk factors for ICU mortality of COVID-19 patients.
METHODS: Prospective, multicentre, cohort study that enrolled critically ill COVID-19 patients admitted into 30 ICUs from Spain and Andorra. Consecutive patients from March 12th to May 26th, 2020 were enrolled if they had died or were discharged from ICU during the study period. Demographics, symptoms, vital signs, laboratory markers, supportive therapies, pharmacological treatments, medical and infectious complications were reported and compared between deceased and discharged patients.
RESULTS: A total of 663 patients were included. Overall ICU mortality was 31% (203 patients). At ICU admission non-survivors were more hypoxemic [SpO2 with non-rebreather mask, 90 (IQR 83 to 93) vs. 91 (IQR 87 to 94); P<.001] and with higher sequential organ failure assessment score [SOFA, 7 (IQR 5 to 9) vs. 4 (IQR 3 to 7); P<.001]. Complications were more frequent in non-survivors: acute respiratory distress syndrome (ARDS) (95% vs. 89%; P=.009), acute kidney injury (AKI) (58% vs. 24%; P<10-16), shock (42% vs. 14%; P<10-13), and arrhythmias (24% vs. 11%; P<10-4). Respiratory super-infection, bloodstream infection and septic shock were higher in non-survivors (33% vs. 25%; P=.03, 33% vs. 23%; P=.01 and 15% vs. 3%, P=10-7), respectively. The multivariable regression model showed that age was associated with mortality, with every year increasing risk-of-death by 1% (95%CI: 1 to 10, P=.014). Each 5-point increase in APACHE II independently predicted mortality [OR: 1.508 (1.081, 2.104), P=.015]. Patients with AKI [OR: 2.468 (1.628, 3.741), P<10-4)], cardiac arrest [OR: 11.099 (3.389, 36.353), P=.0001], and septic shock [OR: 3.224 (1.486, 6.994), P=.002] had an increased risk-of-death.
CONCLUSIONS: Older COVID-19 patients with higher APACHE II scores on admission, those who developed AKI grades ii or iii and/or septic shock during ICU stay had an increased risk-of-death. ICU mortality was 31%.

Introducción

El 31 de diciembre del 2019, la oficina china de la Organización Mundial de la Salud (OMS) reportó una serie de casos de neumonía de origen desconocido en la ciudad de Wuhan, China. El 11 de febrero del 2020 se identificó el agente causante de la enfermedad, denominada enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19), un nuevo tipo de coronavirus denominado síndrome respiratorio agudo severo por coronavirus 2 (SARS-CoV-2). El 13 de marzo del 2020, 3 meses después del primer caso, y coincidiendo con la llegada de los primeros casos a las unidades de Cuidados Intensivos (UCI) españolas, se realizó la declaración de pandemia.

Dentro del espectro clínico de los pacientes infectados por COVID-19, algunos desarrollan una neumonía vírica con hipoxemia severa e infiltrados pulmonares característicos que pueden evolucionar a síndrome de distrés respiratorio agudo (SDRA), la forma más grave de insuficiencia respiratoria aguda. El escenario de la pandemia llevó al límite los recursos de muchas UCI en diferentes países a nivel mundial. Los datos retrospectivos procedentes de China, Italia y Estados Unidos describieron las características clínicas de los pacientes críticos, los factores pronósticos para SDRA o muerte, así como las estrategias ventilatorias comúnmente utilizadas3, 4, 5, 6, 7, 8, 9. Como se ha reflejado, muchos de estos pacientes presentan una situación clínica extremadamente grave, asociada a menudo a disfunciones orgánicas no respiratorias, o exhibiendo superinfecciones secundarias. Sin embargo, hasta la fecha, no se ha reportado prospectivamente la evolución clínica, incluyendo complicaciones médicas o terapias de soporte en los pacientes de UCI. El presente estudio describe prospectivamente la evolución clínica, el tratamiento recibido, los resultados y los factores de riesgo de mortalidad en UCI de los pacientes críticos de COVID-19 ingresados en diferentes UCI del territorio español.

Métodos

Diseño del estudio

Estudio prospectivo, multicéntrico, observacional y de cohorte, que incluyó a pacientes críticos con COVID-19 ingresados en 30 UCI en España y Andorra (los centros participantes se relacionan en el anexo 1). El estudio fue aprobado por el Comité de Ética de referencia de Euskadi, España. La necesidad de un consentimiento informado de los participantes fue considerada por cada centro participante. El estudio siguió las directrices establecidas en Strengthening the Reporting of Observational Studies in Epidemiology (STROBE) para estudios observacionales de cohortes.

Población de estudio y recopilación de los datos

Los datos de las historias médicas electrónicas de los pacientes fueron recabados por parte de los facultativos especializados en cuidados críticos, conforme a un protocolo común previamente estandarizado. Cada investigador tenía un nombre de usuario y contraseña personal e introdujo los datos en un sistema de adquisición de datos online específicamente prediseñado (CoVid19.ubikare.io). La confidencialidad del paciente se protegió asignando un código de paciente anónimo. Se incluyó en la base de datos a todos los pacientes consecutivos de COVID-19 desde el 12 de marzo hasta el 16 de mayo del 2020 si cumplían los criterios siguientes: 1) ≥ 18 años de edad, y 2) infección por SARS-CoV-2 confirmada mediante muestra del tracto respiratorio. Los criterios de exclusión fueron: 1) pacientes sin infección por SARS-CoV-2 conforme a las directrices de la OMS, y 2) pacientes que no habían cumplido los resultados de muerte o alta de UCI a día 26 de mayo del 2020.

Los datos registrados incluyeron: datos demográficos, síntomas al ingreso en UCI, signos vitales, marcadores de laboratorio (analítica, coagulación, bioquímica), terapias de soporte de cuidados críticos (ventilación mecánica [VM], terapia de reemplazo renal, oxigenación de membrana extracorpórea, etc.), terapias farmacológicas, complicaciones médicas durante la estancia (las definiciones se incluyen en el anexo 2, material adicional), cronología de la enfermedad (tiempo transcurrido desde la aparición de los síntomas y desde el ingreso hospitalario hasta el ingreso en UCI, hasta la iniciación de soporte respiratorio, y hasta el inicio de complicaciones, así como duración de la estancia en UCI). También se reportaron las puntuaciones de las escalas Sequential Organ Failure Assessment (Evaluación de fallo orgánico secuencial [SOFA]) y APACHE II, así como los resultados a 26 de mayo del 2020.

Definimos la base de referencia como el primer día de estancia en UCI, recabándose una serie de datos ese mismo día. También reunimos toda la información diaria y reportamos los «peores» valores durante el periodo en UCI (máximo o mínimo, dependiendo de la variable). Nuestro cuaderno de recogida de datos recopiló los datos a diario, desde el ingreso en la UCI hasta el alta o la muerte, lo que sucediese primero. También nos permitió recabar retrospectivamente los datos anteriores al ingreso en la UCI, incluyendo los síntomas al ingreso o la terapia farmacológica recibida. Antes de analizar los datos, 2 investigadores independientes y un estadístico realizaron un cribado de datos erróneos frente a rangos estandarizados y contactaron con los investigadores locales en caso de valores dudosos.

Medidas y resultados

El objetivo de este estudio fue describir las características clínicas y la evolución de los pacientes de COVID-19 ingresados en una UCI y determinar los factores de riesgo de mortalidad en UCI de dichos pacientes.

Análisis estadístico

Para este estudio no se calculó un tamaño de muestra predefinido. Las variables descriptivas se expresan como porcentaje, media y desviación estándar (DE), o mediana y rango intercuartílico (RIC), según lo adecuado para cada variable. Para comparar las variables entre los grupos, se utilizaron la prueba t de Student o de Mann-Whitney para las variables numéricas y la prueba de la χ2 o la exacta de Fisher para las variables categóricas. No se imputaron los datos ausentes. Los análisis se realizaron sobre la base de un caso completo. Todas las pruebas fueron bilaterales, considerándose estadísticamente significativo un valor p < 0,05. Además, para explorar los factores de riesgo asociados a la mortalidad en la UCI, se calcularon modelos de regresión logística multivariable. En el análisis univariante se incluyeron los parámetros con valor p inferior a 0,1, excluyéndose las variables con más del 30% de datos ausentes. Se realizaron 2 análisis diferentes: 1) investigamos factores basales, tales como datos demográficos, comorbilidades, síntomas y signos vitales, marcadores de laboratorio, y puntuaciones de severidad al ingreso, y 2) exploramos los factores relacionados con la evolución clínica, que incluyeron complicaciones médicas e infecciosas, y marcadores de laboratorio. Seudo-R se presenta como medida de idoneidad del modelo. Todos los análisis se realizaron utilizando STATA versión 16.

Resultados

Características

A lo largo de un periodo de 80 días (entre el 12 de marzo y el 26 de mayo del 2020), se ingresó en 30 UCI de España y Andorra a 663 pacientes con resultado definitivo de alta de UCI o muerte. La inclusión de pacientes sigue en curso y, a 26 de mayo del 2020, 297 (30%) pacientes permanecen en la UCI y, por tanto, no han sido incluidos en el análisis. Los datos demográficos, las comorbilidades y las terapias farmacológicas previos de los pacientes se reflejan en la tabla 1 . La estancia media de días desde el inicio de los síntomas hasta el ingreso hospitalario en UCI fue de 7 (RIC 5-9) y 9 (RIC 7-13), respectivamente, sin diferencias entre supervivientes y no supervivientes (tabla 1). Fiebre (83%) y disnea (71%) fueron los síntomas más frecuentes durante el ingreso en la UCI. Entre otros síntomas, no se encontraron diferencias entre supervivientes y no supervivientes. Al ingreso en la UCI, los no supervivientes estaban más enfermos, según reflejan las diferencias sustanciales encontradas en las puntuaciones de severidad (APACHE II, 17 [RIC 13-21] vs. 11 [RIC 8-15]; p < 0,001 y SOFA 7 [RIC 5-9] vs. 4 [RIC 3-7]; p < 0,001). La gasometría arterial durante el ingreso en UCI reflejó que el SDRA severo (PaO2/FiO2 < 100 mmHg) era más frecuente en los no supervivientes (43% vs. 28%; p = 0,006] (tabla 1). El modelo de regresión multivariable reflejó que la edad avanzada estaba asociada a un mayor riesgo de mortalidad en UCI (OR 1,05 [intervalo de confianza [IC] del 95%: 1,011-1,099), p = 0,014) y que por cada incremento de 5 puntos en la escala APACHE II el riesgo de mortalidad se incrementaba en un 51% (OR 1,508 [1,081, 2,104], p = 0,015] (tabla 2 ). Los peores valores durante el ingreso, así como su relación con la mortalidad en la UCI, se presentan en las tablas S1 y S2.

Tabla 1

Datos demográficos, comorbilidades, terapia farmacológica, síntomas, escalas, signos vitales y marcadores de laboratorio al ingreso

	Total	Supervivientes	No supervivientes	Valor p
	(n = 663)	(n = 460)	(n = 203)
Datos demográficos y comorbilidades de los pacientes
Edad, años	64 (56-72)/661	62 (53-71)/458	68 (62-73)/203	< 10–9
Mujeres	219/660 (33,18%)	150/459 (32,68%)	69/201 (34,33%)	0,720
Índice de masa corporal, kg/m2	28,3 (25,5-32,2)/554	28,6 (25,7-32,4)/398	27,7 (25,3-31,6)/ 156	0,466
Hipertensión arterial	329/663 (49,62%)	214/460 (46,52%)	115/203 (56,65%)	0,018
Diabetes mellitus	151/663 (22,78%)	90/460 (19,57%)	61/203 (30,05%)	0,004
Insuficiencia cardiaca crónica	9/663 (1,36%)	3/460 (0,65%)	6/203 (2,96%)	0,027
Enfermedad renal crónica	38/663 (5,73%)	20/460 (4,35%)	18/203 (8,87%)	0,029
Asma	17/663 (2,56%)	13/460 (2,83%)	4/203 (1,97%)	0,605
EPOC	28/663 (4,22%)	19/460 (4,13%)	9/203 (4,43%)	0,836
Dislipidemia	90/663 (13,57%)	55/460 (11,96%)	35/203 (17,24%)	0,084
Neoplasia	23/663 (3,47%)	11/460 (2,39%)	12/203 (5,91%)	0,035
Terapia farmacológica
Antihipertensivos	300/663 (45,25%)	199/460 (43,26%)	101/203 (49,75%)	0,128
Fármacos hipoglucemiantes	94/663 (14,18%)	57/460 (12,39%)	37/203 (18,23%)	0,053
Fármacos antiplaquetarios	84/663 (12,67%)	51/460 (11,09%)	33/203 (16,26%)	0,076
Anticoagulantes	51/663 (7,69%)	30/460 (6,52%)	21/203 (10,34%)	0,113
Broncodilatadores	166/663 (25,04%)	107/460 (23,26%)	59/203 (29,06%)	0,120
Fármacos para reducción de lípidos	44/663 (6,64%)	30/460 (6,52%)	14/203 (6,90%)	0,866
Reemplazo de hormona tiroidea	62/663 (9,35%)	45/460 (9,78%)	17/203 (8,37%)	0,665
Inmunosupresores	24/663 (3,62%)	13/460 (2,83%)	11/203 (5,42%)	0,115
Corticoides	30/663 (4,52%)	14/460 (3,04%)	16/203 (7,88%)	0,008
Cronología (días desde el inicio de los síntomas)
Hasta el ingreso hospitalario	7 (5-9)/654	7 (5-9)/455	7 (4-9)/199	0,693
Hasta el ingreso en UCI	9 (7-13)/653	9 (7-12)/454	10 (7-13)/199	0,873
Síntomas
Fiebre	551/663 (83,11%)	380/460 (82,61%)	171/203 (84,24%)	0,654
Tos	401/663 (60,48%)	284/460 (61,74%)	117/203 (57,64%)	0,343
Disnea	477/663 (71,95%)	324/460 (70,43%)	153/203 (75,37%)	0,223
Mialgia	109/663 (16,44%)	80/460 (17,39%)	29/203 (14,29%)	0,364
Cefalea	47/663 (7,09%)	34/460 (7,39%)	13/203 (6,40%)	0,744
Rinorrea	8/663 (1,21%)	5/460 (1,09%)	3/203 (1,48%)	0,706
Vómitos	54/663 (8,14%)	35/460 (7,61%)	19/203 (9,36%)	0,445
Artralgia	39/663 (5,88%)	31/460 (6,74%)	8/203 (3,94%)	0,209
Dolor torácico	53/663 (7,99%)	39/460 (8,48%)	14/203 (6,90%)	0,538
Incremento de la producción de esputos	77/663 (11,61%)	48/460 (10,43%)	29/203 (14,29%)	0,188
Anosmia	28/663 (4,22%)	22/460 (4,78%)	6/203 (2,96%)	0,402
Faringodinia	23/663 (3,47%)	15/460 (3,26%)	8/203 (3,94%)	0,650
Diarrea	76/663 (11,46%)	51/460 (11,09%)	25/203 (12,32%)	0,692
Fatiga	24/663 (3,62%)	15/460 (3,26%)	9/203 (4,43%)	0,500
Escalas
APACHE II	12 (9-17)/458	11 (8-15)/332	17 (13-21)/126	<10-15
SOFA	5 (3-7)/446	4 (3-7)/327	7 (5-9)/119	<10-8
Signos vitales
Temperatura, °C	36,7 (36,0-37,5)/568	36,7 (36,0-37,5)/402	36,7 (36,0-37,5)/166	0,988
Presión arterial media, mmHg	86,7 (78,0-96,7)/566	87,3 (78,7-96,7)/397	84,0 (74,3-94,3)/169	0,058
Frecuencia cardiaca, lpm	83 (72-96)/576	82 (71-95)/404	86 (75-100)/172	0,044
SpO2, %	91 (86-94)/566	91 (87-94)/396	90 (83-93)/170	< 0,001
Frecuencia respiratoria, rpm	25 (20-30)/539	25 (20-30)/381	26 (20-31)/158	0,077
Gasometría arterial
PaO2/FiO2 < 100	167/517 (32,30%)	104/370 (28,11%)	63/147 (42,86%)	0,006
PaO2/FiO2 100-200	241/517 (46,62%)	182/370 (49,19%)	59/147 (40,14%)
PaO2/FiO2 > 200	109/517 (21,08%)	84/370 (22,70%)	25/147 (17,01%)
Ratio ventilatoria	1,94 (1,51-2,61)/207	1,93 (1,52-2,61)/139	1,94 (1,46-2,66)/68	0,746
Hallazgos de laboratorio
Ferritina, ng/ml	1265 (598-1960)/285	1174 (553-1882)/227	1480 (918-2358)/58	0,010
Dímero D, ng/ml	1017 (600-2300)/477	940 (576-2030)/348	1599 (697-3810)/129	0,002
PCR, mg/dl	20,7 (8,8-92,0)/569	20,2 (8,5-86,6)/410	21,8 (9,5-112,0)/159	0,234
Leucocitos, 103/μl	7,76 (5,75-11,16)/593	7,67 (5,60-10,90)/417	8,30 (5,95-11,95)/176	0,173
Recuento de linfocitos por μl	0,69 (0,41-0,94)/595	0,70 (0,46-1,00)/422	0,60 (0,40-0,90)/173	0,083
Ratio PCR/linfocitos	34,9 (13,0-108,9)/564	31,2 (12,9-101,3)/405	42,1 (13,5-143,7)/159	0,119
IL-6, pg/ml	107 (40-225)/79	96 (38-203)/59	144 (82-493)/20	0,063
LDH, U/l	432 (348-536)/633	404 (339-514)/384	487 (393-643)/152	< 10–6
Procalcitonina, ng/ml	0,20 (0,10-0,56)/422	0,18 (0,09-0,50)/305	0,28 (0,13-0,86)/117	< 0,001
Plaquetas, 1.000/mm3	220 (164-298)/601	224 (165-302)/405	214 (156-284)/176	0,312
Bilirrubina, mg/dl	0,65 (0,42-0,98)/522	0,61 (0,40-0,93)/379	0,70 (0,42-1,00)/143	0,535
TGP, U/l	38 (25-63)/580	38 (26-63)/414	37 (25-59)/166	0,514
Creatinina, mg/dl	0,85 (0,69-1,13)/592	0,83 (0,67-1,04)/421	0,96 (0,72-1,42)/171	< 10–4
Urea, mg/dl	40 (29-57)/436	36 (26-50)/295	47 (35-69)/141	< 10–8
Troponina, ng/ml	12,3 (5,0-28,0)/319	11,0 (4,7-22,7)/233	15,9 (5,8-53,0)/86	0,006
NT-proBNP, pg/ml	456 (125-1206)/87	326 (123-896)/54	603 (288-1638)/33	0,034
Hematocrito, %	39,0 (35,7-43,0)/560	39,1 (36,0-43,0)/394	38,5 (35,0-42,0)/166	0,041
Lactato, mmol/l	1,50 (1,11-2,00)/402	1,41 (1,10-1,83)/286	1,67 (1,21-2,20)/116	0,002

Los datos se expresan como mediana (rango intercuartílico) o recuento (porcentaje). Para las variables numéricas, se presentan los recuentos totales para cada casilla. Los valores p se calcularon con la prueba de Mann-Whitney para las variables numéricas y la prueba exacta de Fisher para las variables categóricas.

APACHE: Acute Physiology and Chronic Health disease Classification System; EPOC: enfermedad pulmonar obstructiva crónica; IL-6: interleucina-6; LDH: lactato deshidrogenasa; mg/ml: miligramo por mililitro; μl: microlitro; mmol/l: milimoles por litro; ng/ml: nanogramo por mililitro; NT-proBNP: prohormona N-terminal del péptido natriurético cerebral; PaO2/FiO2: ratio presión parcial de oxígeno arterial/fracción de oxígeno inspiratorio; PCR: proteína C reactiva; pg/ml: picogramo por mililitro; SOFA: evaluación de fallo orgánico secuencial; SpO2: saturación de oxihemoglobina periférica; TGP: transaminasa glutámico-pirúvica; U/l: unidades por litro.

Tabla 2

Factores de riesgo asociados a la mortalidad en UCI-regresión logística multivariable

Factores de riesgo basales para la mortalidad en UCI (N = 270)
Variables	OR multivariante (IC del 95%)	Valor p
Edad, años	1,054 (1,011, 1,099)	0,014
SOFA	1,099 (0,947, 1,275)	0,215
APACHE II por incremento de 5 puntos	1,508 (1,081, 2,104)	0,015
Diabetes mellitus	1,831 (0,428, 7,838)	0,415
Enfermedad renal crónica	0,914 (0,226, 3,691)	0,900
Neoplasia	1,866 (0,360, 9,678)	0,458
Uso crónico de corticoides	3,030 (0,573, 16,027)	0,192
Fármacos antiplaquetarios	1,175 (0,422, 3,270)	0,758
Disnea	0,716 (0,216, 2,368)	0,584
Presión arterial media, mmHg	1,005 (0,981, 1,029)	0,706
PaO2/FiO2 < 100	1 (Ref.)	–
PaO2/FiO2 100-200	0,629 (0,293, 1,350)	0,234
PaO2/FiO2 > 200	0,659 (0,203, 2,139)	0,488
Ratio ventilatoria	1,072 (0,591, 1,946)	0,819
Recuento linfocitario por ml	1,038 (0,570, 1,889)	0,903
Ratio PCR/linfocitos	1,001 (0,998, 1,004)	0,625
Creatinina, mg/dl	2,560 (0,842, 7,784)	0,097
Hematocrito, %	0,964 (0,873, 1,066)	0,477
Incremento de dímero D por 100 ng/ml	0,997 (0,982, 1,011)	0,644
Seudo-R2 global 0,277
Complicaciones asociadas a la mortalidad en UCI (N = 660)
Edad, años	1,049 (1,029, 1,069)	< 0,0001
SDRA	1,504 (0,683, 3,309)	0,3106
Shock	2,150 (1,347, 3,432)	0,0013
Hemorragia	0,521 (0,247, 1,096)	0,0856
Paro cardiaco	11,099 (3,389, 36,353)	0,0001
Insuficiencia cardiaca	2,670 (0,959, 7,428)	0,0600
Arritmias	1,288 (0,753, 2,202)	0,3553
Accidente cerebrovascular isquémico	3,516 (0,962, 12,856)	0,0573
Insuficiencia renal aguda	2,468 (1,628, 3,741)	<0,0001
Coinfección respiratoria	1,119 (0,712, 1,757)	0,6260
Neumonía	0,979 (0,462, 2,076)	0,9557
Bacteriemia	1,271 (0,803, 2,010)	0,3057
Shock séptico	3,224 (1,486, 6,994)	0,0030
Seudo-R2 global 0,207

Se presentan 2 modelos de regresión logística multivariable: el primero de ellos utilizando factores predictivos del ingreso en UCI y el segundo utilizando las complicaciones como factores predictivos.

APACHE: Acute Physiology and Chronic Health disease Classification System; mg/ml: miligramo por mililitro; ng/ml: nanogramo por mililitro; OR: odds ratio; PaCO2: presión parcial de dióxido de carbono; PaO2/FiO2: ratio presión parcial de oxígeno arterial/fracción de oxígeno inspirado; PCR: proteína C reactiva; SDRA: síndrome de distrés respiratorio agudo; SOFA: evaluación de fallo orgánico secuencial; SpO2: saturación de oxihemoglobina periférica; UCI: unidad de cuidados intensivos.

Hallazgos de laboratorio

Los marcadores inflamatorios importantes eran significativamente más altos en los no supervivientes al ingreso en la UCI (tabla 1): ferritina (1.480 [RIC: 918-2.358] vs. 1.174 [RIC: 553-1.882]; p = 0,010), dímero D (1.599 [697-3.810] vs. 940 [RIC: 576-2.030]; p = 0,002), procalcitonina (PCT) (0,28 [RIC: 0,13- 0,86] vs. 0,18 [RIC: 0,09-0,50]; p < 0,001) y lactato deshidrogenasa (487 [RIC: 393-643] vs. 404 [RIC: 339-514]; p < 0,001). Los valores de troponina de alta sensibilidad i (16 [RIC: 5-53] vs. 11 [RIC: 4-22]; p = 0,006], prohormona N-terminal del péptido natriurético cerebral (603 [RIC: 288-1.638] vs. 326 [RIC: 123-896]; p = 0,034), lactato (1,6 [RIC: 1,1-2,2] vs. 1,4 [RIC: 1,1-1,8]; p = 0,002) y creatinina (0,96 [RIC: 0,72-1,42] vs. 0,83 [RIC: 0,67-1,04]; p < 0,001) fueron también significativamente más altos en los no supervivientes. El mismo hallazgo fue observado entre supervivientes y no supervivientes en cuanto a los peores valores máximos para cada marcador de laboratorio (tabla S1). El modelo de regresión multivariable reflejó que, durante la estancia en la UCI, los valores de PCT (OR 1,06; IC del 95%: 1,01-1,11, p = 0,010) y plaquetas (OR 0,97; IC del 95%: 0,993-1,000, p = 0,045) estuvieron asociados a un mayor riesgo de muerte (tabla S2).

Soporte respiratorio y estrategias complementarias

En 199 de los 667 pacientes se eligió oxigenoterapia de alto flujo por cánula nasal (HFNT) o ventilación no invasiva (VNI) como primera opción terapéutica para soporte respiratorio, siendo HFNT (165, 24%) más común que VNI (34, 5,1%). Además, se utilizó HFNT como primera línea de tratamiento para soporte respiratorio en el 30% de los supervivientes y en solo el 11% de los no supervivientes (p < 0,001). Se necesitó soporte respiratorio invasivo en 494 (74%) pacientes, siendo necesario en 182 de los 203 no supervivientes (89%), lo cual fue significativamente superior (p < 0,001) que en los supervivientes (312, 67%). Los 19 no supervivientes que no recibieron soporte respiratorio tenían orden de no intubar. El tiempo medio desde el inicio de los síntomas y el ingreso hospitalario hasta la VM fue de 10 días (RIC: 8-14) y 3 (RIC:1-6), respectivamente, sin diferencias entre supervivientes y no supervivientes (tabla 3 ). En cuanto a las terapias complementarias, la maniobra de reclutamiento pulmonar fue la más común, aplicándose en el 78% de los pacientes, sin diferencias entre supervivientes y no supervivientes. También se utilizaron a menudo otras terapias, tales como el posicionamiento prono y el uso de bloqueantes neuromusculares (395 [62%] y 326 [69%], respectivamente), más frecuentemente aplicadas en los pacientes fallecidos (145 [76%] vs. 250 [56%]; p < 0,001 y 135 [80%] vs. 191 [62%]; p < 0,001] (tabla 3).

Tabla 3

Ventilación, terapias complementarias y tratamiento farmacológico durante la estancia en UCI

	Total	Supervivientes	No supervivientes	Valor P
	(n = 663)	(n = 460)	(n = 203)
Modos de ventilación
Ventilación mecánica	494/663 (74,51%)	312/460 (67,83%)	182/203 (89,66%)	< 10–9
Ventilación mecánica como 1.ª intención	419/663 (63,20%)	259/460 (56,30%)	160/203 (78,82%)	< 10–7
Días desde el inicio de los síntomas hasta la ventilación mecánica	10 (8-14)/488	10 (7-14)/308	11 [8-15]/ 180	0,108
Días desde el ingreso hospitalario hasta la ventilación mecánica	3 (1-6)/494	3 (1-6)/312	4 [1-7] /182	0,097
HFNT como 1.a intención	165/663 (24,89%)	142/460 (30,87%)	23/203 (11,33%)	< 10–7
HFNT tras extubación	112/419 (26,73%)	103/259 (39,77%)	9/160 (5,62%)	< 10–15
VNI como 1.a intención	34/663 (5,13%)	22/460 (4,78%)	12/203 (5,91%)	0,568
VNI tras extubación	27/419 (6,44%)	25/259 (9,65%)	2/160 (1,25%)	< 0,001
Terapias complementarias
Maniobras de reclutamiento	296/375 (78,93%)	194/241 (80,50%)	102/134 (76,12%)	0,355
Posicionamiento prono	395/635 (62,20%)	250/445 (56,18%)	145/190 (76,32%)	< 10–5
BNM	326/472 (69,07%)	191/305 (62,62%)	135/167 (80,84%)	< 10–4
ECMO	15/647 (2,32%)	6/453 (1,32%)	9/194 (4,64%)	0,019
Eliminación extracorporeal de CO2	10/647 (1,55%)	1/453 (0,22%)	9/194 (4,64%)	< 0,001
Reemplazo renal	60/647 (9,27%)	18/453 (3,97%)	42/194 (21,65%)	< 10–10
Terapias farmacológicas
Lopinavir/ritonavir	432/663 (65,16%)	302/460 (65,65%)	130/203 (64,04%)	0,724
Hidroxicloroquina	597/663 (90,05%)	418/460 (90,87%)	179/203 (88,18%)	0,324
Remdesivir	19/663 (2,87%)	16/460 (3,48%)	3/203 (1,48%)	0,208
Interferón	168/663 (25,34%)	106/460 (23,04%)	62/203 (30,54%)	0,043
Tocilizumab	282/663 (42,53%)	195/460 (42,39%)	87/203 (42,86%)	0,932
Azitromicina	496/663 (74,81%)	354/460 (76,96%)	142/203 (69,95%)	0,065
Corticoides	506/663 (76,32%)	353/460 (76,74%)	153/203 (75,37%)	0,693
Antibióticos profilácticos	604/663 (91,10%)	419/460 (91,09%)	185/203 (91,13%)	0,999
Anticoagulación	106/663 (15,99%)	59/460 (12,83%)	47/203 (23,15%)	0,001
Fármacos vasoactivos	436/663 (65,76%)	273/460 (59,35%)	163/203 (80,30%)	< 10–7

Los datos se expresan como mediana (rango intercuartílico) o recuento (porcentaje). Para las variables numéricas, se presentan los recuentos totales para cada casilla. Los valores p se calcularon con la prueba de Mann-Whitney para las variables numéricas y la prueba exacta de Fisher para las variables categóricas.

BNM: bloqueantes neuromusculares; CO2: dióxido de carbono; ECMO: oxigenación de membrana extracorpórea; HFNT: oxigenoterapia de alto flujo por cánula nasal; VNI: ventilación no invasiva.

Terapia farmacológica

Los tratamientos administrados se muestran en la tabla 3. No observamos diferencias en cuanto a terapia farmacológica entre supervivientes y no supervivientes, excepto en lo que se refiere al uso de fármacos vasoactivos (273 [59%] vs. 183 [80%]; p < 0,001) (tabla 3). Entre los antivirales utilizados, destacó el uso de hidroxicloroquina, administrada a 597 (90%) pacientes. El uso de remdesivir 19 (3%) fue anecdótico. En cuanto a antiinflamatorios, se administraron a menudo corticoides 506 (76%) y tocilizumab 282 (42%). Debe resaltarse que se utilizaron dosis totales anticoagulantes de heparina en 106 (15%) de los pacientes, siendo más utilizados en pacientes fallecidos (23% vs. 13%, p < 0,001).

Complicaciones médicas e infecciosas

Las complicaciones se reflejan en la tabla 4 . El SDRA fue la complicación más comúnmente diagnosticada en 597 (90%) pacientes, seguido de insuficiencia renal aguda (IRA) (227; 34%). Complicaciones menos comunes, pero clínicamente relevantes, fueron shock (150; 23%), arritmias (97; 15%) y embolia pulmonar (72; 11%). Algunas de ellas fueron más frecuentes en los no supervivientes, tales como SDRA (95% vs. 89%; p = 0,009), IRA (58% vs. 24%; p < 10–16), shock (42% vs. 14%; p < 10–13) y arritmias (24% vs. 11%; p < 10–4). También fueron más frecuentes en los no supervivientes las superinfecciones respiratorias, bacteriemias y los shocks sépticos (33% vs. 25%; p = 0,03, 33% vs. 23%; p = 0,01 y 15% vs. 3%, p = 10–7), respectivamente. Sin embargo, la embolia pulmonar no reflejó diferencias entre los grupos (12% vs. 10%, p = 0,59). La superinfección respiratoria bacteriana/fúngica (176; 26%) y la bacteriemia (172; 25%) fueron muy frecuentes y destacaron entre el resto de infecciones reportadas. Ambas complicaciones, junto con el shock séptico, fueron más frecuentes en los no supervivientes (33% vs. 25%; p = 0,029, 33% vs. 23%; p = 0,010 y 15% vs. 3%, p < 0,0001). Los pacientes con IRA (OR: 2,468 [1,628, 3,741], p < 10–4), paro cardiaco (OR: 11,099 [3,389, 36,353], p = 0,0001) y shock séptico (OR: 3,224 [1,486, 6,994], p = 0,002] tuvieron un riesgo incrementado de muerte (tabla 4).

Tabla 4

Complicaciones y resultados en UCI

	Total	Supervivientes	No supervivientes	Valor p
	(n = 663)	(n = 460)	(n = 203)
Complicaciones médicas
SDRA	601/663 (90,65%)	408/460 (88,70%)	193/203 (95,07%)	0,009
Shock	150/663 (22,62%)	65/460 (14,13%)	85/203 (41,87%)	< 10–13
Hemorragia	52/663 (7,84%)	35/460 (7,61%)	17/203 (8,37%)	0,755
Tromboembolia	72/663 (10,86%)	48/460 (10,43%)	24/203 (11,82%)	0,590
Paro cardiaco	26/663 (3,92%)	4/460 (0,87%)	22/203 (10,84%)	< 10–8
Insuficiencia cardiaca	22/663 (3,32%)	8/460 (1,74%)	14/203 (6,90%)	0,001
Arritmias	97/663 (14,63%)	49/460 (10,65%)	48/203 (23,65%)	< 10–4
Accidente cerebrovascular isquémico	12/663 (1,81%)	5/460 (1,09%)	7/203 (3,45%)	0,053
IRA	227/663 (34,24%)	109/460 (23,70%)	118/203 (58,13%)	< 10–16
Elevación de enzimas hepáticas	324/663 (48,87%)	226/460 (49,13%)	98/203 (48,28%)	0,866
Complicaciones neurológicas no específicas	33/663 (4,98%)	28/460 (6,09%)	5/203 (2,46%)	0,053
Neumotórax	33/663 (4,98%)	24/460 (5,22%)	9/203 (4,43%)	0,847
Extubación fallida	34/663 (5,13%)	19/460 (4,13%)	15/203 (7,39%)	0,087
Hiperglucemia	156/663 (23,53%)	102/460 (22,17%)	54/203 (26,60%)	0,234
Complicaciones infecciosas
Superinfección respiratoria	180/663 (27,15%)	113/460 (24,57%)	67/203 (33,00%)	0,029
Neumonía	42/663 (6,33%)	27/460 (5,87%)	15/203 (7,39%)	0,490
Bacteriemia	174/663 (26,24%)	107/460 (23,26%)	67/203 (33,00%)	0,010
Infección del tracto urinario	79/663 (11,92%)	54/460 (11,74%)	25/203 (12,32%)	0,897
Shock séptico	42/663 (6,33%)	12/460 (2,61%)	30/203 (14,78%)	< 10–7
Resultados
Duración de estancia en UCI	12 ([6-21)/663	12 (6-21)/460	13 (6-20)/203	0,561
Días de ventilación	13 (7-21)/494	12 (7-20)/312	15 (8-22)/182	0,009
Días sin ventilación	8 (0-20)/663	16 (7-22)/460	0 (0-0)/203	< 10–67
Fallos de destete	33/663 (6,68%)/494	22/312 (7,05%)	11/182 (6,04%)	0,713
Días desde los síntomas hasta el alta de UCI o muerte	24 (12-42)/662	24 (12-42] /459	26 (12-40)/203	0,591

Los datos se expresan como mediana (rango intercuartílico) o recuento (porcentaje). Para las variables numéricas, se presentan los recuentos totales para cada casilla. Los valores p se calcularon con la prueba de Mann-Whitney para las variables numéricas y la prueba exacta de Fisher para las variables categóricas.

Los días de ventilación incluyen únicamente a los pacientes que recibieron ventilación mecánica.

SDRA: síndrome de distrés respiratorio agudo; UCI: Unidad de Cuidados Intensivos; IRA: insuficiencia renal aguda, hace referencia a los estadios ii o iii de la clasificación Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO).

La cronología de las complicaciones y tratamientos se refleja en la figura 1 y la figura S1.

Figura 1

Cronología de los tratamientos y complicaciones durante la estancia en UCI para pacientes dados de alta (gráfico superior) y fallecidos (gráfico inferior). La parte superior del gráfico representa los pacientes dados de alta. La parte inferior del gráfico representa los pacientes fallecidos. El día 0 es el día de ingreso en UCI. Las líneas verticales representan el día de inicio de los síntomas, el día de ingreso hospitalario, el día de ingreso en UCI (día 0) y el día del alta (gráfico superior) o muerte (gráfico inferior). Cada barra horizontal representa el día medio de inicio y el día medio de finalización de cada tratamiento entre los pacientes tratados. Las complicaciones se representan como el día medio de inicio entre los pacientes con complicaciones.

Complicaciones infecciosas: 1: shock séptico; 2: neumonía; 3: bacteriemia; 4: infección urinaria; 5: coinfección respiratoria; 6: otras complicaciones infecciosas.Complicaciones médicas: 1: SDRA; 2: insuficiencia renal aguda; 3: arritmias; 4: shock; 5: hemorragia; 6: complicaciones neurológicas no específicas; 7: tromboembolia; 8: insuficiencia cardiaca; 9: paro cardiaco; 10: accidente cerebrovascular isquémico; 11: elevación de enzimas hepáticas; 12: hiperglucemia. UCI: Unidad de Cuidados Intensivos HFNT: Oxigenoterapia del alto flujo.

Resultados

La mortalidad global en UCI fue del 31% (203 pacientes). La estancia media en la UCI fue de 12 (6-21) días, sin diferencias entre supervivientes y no supervivientes 12 (6-21) vs. 13 (6-20); p = 0,56.

Discusión

En este estudio prospectivo de cohorte nacional, realizado en pacientes críticos de COVID-19, los varones mayores con comorbilidades prevalentes tales como hipertensión, obesidad y diabetes fueron predominantes, lo cual está en línea con los estudios previos3, 4, 5, 6, 7, 8, 9. Los no supervivientes estaban más enfermos, según reflejan las puntuaciones de las escalas APACHE II y SOFA y los parámetros basales de oxigenación, así como el alto uso de VM. Sin embargo, en el análisis multivariable, utilizando los datos recabados como referencia, solo la edad y APACHE II permanecieron como factores predictivos de la mortalidad en UCI, dificultando por tanto la predicción basal de la mortalidad. De hecho, un número significativo de los pacientes que recibieron VM podrían haber recibido el alta exitosa de UCI tras 2 semanas de ingreso. La mortalidad global en UCI fue del 31%, lo cual es similar a los reportes de SDRA no producido por COVID-19.

Se registraron una gran variedad de complicaciones. IRA estadio ii o iii se situó entre las más comunes, diagnosticándose en una de cada 3 pacientes, asociándose a un mayor riesgo de mortalidad. El 50% de los pacientes que presentaban esta complicación fallecieron en la UCI, un valor que se elevó al 70% cuando se precisaron técnicas de reemplazo renal. En el análisis multivariable, IRA estadio ii-iii confirió una odds ratio de 1,9 para la mortalidad en la UCI. Considerando que la predicción de la mortalidad como referencia fue débil y que esta complicación apareció a menudo de forma temprana, IRA podría representar un intensificador para caracterizar realísticamente el cuadro clínico de un paciente individual de COVID-19. Las complicaciones cardiacas tuvieron una prevalencia similar a los estudios previos, sin diferencias entre los grupos3, 9. Además, la embolia pulmonar, aunque fue frecuente, no incrementó el riesgo de muerte. La embolia pulmonar es una complicación difícil de confirmar, ya que se precisa una prueba radiológica. Se desconoce si esta última subestimó la incidencia de los casos más graves. De hecho, los no supervivientes recibieron frecuentemente el doble de anticoagulación, hecho que podría haberse desencadenado por los altos niveles de dímero D en este subgrupo. Sin embargo, ni los dímeros D basales o máximos predijeron de manera independiente la mortalidad en esta cohorte, hallazgo que es diferencial con respecto a otros estudios. Nuestros resultados refuerzan la necesidad de caracterizar mejor este fenómeno y de abordar debidamente el efecto de utilizar anticoagulación terapéutica profiláctica en los pacientes más graves, lo cual fue común en nuestra cohorte, una estrategia no exenta de complicaciones potenciales. Aunque la tasa de hemorragia no era significativamente diferente entre los grupos, nuestra metodología no nos permite afirmar si esta estrategia podría considerarse segura o efectiva en esta población. Por último, el 26% de los pacientes fueron diagnosticados de superinfección respiratoria y el 25% de bacteriemia, ambas prevalentes en los no supervivientes. Cuando dichas complicaciones evolucionaron a shock séptico, la odds ratio de mortalidad se triplicó.

En cuanto a los marcadores de laboratorio, únicamente el máximo nivel de PCT y el recuento plaquetario fueron predictivos de la mortalidad en el análisis multivariante. Los niveles máximos de interleucina-6 fueron superiores en los no supervivientes, pero los niveles máximos se alejaron de los descritos en el síndrome de tormenta de citocinas, una entidad que han utilizado muchos investigadores para defender el uso de la terapia antiinflamatoria14, 15. En esta misma línea, los niveles de ferritina fueron también muy inferiores a los previamente reportados en las formas graves de linfohistiocitosis hemofagocítica (LHH), lo cual sugiere que estos 2 procesos no desempeñan un papel significativo en el resultado de los pacientes con COVID-19. A pesar de ello, ambos grupos recibieron a menudo terapia farmacológica, administrándose esteroides a 3 de 4 pacientes, y tocilizumab a prácticamente el 40%, sin diferencias entre grupos. En nuestra opinión, esto es altamente preocupante, dada la escasez de datos sobre la eficacia y la seguridad de estos tratamientos.

Este estudio tiene diversos puntos fuertes. En primer lugar, este estudio multicéntrico aportó una descripción altamente detallada del cuadro clínico de los pacientes de COVID-19 en la UCI, tras incluir a 663 pacientes con datos completos de resultados. En segundo lugar, a nuestro mejor entender, se trata del primer estudio que explora prospectivamente la asociación entre las características al ingreso y la mortalidad en UCI, así como la asociación entre la evolución clínica en UCI y el riesgo de muerte. Sin embargo, reconocemos ciertas limitaciones. En primer lugar, los estudios observacionales, especialmente de naturaleza multicéntrica, tienden a inducir errores al recabar los datos. Por tal motivo, se suministró un manual conciso a todos los investigadores al inicio del estudio. De igual modo, 2 investigadores revisaron la precisión de los datos y descartaron los valores ocasionales no fiables. En segundo lugar, es plausible que, debido a la carga de los cuidados experimentada por los facultativos participantes durante el periodo de estudio, algunos de los pacientes ingresados en la UCI no hubieran sido incluidos en la base de datos. Sin embargo, dada la naturaleza del registro, consideramos que no se favoreció un sesgo de selección. En tercer lugar, en el momento de este análisis, como esta información no estaba inicialmente recabada, carecíamos de datos sobre los diferentes tratamientos farmacológicos administrados antes del ingreso en la UCI. Por último, en el momento del análisis, 297 (30%) pacientes no tenían resultado definitivo con respecto al alta de UCI o la muerte y, por tanto, no fueron incluidos en el análisis.

Conclusiones

Los pacientes críticos de COVID-19 presentan a menudo insuficiencia respiratoria aguda con alta mortalidad en UCI, lo cual es similar a otros casos de SDRA no producido por COVID. La IRA y el shock séptico son comunes y confieren un riesgo incrementado de mortalidad.

Declaraciones

Aprobación ética y consentimiento de participación

El estudio fue aprobado por el Comité de Ética de Euskadi, España. La necesidad de consentimiento informado de los participantes fue considerada por cada centro participante.

Consentimiento para publicación

No aplicable.

Disponibilidad de los datos y materiales

Pueden solicitarse razonablemente los conjuntos de datos utilizados o analizados durante el presente estudio al autor de correspondencia.

Autoría

RMA participó en las cuestiones de investigación y fue el responsable de la redacción del documento.

CA participó en las cuestiones de investigación, contribuyó al análisis de los datos y corrigió el documento.

AG fue el responsable del análisis de los datos y corrigió el documento final.

EA fue el responsable del diseño del conjunto de datos, participó en las cuestiones de investigación y corrigió el documento final.

CF y MH participaron en la generación de las cuestiones de investigación, contribuyeron al análisis de los datos y corrigieron el documento. Tuvieron pleno acceso a todos los datos de estudio y asumen la responsabilidad de la integridad de los datos y la precisión del análisis de los mismos.

Financiación

La colaboración de un escritor médico ha sido financiada por MSD España. Merck y Sharp no han participado en el diseño, la elaboración, el análisis y las conclusiones del estudio.

Conflicto de intereses

C. Ferrando, C. Aldecoa, F. Ramasco, G. Tamayo y E. Maseda son miembros del Comité Editorial de la REDAR. No han participado en el proceso de revisión del manuscrito.