Autism associated with 12q (12q24.31-q24.33) deletion: further report of an exceedingly rare disorder.

Chromosomal abnormalities are responsible for several congenital malformations in the world, some of these are associated to telomeric/subtelomeric deletions. The abnormalities involving the telomere of chromosome 12 are rare, with few reports of deletions involving 12q24.31 region in the literature, and, to our knowledge, only four of them in the 12q24.31-q24.33 region. We report a further case of interstitial deletion of bands 12q24.31-q24.33 associated with autism spectrum disorder. A 2-year-old boy with global developmental delay associated with multiple congenital anomalies. The Human Genome CGH Microarray 60K confirmed the diagnosis of 12q deletion syndrome. This study made a review of the current literature comparing our patient with previously reported cases. These detailed analyses contribute to the development of genotype/phenotype correlations for 12q deletions that will aid in better diagnosis and prognosis of this deletion.

INTRODUCTION

Alteration of gene dosage due to gains or deletions of large genomic regions causes many genetic disorders, which are frequently associated with intellectual disability, autism spectrum disorders (ASD) and other phenotypic findings.(

Autism spectrum disorder is a set of neurodevelopmental disorders characterized by a deficit in social behaviors and nonverbal interactions, such as reduced eye contact, facial expression, and body gestures in the first 3 years of life. It is not a single disorder, and it is broadly considered to be a multi-factorial disorder resulting from genetic and non-genetic risk factors and their interaction. Although very complex and heterogenic, ASD is a strongly genetic disorder.(

Among the most commonly employed techniques to detect ASD susceptibility genes, comparative genomic hybridization (CGH) technology has been widely used in research studies and in clinical practice of ASD, in order to detect copy number variants (CNV) throughout the genome. Copy number variants represent a significant source of genetic variability and are responsible of disease susceptibility for several neurobehavioral phenotypes.(

Some genetic anomalies causing several congenital malformations are associated to telomeric/subtelomeric deletions. Among these, chromosome 12q telomeric/subtelomeric deletions are rare and only few patients have been reported previously presenting small interstitial deletion of bands 12q24.31-q24.33, with no other karyotypic abnormalities.(

We report the case of a patient with interstitial deletion of bands 12q24.31-q24.33 and review the current literature, comparing with previously reported cases, including other few cases of deletion involving 12q24.31 region.

CASE REPORT

A 2 year-old boy presented to pediatric neurology investigation due to global developmental delay associated with multiple congenital anomalies.

The patient was born from the first pregnancy of healthy, consanguineous (parents are first-degree cousins). At the time of pregnancy, the mother was 24-year-old and the father, 36 years old. No history of previous miscarriages, no report of use of prescribed or over-the-counter medicines, and no history of exposure to possible teratogenic products during pregnancy.

The pregnancy was complicated by ventricle enlargement detect by ultrasound at 5 months of gestation. The patient was born preterm, gestational age of 7 months, cesarean delivery. Birth weight was 1,720g (<3th centile), length was 39cm (<3th centile) and occipitofrontal circumference (OFC) was 31cm (<3th centile).

The patient was hospitalized four times at early infancy, twice due to pulmonary infection, once at 6 months of age for surgical removement of an extra toe on his left foot and for undescended testicles, and a last time, at 8 months, for a ventriculoperitoneal shunt surgery because of hydrocephalus.

Early global delay of developmental milestones was present. He kept the head up at the age of 12 months, sat at 16 months.

Currently, at 24 months, the patient presents failure to thrive, weight 10.6kg (5th percentile); length 78cm (<5th percentile) and OFC 48cm (50th percentile). Physical features were significant for large anterior fontanelle and slight coarsening of facial appearance. He had a short nose with anteverted nares and smooth philtrum (Figure 1). The ears were normally set and normal in size and configuration. Palate was narrow with thick gums. The patient also presented fifth-finger clinodactyly and polydactyly on the left foot (Figure 1).

Figure 1

Multiple congenital anomalies. (A) Slight coarsening of facial appearance, a short nose with anteverted nares and smooth philtrum. The ears were normally set and normal in size and configuration; (B) Fifth finger clinodactyly on hand; (C) Polydactyly on the left foot

The neurological evaluation was noteworthy for severe agitation associated with a self-aggressive behavior characterized by head banging leading to severe self-inflicted injuries. The patient presented spastic hypertonus and brisk tendon reflexes, being unable to walk independently or speak.

Cranial magnetic resonance imaging revealed supratentorial hydrocephalus, ballooning of the chiasmatic recess, corpus callosum thin, dilatation of the lateral ventricles and of the third ventricle, absence of septum pellucidum, and cerebral hypomyelination (Figure 2).

Figure 2

Magnetic resonance imaging T2-weighted sagital image. (A) Aqueductal web (arrow) with supratentorial hydrocephalus and ballooning of the chiasmatic recess. The corpus callosum was thin. Magnetic resonance imaging T2-weighted coronal image. (B) Axial image. (C) Dilatation of the lateral ventricles and of the third ventricle, septum pellucidum absence (arrow in C) and cerebral hypomyelination

The Human Genome CGH Microarray 60K (Agilent Technologies™) revealed an terminal deletion, starting from the middle of 12q24.31, between the genomic positions (123.309.075bp) to the near end of the q arm (132.283.607bp), arr[NCBI36/Hg18] 12q24.31-q24.33(123.309.075-132.283.607)X1, confirming the diagnosis of 12q deletion syndrome. The exam was performed in 2011 by the Human Genome Studies Center (Institute of Biosciences – Universidade de São Paulo).

DISCUSSION

Technological advances in epidemiological and molecular genetics have led recently to new findings in the field of the genetics of neuropsychiatric disorders. These new findings concern also the domain of the genetics of autism and have broaden current knowledge on the genetic disorders associated with ASD.(

The number of known genetic disorders associated with ASD has increased with the use of array comparative genomic hybridization (aCGH). Such genetic diversity associated with similar autism cognitive-behavioral phenotypes created the concept of “syndromic autism” or “complex autism” (autism associated with genetic disorders/genetic syndromes), which qualifies individuals with at least one dysmorphic feature/malformation or severe intellectual disability. It is opposed to the concept of “non-syndromic autism” or “simplex”/“pure”/idiopatic autism (isolated autism) which qualifies individuals with moderate intellectual disability to normal cognitive functioning and no other associated signs or symptoms.(

The genetic investigation of such syndromic autism cases may lead to the recognition of rare and/or underreported diseases. Among these chromosome abnormalities, 12q24.31-q24.33 telomeric/subtelomeric deletions are rare and only a few patients have been reported previously.(Table 1 summarizes the main clinical findings of the previously reported cases.

Table 1

Clinical summary of cytogenetic abnormalities involving 12q telomere deletions

Genetic description	Reference	Phenotype
46, XY, del (12) (q 24.31-q24.33), mosaic	Al-Zahrani et al.(3)	8 years old, severe growth retardation with very low IGF-1 level, developmental retardation, dysmorphic face, low-set ears, cryptorchidism with short penis and elbow deformity
46, XY, 12q subtelomeric deletion; 1.6Mb; 14 genes	Niyazov et al.(4)	8 years old, delayed language development, food seeking behavior, attention deficit-hyperactivity disorder, high pain threshold, no facial dysmorphia, additional anterior second hair-whorl, brachydactyly, clinodactyly and obesity
46, XY, 12q subtelomeric deletion; 4.5Mb; 22 genes		12 years old, left cryptorchidism, renal abnormalities (multi-cystic left kidney, ectopic right kidney), epicanthal folds, small ears, delayed milestones, moderately ID, food seeking behavior and self-inflicting behavior
46, XY, del (12) (q24.31q24.32)	Plotner et al.(5)	9-months old, tracheomalacia, ambiguous genitalia; Dandy-Walker syndrome, coarse face, large anterior fontanella, short palpebral fissure, ptosis of the left eye, thick gums, large tongue, mild generalized hypotonia, bifid scrotum, bilaterally palpable testes, small penis, long fingers with patulous finger tips and developmental delay (at 9 months could not sit unsupported, nor crawled, nor babbled or cooed)
46, XY, del (12) (q24.31q24.33)	Sathya et al.(6)	12-months old, developmental delay (developmental level 10-12 months at 20 months of age), no genital abnormalities, microcephaly, large pubic fat pad, sacral pit, tapering fingers, clinodactyly, pes planovalgus, cardiac abnormalities (perimembranous VSD, mild tricuspid regurgitation, secundum ASD, mild biventricular and left atrial dilatation, mild tricuspid regurgitation), facial dysmorphia with large bulbous nose, smooth filtrum and large ears
46, XX, del (12) (q24.31)	Baple et al.(7)	13 years old, macroglossia, overgrowth, hyperinsulinism, developmental delay (walked at 18 months and was able to use a few words at 2 years), marked anxiety, autistic spectrum disorder, moderately to severely retarded, palpebral fissures, a broad nasal base, full cheeks, a highly arched palate, overcrowded teeth, full and everted lower lip, and large but narrow ears with a thick helix, inverted nipples, a single small truncal café-au-lait spot, large hands and feet, mild tapering of the fingers, and short toes, left 4th finger was proximally implanted, and shortening of the 4th metacarpal bone
46, XX, del (12) (q24.31)	Chouery et al.(8)	2 years old, global developmental delay (at 18 months of age, she was unable to sit without support, and she did not crawl, babble, her social interaction skills were lacking, and she rarely smiled in response, walking a few steps with support), infantile spasms, hypotonia, microcephaly, flat face, full cheeks, macroglossia, highly arched palate, retrognathia, narrow ear orifices, and café-au-lait spots, hypsarrhythmia
46, XX, del (12) (q24.31)	Qiao et al.(9)	8 years old, simplex ASD, global developmental delay, moderate ID, up-slanting palpebral fissures, synophrys, small, low-set and posteriorly rotated ears, high nasal root with thick alae nasi and a square tip, prominent front incisors and a narrow palate, very tapered fingers with prominent fingertip pads, bilateral hypoplastic nails on both halluces, patchy eczema and thick ichthyotic skin and diagnosed with a T-cell skin lymphoma (a hyperpigmented patch on her lower back)
46, XX, del (12) (q24.31)	Palumbo et al.(10)	12 years old, ID, seizures, stereotypies, macroglossia, full cheeks, persistent open foramen ovale, hypoglycemia episodes, spastic quadriplegia since the first months of life, global delay (starting to walk at 2.5 years and to speak at 4 years), hypoplastic nails with proximal implantation of the 4th metacarpal bone. Facial dysmorphic signs included long oval face, with downslanted palpebral fissures, and a broad nasal base with high nasal root, high palate with overcrowded teeth, full and everted lower lip vermilion, large and narrow ears with thick helix. A brain magnetic resonance imaging showed an ectasia of the ventricles
46, XY, del (12) (q24.31-q24.33) 9Mb	Present patient	12 years old, developmental retardation, unable to walk independently or speak, failure to thrive, large anterior fontanelle, coarse face with short nose with anteverted nares and smooth philtrum, high narrow palate with thick gums, fifth-finger clinodactyly on left hand, self-aggressive behavior, spastic hypertonus and brisk tendon reflexes

IGF-1: insulin-like growth factor-I; ID: intellectual disability; VSD: ventricular septal defect; ASD: atrial septal defect.

Our patient has some phenotypic findings that match from those presented in other patients with 12q deletions, as developmental delay, coarse face, growth failure, large anterior fontanella, delayed language development and clinodactyly. There was only one study indicating that parents were first cousins, which was also observed in the history of our patient. These findings detailed contribute to the development of genotype/phenotype correlations for 12q deletions and comparison with additional patients will continue to add to this clinical description.

The deleted region contains 52 annotated genes. Among these P2RX2 and ACADS are noteworthy for the developmental delay and behavioral and social problems presented in our patient.

CONCLUSION

Detailed findings of rare syndromes contribute to the development of genotypic/phenotypic correlations for 12q deletions, and the comparison with additional patients will continue to add to this clinical description. Genetic investigation of cases of syndromic autism may lead to the recognition of rare and/or unreported diseases.

We emphasize the importance of genetic analysis for the investigation of chromosomal abnormalities in patients with intellectual disability, dysmorphism, developmental delay and multiple congenital anomalies.

INTRODUÇÃO

A alteração da dosagem de genes devido a ganhos ou deleções de grandes regiões genômicas causa muitos transtornos genéticos, frequentemente associados a deficiência intelectual, Transtornos do Espectro Autista (TEA) e outros achados fenotípicos.(

O TEA é um conjunto de alterações do desenvolvimento neurológico, caracterizado por um deficit de comportamentos sociais e interações não verbais, como diminuição no contato visual, expressão facial e gestos corporais nos primeiros 3 anos de vida. Não se trata de um transtorno isolado, sendo geralmente considerado multifatorial, resultante de fatores de risco genéticos e não genéticos, e de sua interação. Embora bastante complexo e heterogênico, o TEA é um fortemente genético.(

Entre as técnicas mais utilizadas para detectar genes de suscetibilidade ao TEA, a tecnologia de hibridação genômica comparativa (CGH - comparative genomic hybridization) foi amplamente utilizada em estudos de pesquisa e na prática clínica de atendimento a TEA, a fim de detectar variantes no número de cópias (CNV - copy number variants) em todo o genoma. As variantes do número de cópias representam fonte significativa de variabilidade genética e são responsáveis pela suscetibilidade a doenças por vários fenótipos neurocomportamentais.(

Algumas anomalias genéticas que causam várias malformações congênitas estão associadas a deleções teloméricas/subteloméricas. Entre estas, são raras as deleções teloméricas/subteloméricas do cromossomo 12q, tendo sido relatados anteriormente uns poucos pacientes que apresentavam pequena deleção intersticial das bandas 12q24.31-q24.33, sem outras anormalidades cariotípicas.(

Relatamos o caso de um paciente com deleção intersticial das bandas 12q24.31-q24.33 e revisamos a literatura atual, comparando-o com casos relatados anteriormente, incluindo outros poucos casos de deleção envolvendo a região 12q24.31.

RELATO DE CASO

Um menino de 2 anos de idade foi submetido à investigação neurológica pediátrica devido a atraso global no desenvolvimento associado a múltiplas anomalias congênitas.

O paciente nasceu da primeira gravidez de pais saudáveis e consanguíneos (os pais eram primos de primeiro grau). No momento da gravidez, a mãe estava com 24 anos, e o pai com 36 anos. Não havia história de abortos anteriores nem qualquer referência a uso de medicamentos com ou sem receita, e não havia história de exposição a possíveis produtos teratogênicos durante a gravidez.

A gravidez foi complicada por aumento ventricular detectado por ultrassom aos 5 meses de gestação. O paciente nasceu pré-termo aos 7 meses de idade gestacional por cesariana. O peso ao nascer foi de 1.720g (<3° percentil), a estatura era de 39cm (<3° percentil), e a circunferência occipitofrontal (COF) era de 31cm (<3° percentil).

O paciente foi hospitalizado quatro vezes na primeira infância, duas vezes por infecção pulmonar, uma vez aos 6 meses de idade para remoção cirúrgica de um dedo extra do pé esquerdo e testículos não descidos, e, na última vez, aos 8 meses, foi realizada derivação ventriculoperitoneal devido à hidrocefalia.

Apresentou atraso global precoce dos marcos do desenvolvimento. Sustentou a cabeça aos 12 meses e sentou-se aos 16 meses.

Atualmente, aos 24 meses de idade, o paciente apresenta deficit de crescimento, com peso de 10,6kg (5° percentil), estatura de 78cm (<5° percentil) e COF de 48cm (50° percentil). As características físicas de fontanela anterior grande são significativas, com leve embrutecimento das feições faciais. O paciente tinha nariz curto com narinas antevertidas e filtro liso (Figura 1). As orelhas tinham implantação, tamanho e configuração normais. O palato era estreito e alto, com gengivas grossas. O paciente também apresentava clinodactilia do quinto dedo e polidactilia no pé esquerdo (Figura 1).

Figura 1

Anomalias congênitas múltiplas. (A) Ligeiro embrutecimento das feições faciais, nariz curto com narinas antevertidas e filtro liso. As orelhas tinham implantação, tamanho e configuração normais; (B) Clinodactilia do quinto dedo da mão; (C) Polidactilia no pé esquerdo

Na avaliação neurológica, destacou-se agitação grave associada a um comportamento autoagressivo, caracterizado por pancadas na cabeça, resultando em lesões autoinfligidas graves. Apresentava hipertonia espástica e reflexos tendinosos vivos, sendo incapaz de andar de forma independente e de falar.

A ressonância magnética do crânio revelou hidrocefalia supratentorial, balonamento do recesso quiasmático, corpo caloso delgado, dilatação dos ventrículos laterais e do terceiro ventrículo, ausência de septo pelúcido e hipomielinização cerebral (Figura 2).

Figura 2

Imagem sagital ponderada em T2 da ressonância magnética. (A) Tela aqueductal (seta) com hidrocefalia supratentorial e balonamento do recesso quiasmático. O corpo caloso é delgado. Imagem coronal ponderada em T2 da ressonância magnética. (B) Imagem axial. (C) Dilatação dos ventrículos laterais e do terceiro ventrículo, ausência do septo pelúcido (seta em C) e hipomielinização cerebral

O Human Genome CGH Microarray 60K (Agilent Technologies™) revelou deleção terminal, começando no meio de 12q24.31, entre as posições genômicas (123.309.075bp) até a extremidade próxima do braço q (132.283.607bp), arr[NCBI36/Hg18] 12q24.31-q24.33 (123.309.075-132.283.607)X1, confirmando a síndrome de deleção 12q. O exame foi realizado em 2011 pelo Centro de Estudos do Genoma Humano (Instituto de Biociências – Universidade de São Paulo).

DISCUSSÃO

Os avanços tecnológicos na genética epidemiológica e molecular levaram recentemente a novas descobertas no campo da genética dos transtornos neuropsiquiátricos. Essas novas descobertas dizem respeito também ao domínio da genética do autismo e ampliaram o estado atual do conhecimento sobre os transtornos genéticos associados ao TEA.(

O número de transtornos genéticos conhecidos associados ao TEA aumentou com o uso da hibridização genômica comparativa (aCGH). Essa diversidade genética associada a fenótipos cognitivo-comportamentais semelhantes ao autismo criou o conceito de “autismo sindrômico” ou “autismo complexo” (autismo associado a transtornos genéticos/síndromes genéticas), que qualifica indivíduos com pelo menos um aspecto dismórfico/malformação ou deficiência intelectual grave, opondo-se ao conceito de “autismo não sindrômico” ou “autismo simplex”/“puro”/idiopático (autismo isolado), que qualifica indivíduos que tenham desde uma deficiência intelectual moderada até um funcionamento cognitivo normal, sem outros sinais ou sintomas associados.(

A investigação genética desses casos de autismo sindrômico pode levar ao reconhecimento de doenças raras e/ou não relatadas. Entre essas anomalias cromossômicas, as deleções teloméricas/subteloméricas 12q24.31-q24.33 são raras, e apenas alguns pacientes foram relatados anteriormente.( A tabela 1 resume os principais achados clínicos do casos relatados anteriormente.

Tabela 1

Resumo clínico de anormalidades citogenéticas envolvendo deleções de telômeros 12q

Descrição genética	Referência	Fenótipo
46, XY, del (12) (q 24.31-q24.33), mosaico	Al-Zahrani et al.(3)	8 anos de idade, retardo grave no crescimento, com nível muito baixo de IGF-1, retardo no desenvolvimento, face dismórfica, orelhas com baixa implantação, criptorquidia com pênis curto e deformidade do cotovelo
Deleção subtelomérica 46, XY, 12q; 1.6Mb; 14 genes	Niyazov et al.(4)	8 anos de idade, atraso no desenvolvimento da linguagem, comportamento de busca de alimentos, transtorno de deficit de atenção e hiperatividade, alto limiar de dor, sem dismorfia facial, segundo redemoinho capilar anterior adicional, braquidactilia, clinodactilia e obesidade
Deleção subtelomérica 46, XY, 12q; 4.5Mb; 22 genes		12 anos de idade, criptorquidia esquerda, anormalidades renais (rim esquerdo multicístico, rim direito ectópico), pregas epicânticas, orelhas pequenas, atraso nos marcos do desenvolvimento, DI moderada, comportamento de busca de alimentos e comportamento autoagressivo
46, XY, del (12) (q24.31q24.32)	Plotner et al.(5)	9 meses de idade, traqueomalácia, genitália ambígua; síndrome de Dandy-Walker, fácies grosseira, fontanela anterior grande, fissura palpebral curta, ptose do olho esquerdo, gengivas espessas, macroglossia, hipotonia generalizada leve, escroto bífido, testículos palpáveis bilateralmente, pênis pequeno, dedos longos com pontas patulosas e atraso no desenvolvimento (aos 9 meses não sentava sem apoio, não engatinhava, não balbuciava nem arrulhava)
46, XY, del (12) (q24.31q24.33)	Sathya et al.(6)	20 meses de idade, atraso no desenvolvimento (nível de desenvolvimento de 10-12 meses aos 20 meses de idade), sem anormalidades genitais, microcefalia, excesso de gordura pubiana, fosseta sacral, dedos afunilados, clinodactilia, pé plano valgo, anormalidades cardíacas (CIV - perimembranosa, insuficiência tricúspide leve, CIA tipo ostium secundum, dilatação atrial esquerda e biventricular leve), dismorfia facial com nariz bulboso grande, filtro liso e orelhas grandes
46, XX, del (12) (q24.31)	Baple et al.(7)	13 anos, macroglossia, crescimento excessivo, hiperinsulinismo, atraso no desenvolvimento (andou aos 18 meses e foi capaz de usar algumas palavras aos 2 anos), ansiedade acentuada, TEA, retardo moderado a grave, fissuras palpebrais, ampla base nasal, bochechas proeminentes, palato altamente arqueado, dentes apinhados, lábio inferior grosso e evertido, orelhas grandes, mas estreitas, com hélice espessa, mamilos invertidos, uma única mancha café-com-leite de pequena extensão no tronco, mãos e pés grandes, leve afunilamento dos dedos, dedos dos pés curtos, implantação proximal do quarto dedo e encurtamento do quarto osso metacarpo
46, XX, del (12) (q24.31)	Chouery et al.(8)	2 anos, atraso no desenvolvimento global (aos 18 meses de idade, não conseguia sentar-se sem apoio e não engatinhava nem balbuciava, carecia de habilidades de interação social, raramente sorria em resposta a estímulos, dava alguns passos com apoio), espasmos infantis, hipotonia, microcefalia, face plana, bochechas proeminentes, macroglossia, palato altamente arqueado, retrognatia, orifícios das orelhas estreitos, manchas café-com-leite e hipsarritmia
46, XX, del (12) (q24.31)	Qiao et al.(9)	8 anos, TEA simplex, atraso no desenvolvimento global, DI moderada, fissuras palpebrais oblíquas para cima, monocelha, orelhas pequenas, com implantação baixa e rotação posterior, raiz nasal alta com asas espessas e ponta quadrada, incisivos frontais proeminentes e palato estreito, dedos muito afunilados com pontas dos dedos proeminentes, unhas hipoplásicas nos dois hálux, eczema irregular e pele ictiótica espessa e diagnóstico de linfoma cutâneo de células T (mancha hiperpigmentada na região lombar)
46, XX, del (12) (q24.31)	Palumbo et al.(10)	12 anos de idade, DI, convulsões, estereotipias, macroglossia, bochechas proeminentes, forame oval patente, episódios de hipoglicemia, quadriplegia espástica desde os primeiros meses de vida, atraso global no desenvolvimento (começou a andar aos 2,5 anos e a falar aos 4 anos), unhas hipoplásicas com implantação proximal do 4º osso do metacarpo. Os sinais dismórficos faciais incluíam face oval longa, com fissuras palpebrais oblíquas, e uma base nasal ampla com raiz nasal alta, palato alto com dentes apinhados, vermelhão labial amplo e evertido, orelhas grandes e estreitas com hélice espessa. A ressonância magnética cerebral mostrou ectasia dos ventrículos
46, XY, del (12) (q24.31-q24.33) 9Mb	Paciente atual	2 anos de idade, retardo no desenvolvimento, incapaz de andar de forma independente ou de falar, falha de crescimento, fontanela anterior grande, fácies grosseira com nariz curto, narinas antevertidas e filtro liso, palato alto e estreito com gengivas grossas, clinodactilia do quinto dedo à esquerda, comportamento autoagressivo, hipertonia espástica e reflexos tendinosos hiperativos

IGF-1: fator de crescimento semelhante à insulina tipo 1; DI: deficiência intelectual; CIV: comunicação interventricular; CIA: comunicação interatrial; TEA: transtorno do espectro autista.

Nosso paciente tem alguns achados fenotípicos que coincidem com os apresentados em outros pacientes com deleções de 12q, como atraso no desenvolvimento, fácies grosseira, deficit de crescimento, fontanela anterior grande, atraso no desenvolvimento da linguagem e clinodactilia. Houve apenas um estudo indicando que os pais eram primos de primeiro grau, o que também foi observado na história de nosso paciente. Esses achados detalhados contribuem para o desenvolvimento de correlações genótipo/fenótipo para deleções de 12q, e a comparação com outros pacientes continua ampliando essa descrição clínica.

A região deletada contém 52 genes anotados. Entre esses, P2RX2 e ACADS se destacam pelo atraso no desenvolvimento e problemas comportamentais e sociais apresentados em nosso paciente.

CONCLUSÃO

Achados detalhados de síndromes raras contribuem para o desenvolvimento de correlações genotípicas/fenotípicas para deleções de 12q, e a comparação com outros pacientes continuará a ampliar essa descrição clínica. A investigação genética de casos de autismo sindrômico pode levar ao reconhecimento de doenças raras e/ou não relatadas.

Enfatizamos a importância da análise genética para a investigação de anomalias cromossômicas em pacientes com deficiência intelectual, dismorfismo, atraso no desenvolvimento e múltiplas anomalias congênitas.