SARS-CoV-2/COVID-19: Evidence-Based Recommendations on Diagnosis and Therapy.

COVID-19, a new viral disease affecting primarily the respiratory system and the lung, has caused a pandemic posing serious challenges to healthcare systems around the world. In about 20% of patients, severe symptoms occur after a mean incubation period of 5 - 6 days; 5% of patients need intensive care therapy. Mortality is about 1 - 2%. Protecting healthcare workers is of paramount importance in order to prevent hospital-acquired infections. Therefore, during all procedures associated with aerosol production, personal protective equipment consisting of a FFP2/FFP3 (N95) respiratory mask, gloves, safety glasses and a waterproof overall should be used. Therapy is based on established recommendations issued for patients with acute lung injury (ARDS). Lung protective ventilation, prone position, restrictive fluid management and adequate management of organ failure are the mainstays of therapy. In case of fulminant lung failure, veno-venous extracorporeal membrane oxygenation may be used as a rescue in experienced centres. New, experimental therapies are evolving with ever increasing frequency; currently, however, no evidence-based recommendation is possible. If off-label and compassionate use of these drugs is considered, an individual benefit-risk assessment is necessary, since serious side effects have been reported.

acute respiratory distress syndrome

corona virus disease 2019

C-reactive protein

extracorporeal membrane oxygenation

endotracheal intubation

filtering face piece (protection classes 2/3)

interleukin

lactate dehydrogenase

non-invasive ventilation

nonsteroidal anti-inflammatory drug

personal protective equipment

Robert Koch Institute

reverse transcriptase polymerase chain reaction

severe acute respiratory syndrome-coronavirus 2

Surviving Sepsis Campaign

tumour necrosis factor

Introduction

The new coronavirus, known as SARS-CoV-2 (severe acute respiratory syndrome-coronavirus 2), has caused a global pandemic within a short period of time. The clinical presentation, i.e., the disease itself, has been given the name COVID-19 (corona virus disease 2019). Since the initial period of transmission of infections, the number of infections reported in the Peopleʼs Republic of China and in numerous European countries has risen exponentially 1 and significantly exceeded the capacity of healthcare systems in certain countries such as Italy. Physicians and nursing staff are therefore in urgent need of information about efficient ways of diagnosing the disease and evidence-based treatment.

Epidemiology

It is currently assumed that SARS-CoV-2 was present in an animal reservoir (the market for seafood and reptiles in Wuhan, Peopleʼs Republic of China) from where it passed to human hosts at the beginning of December 2019 2 . The original reservoir species is still unknown, but bats are considered the most likely source 3 . With Wuhan as the starting point, the virus spread across all of mainland China, with a significant concentration of cases occurring in the province of Hubei 4 .

Initially, the number of infections in all affected countries increased exponentially, although the curve has since flattened following drastic measures taken by some countries to avoid social contacts (Peopleʼs Republic of China, Taiwan, Singapore) 5 . The characteristic exponential infection curve is due to SARS-CoV-2 being highly contagious. Based on a meta-analysis of 12 studies published until 7 February 2020, the mean basic reproduction number for SARS-CoV-2 is currently 3.28 infections per infected individual, a considerably higher number than that of SARS.

Data from China suggested, that every infected individual infects an average of 3.28 other people 6 .

According to current calculations, the case fatality rate (= the number of infected persons who die of the infection; lethality) of SARS-CoV-2 is just 1.4%, although the risk of developing symptomatic infection increases with age (approx. 4% per year for adults between the ages of 30 – 60 years) 7 . Patients over the age of 59 years have a 5-fold higher risk of dying from COVID-19. Children are often not affected or only to a minor extent, but they can pass on the infection. It is currently not expected that large numbers of children will be seriously affected 8 .

The average incubation period is about 5 – 6 days (range: 0 – 14 days). However, the virus is still detectable in infected persons up to 30 days from onset of illness, which makes it more difficult to classify asymptomatic patients as cured even if they appear to have recovered from the infection 9 .

There is currently insufficient evidence to be able to say whether persons who had the disease develop immunity and how long this immunity persists 10 . Data from animal studies suggest that, as with other viral diseases, infected individuals do develop immunity which subsequently prevents clinically apparent reinfection 11 .

Clinical Characteristics

COVID-19 is primarily an infection of the upper and lower respiratory tract. The efficient proliferation of the virus within the nasopharyngeal cavity is considered one of the reasons for the high contagiousness of the virus 12 . Otherwise, the clinical characteristics of SARS-CoV-2 resemble those of other viral diseases which affect the lungs: fever, cough, fatigue.

According to data from the Peopleʼs Republic of China, more than 80% of affected patients are asymptomatic or present with only mild symptoms, around 15% develop more serious general symptoms including pneumonia, and around 5% of patients become critically ill and develop sepsis, septic shock or multi-organ failure 13 ,  14 ,  15 ,  16 ,  17 ,  18 ( Table 1 ). The lethality is between 1 – 2%. Men are affected significantly more often than women 16 ,  23 . The figures may vary, depending on the intensity and time of testing. This appears to be the case in Italy.

Table 1  Classification of symptoms and severity in persons with COVID-19 (data from 18 ).

Severity	Symptoms
Mild (outpatient/ normal ward)	FeverCoughFatigue
Severe (IMC = intermediate care)	DyspnoeaRespiratory rate ≥ 30/min SaO 2 ≤ 93% paO 2 /FiO 2 < 300 Lung infiltrates > 50% within 24 – 48 h
Critically ill (ICU = intensive care unit)	Lung failureSeptic shockMulti-organ failure

Critically ill patients present with the classic features of ARDS including hyaline membrane formation, consolidated areas in the lungs and atelectasis 19 . Images of the thorax obtained with computed tomography show ground-glass opacity in more than 50% of cases and bilateral shadows 16 ; bilateral shadowing was also found in > 50% of cases with conventional X-ray imaging 20 .

On admission to hospital, more than 80% of patients were found to have lymphocytopenia; laboratory tests in a cohort of 173 patients from Wuhan with severe disease showed elevated CRP (≥ 10 mg/l, 81.5%), LDH (≥ 250 U/l, 58.1%) and D-dimer (≥ 0.5 mg/l, 59.8%) levels in a majority of patients, while only 13.7% of patients had elevated procalcitonin levels of more than ≥ 0.5 ng/l 16 . Elevated D-dimer and serum ferritin levels have also been reported in other cohorts 21 ,  22 .

In general, it appears that older men with comorbidities are more likely to fall ill and more likely to die.

Around half of patients with COVID-19 have chronic comorbidities; the majority have cardiovascular or cerebrovascular comorbidities or diabetes mellitus 23 . Some patients with severe course of disease had coinfections with bacteria and fungi. Examination of cultures has identified Acinetobacter baumannii, Klebsiella pneumoniae, Aspergillus flavus, Candida glabrata and Candida albicans among others 23 .

Diagnosis

In cases suspicious for infection with SARS-CoV-2, the Robert Koch Institute (RKI) recommends obtaining parallel samples from the upper and lower respiratory tract, depending on the clinical situation. It is important to use swabs suitable for detecting the virus (virus swabs with an appropriate transport medium or, if necessary, dry swabs moistened with a small amount of NaCl solution; no agar swabs).

The material should be examined with RT-PCR for the presence of viral RNA 24 . If the material needs to be preserved for longer periods, it must be stored at a temperature of 4 °C.

According to the recommendations of the RKI ( www.rki.de/covid-19-falldefinition ; as per: 28.03.2020), testing should focus on symptomatic persons and individuals suspected of having the virus based on a differential diagnosis.

A clinical suspicion of infection is based on an individualʼs previous history, symptoms or findings consistent with COVID-19 disease, and whether a diagnosis for a different disease exists which could adequately explain the presenting symptoms and clinical picture 25 .

In practice, the recurrent issue for medical staff is which contacts should lead to testing.

A category 1 contact person is defined a person who had face-to-face contact for a cumulative period of at least 15 minutes with a known COVID-19 patient, e.g. during a conversation 25 . Persons who had this type of contact should initially be sent home to self-isolate (quarantine) for 14 days. For medical staff, this category has been subdivided further into category 1a and 1b contact persons.

A category 1a contact is a person with high-risk exposure, e.g. someone who had unprotected exposure to secretions and aerosols from COVID-19 patients (intubation and extubation of the patient, bronchoscopy, aspiration, nebulisation, manual ventilation prior to endotracheal anaesthesia, proning the patient, noninvasive ventilation (NIV), tracheotomy and cardiopulmonary resuscitation) 26 . This group of people should usually be required to quarantine themselves at home for a period of 14 days. As medical staff are a very limited resource, in view of the shortage of relevant staff, the RKI has recommended a shorter isolation period of 7 days for this group.

Persons classified as contact category 1b had contact with a confirmed COVID-19 case in the context of delivering care or undertaking a medical examination (> 15 min, ≤ 2 m distance) without personal protective equipment but also without carrying out a high-risk procedure. Because of the shortage of staff, this group of persons may continue working but should use a surgical mask to cover their mouth and nose for a period of 14 days.

No special precautions are required for category 3 contact persons; this category covers medical staff who were in the same room as a confirmed COVID-19 case and were not wearing adequate personal protective equipment but were never closer than 2 metres, did not come into direct contact with secretions or excretions of the patient and were not exposed to aerosols as well as medical staff who were closer than 2 m to the patient but were wearing adequate personal protective equipment throughout the entire contact period 26 .

The overview below summarises the contact categories and appropriate response for each category.

Data from Wuhan and Italy show that around 4 – 20% of medical staff were infected with the virus while caring for COVID-19 patients 18 ,  27 .

Hygiene Measures

In addition to strict observance of the rules of basic hygiene, it is critically important to ensure that staff are adequately provided with personal protective equipment. Because the disease is highly contagious, use of a FFP2/FFP3 (face filtering piece) respirator mask is recommended for all aerosol-generating procedures performed when caring for patients. Staff must additionally wear protective goggles and a waterproof apron or gown 28 .

Class 2 and 3 FFP masks are characterised by a very low levels of overall leakage, which is why they offer good protection against aerosols (droplet infection); however, working while wearing FFP2/FFP3 respirator masks is only possible for limited periods of time because of the high breathing resistance 29 .

As it is expected that supplies of FFP2/FFP3 respirator masks will be insufficient during the pandemic, it is necessary to also think about alternative approaches in an emergency. In its recently published recommendations on the treatment of patients with COVID-19, the Surviving Sepsis Campaign (SSC) cited a current meta-analysis which did not find special respiratory masks (analogous to our FFP2/FFP3 masks) to be superior to conventional surgical masks with regard to preventing the infection from spreading to healthcare staff who treated infectious patients 30 . A randomised study on the treatment of patients which included a number of patients infected with the coronavirus also reported that surgical masks were noninferior to N95 respirator masks 31 . This means that, in exceptional situations, providing patients and healthcare staff with surgical masks could be a useful means of reducing the risk of infection for medical staff, at least when treating spontaneously breathing patients.

However, during all aerosol-generating procedures, it is absolutely essential that medical staff wear a FFP2 mask at the very least, or better still a FFP3 mask (see above) for their own protection. The German Society for Pneumology and Respiratory Medicine recently published detailed recommendations 32 . To reduce the use of FFP2/FFP3 masks, it is recommended that medical staff wear personal protective equipment (PPE) during as many of their encounters with patients as possible. When treating patients with the virus who are on the same ward, several patients can be treated while wearing the same PPE. Between contacts with patients, the FFP mask can be placed between 2 low-microbe disposable cardboard kidney dishes if it is possible to prevent the inside of the mask from being contaminated.

To ensure that sufficient PPE is available for all medical staff despite the increased demand during the pandemic, tests are currently being carried out to see whether it would be possible to re-use used FFPS masks using suitable reprocessing methods. Before the reprocessed masks are released for use, it will be necessary to test whether the masks continue to fulfil their protective function after reprocessing.

Treatment

Around 20% of patients develop severe symptoms ( Table 1 ), and around 5% require treatment in an intensive care unit. The lungs react to the disease-causing agent SARS-CoV-2 in the same way they react to other viruses which attack the respiratory system. Patients present with pathophysiological changes which are known to also occur in patients with influenza or viral SARS pneumonia. This means, specifically, that the treatment of patients with COVID-19 must be based, first and foremost, on best standard care, i.e., on optimal compliance with evidence-based treatment recommendations developed to treat acute lung failure (acute respiratory distress syndrome, ARDS) 33 .

The recommendations of the Surviving Sepsis Campaign (SSC) published very recently in the context of the current corona pandemic include a total of 50 statements which were assigned different levels of recommendation 34 .

The measures listed below are the only ones given a strong recommendation (cf. also Fig. 1 ):

Fig. 1

 Summary of clinical recommendations to treat COVID-19 patients [data from: Alhazzani W, Moller MH, Arabi YM et al. Surviving Sepsis Campaign: Guidelines on the Management of Critically Ill Adults with Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) (in press). doi:10.1007/s00134-020-06022-5 ].

Recommendation against the use of dopamine,

Recommendation for lung-protective ventilation: low tidal volume ventilation (V t ) of 4 – 8 ml/kg predicted body weight, PEEP > 10 cm H 2 O, but no incremental (stepwise) PEEP recruitment,

Recommendation for supplemental oxygen if SpO 2 is < 90% (but SpO 2 must not be > 96%).

Additional measures (e.g., proning, restrictive administration of fluids and veno-venous ECMO as emergency therapy) may be considered.

Fig. 2 shows the suggested approach for hypoxemia. Non-invasive ventilation is usually an important component of treatment for acute lung failure. However, the use of non-invasive ventilation and high-flow nasal oxygen therapy are associated with aerosol generation.

Fig. 2

 Treatment algorithm for patients with acute hypoxemic respiratory insufficiency caused by COVID-19 [data from: Alhazzani W, Moller MH, Arabi YM et al. Surviving Sepsis Campaign: Guidelines on the Management of Critically Ill Adults with Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) (in press). doi:10.1007/s00134-020-06022-5 ].

If these forms of treatment are used, it is important to ensure the nasal high-flow cannula or NIV mask have an optimal fit. An NIV helmet is preferable if the patient can tolerate it.

Because of the above-mentioned problem of aerosol generation, ventilation based on endotracheal intubation is the preferred approach for patients with acute hypoxemic respiratory insufficiency 35 .

Transpulmonary thermodilution (PiCCO2, Pulsion-Maquet or EV1000, Edwards Life Sciences) can be used to guide the restrictive fluid strategy as it can be used to measure extravascular lung water, which plays an important prognostic role in acute lung failure 36 ,  37 .

Paracetamol or metamizole can be used to reduce fever. Although the WHO has withdrawn its warning, the data on ibuprofen is still unclear, with NSAID use associated with an increased risk of bleeding 38 .

Experimental procedures

Outside best standard care, there is also a huge interest in new and experimental treatment procedures, although there are currently no data available for the overwhelming majority of new procedures. A very recently published study on the use of a combination of lopinavir and ritonavir was unable to show any survival benefits for COVID-19 patients 39 .

Remdesivir (pharmaceutical company: Gilead Sciences, Inc.) is another effective antiviral agent which was originally developed to treat infections associated with the Ebola virus. Remdesivir is effective to treat a wide range of different viruses, including filoviruses, paramyxoviruses, pneumo-viruses and pathogenic coronaviruses 40 . In cell cultures inoculated with Middle East respiratory syndrome coronaviruses, remdesivir was found to be superior to a combination of lopinavir/ritonavir 30 . The first data from Chinese patients are expected in early April. However, the substance is currently not available in Germany outside of controlled trials.

Early on, the suggestion was made that chloroquine could be a potentially effective antiviral drug; however, positive results in cell cultures and animal experiments could not be replicated or confirmed in clinical practice 41 . A recent Letter to the Editor 42 reported positive effects in 100 patients in a Chinese multicentre study. In the group which received the drug, it was found to prevent exacerbation of pneumonia, improve X-ray findings and shorten the overall course of disease. No relevant side effects were noted. There are currently no peer-reviewed publications on its use in this context; a recent systematic review into the use of chloroquine to treat COVID-19 disease recommended that chloroquine should only be administered in accordance with the Monitored Emergency Use of Unregistered Interventions (MEURI) protocol 43 .

Based on the available evidence, it is currently not possible to recommend any of these therapies. In each case, an individual risk-benefit assessment is necessary prior to initiating the off-label use of particular substances, as serious side effects have been reported 44 .

There is also considerable interest in the use of extracorporeal membrane oxygenation (ECMO) as an emergency therapy 45 . Veno-venous ECMO (vv-ECMO) is already an established procedure to treat refractory respiratory failure and appears to be associated with a survival benefit in a subgroup of patients 46 ,  47 . There is general agreement that this therapy should only be carried out in experienced centres. As with other medical procedures, a minimum of 20 veno-venous ECMO runs per year is considered the minimum entry criterion 20 .

A small subgroup of COVID-19 patients experience a cytokine storm during infection, which is caused by an overwhelming and excessive release of proinflammatory cytokines (e.g. IL-2, IL-7, interferon-γ, TNF-α) 22 . Serum ferritin and IL-6 levels were found to be significantly elevated in samples obtained from deceased individuals from this subgroup of patients 48 . This is the rationale behind specific anti-inflammatory treatments, for example, the administration of interferon β-1b, the IL-1 blocker anakinra, the IL-6 receptor blocker tocilizumab or corticosteroids. There are no evidence-based data for any of the therapies mentioned here; analogously to the recommendations on the treatment of septic shock, corticosteroids may be considered as a hydrocortisone therapy (200 mg/24 h) in patients with high vasopressor doses.

Improved outcomes were reported in a case series of patients with septic shock and high cytokine concentrations (e.g. an IL-6 of ≥ 1000 pg/ml) following the use of a cytokine filter (Cytosorbents, Berlin, Germany) 49 . This requires an extracorporeal circulation (hemofiltration and/or ECMO) in which the filter can be incorporated. Cytokine removal could be an interesting treatment option for patients who meet the criteria. Antibiotic dosages may need to be adjusted accordingly.

COVID-19 is a new viral disease that affects the respiratory system. The currently available data suggest that around 20% of cases develop severe symptoms, and around 5% of all cases require intensive care. Mortality is between 1 and 2% of all persons who develop the disease.

Adequate protection of medical staff is essential to prevent nosocomial infection. Medical staff must therefore wear personal protective equipment consisting of an FFP2/FFP3 mask, safety goggles and a waterproof overall during all aerosol-generating procedures.

Intensive care treatment of patients with lung failure is based on established recommendations for the treatment of patients with ARDS issued by the relevant professional societies. The focus is on lung-protective ventilation, prone positioning, restrictive fluid management and adequate management of other organ insufficiencies. Patients requiring extracorporeal membrane oxygenation must be treated in centres experienced in providing this type of organ support.

New and experimental treatment options are being discussed. However, based on the currently available evidence, it is not yet possible to recommend any of these approaches. In every case, an individual risk-benefit assessment is necessary prior to initiating the off-label use of particular substances as serious side effects have been reported.

This is a translation of “SARS CoV-2/COVID-19: Evidence-Based Recommendations on Diagnosis and Therapy” published in: Anästhesiol Intensivmed Notfallmed Schmerzther 2020; 55: 257 – 265

Acute respiratory Distress Syndrome

Corona Virus Disease 2019

C-reaktives Protein

extrakorporale Membranoxygenierung

Filtering Face Piece (Schutzklasse 2/3)

Interleukin

Intubationsnarkose

Laktatdehydrogenase

nichtinvasive Beatmung

Nonsteroidal anti-inflammatory Drug (nichtsteroidales Antiphlogistikum)

persönliche Schutzausrüstung

Robert Koch-Institut

Reverse-Transkriptase-Polymerase-Kettenreaktion

Severe acute Respiratory Syndrome-Coronavirus 2

Surviving Sepsis Campaign

Tumornekrosefaktor

Einleitung

Das neuartige Coronavirus mit der Bezeichnung SARS-CoV-2 (Severe acute Respiratory Syndrome-Coronavirus 2) hat in kurzer Zeit zu einer weltweiten Pandemie geführt. Das klinische Erscheinungsbild bzw. die Erkrankung selbst hat den Namen COVID-19 (Corona Virus Disease 2019) erhalten. Da in der Volksrepublik China und in zahlreihen europäischen Ländern zu Beginn des Infektionsgeschehens ein exponentieller Anstieg der Erkrankungen beobachtet werden konnte 1 , der die Kapazität der Gesundheitssysteme z. B. in Italien deutlich überstieg, besteht bei den mit Diagnostik und Therapie der Erkrankung befassten Ärzten und dem Pflegepersonal ein erheblicher Informationsbedarf bezüglich einer rationellen Diagnostik und einer möglichst evidenzbasierten Therapie.

Epidemiologie

Nach aktuellem Stand gehen wir davon aus, dass SARS-CoV-2 aus einem tierischen Reservoir (Markt für Meeresfrüchte und Reptilien in Wuhan, VR China) Anfang Dezember 2019 auf den Menschen übergesprungen ist 2 . Die verantwortliche Spezies ist nach wie vor unbekannt, Fledermäuse gelten als wahrscheinlichste Quelle 3 . Ausgehend von Wuhan verbreitete sich das Virus in ganz Festlandchina mit einer deutlichen Häufung in der Provinz Hubei 4 .

In allen betroffenen Ländern zeigte sich initial eine exponentielle Zunahme der Erkrankungen, welche durch teils drastische Maßnahmen zur Verminderung sozialer Kontakte in einigen Ländern (VR China, Taiwan, Singapur) jedoch abgeflacht werden konnte 5 . Die exponentielle Infektionscharakteristik beruht wahrscheinlich auf der hohen Kontagiosität von SARS-CoV-2. Die entsprechende Kennziffer (Basisreproduktionsziffer) liegt in einer Metaanalyse von 12 Studien, die bis zum 7. Februar 2020 veröffentlicht wurden, aktuell mit im Mittel 3,28 Angesteckten pro Infizierten über der von SARS.

Jeder Infizierte hat im Durchschnitt 3,28 andere Personen angesteckt 6 .

Die Case Fatality Rate (Zahl der Infizierten, die verstirbt; Letalität) von SARS-CoV-2 beträgt aktuellen Berechnungen nach nur 1,4%, wobei das Risiko für eine symptomatische Infektion mit zunehmendem Alter ansteigt (ca. 4% pro Jahr bei Erwachsenen zwischen 30 – 60 Jahren) 7 . Patienten über 59 Jahre haben ein 5-fach erhöhtes Risiko, an COVID-19 zu versterben. Kinder sind häufig nicht oder nur in geringem Ausmaß betroffen, können jedoch die Erkrankung übertragen; mit einer größeren Zahl schwer betroffener Kinder wird aber derzeit nicht gerechnet 8 .

Die Inkubationszeit beträgt im Mittel zwischen 5 – 6 Tage (Spanne: 0 – 14 Tage). Das Virus wird bei Infizierten noch bis 30 Tage nach Erkrankungsbeginn nachgewiesen, was es erschwert, asymptomatische Patienten nach durchgemachter Infektion als geheilt zu klassifizieren 9 .

Inwieweit sich nach durchgemachter Infektion eine Immunität ausbildet und wie lange diese bestehen bleiben würde, ist aktuell nicht mit ausreichender Evidenz zu beantworten 10 ; tierexperimentelle Daten deuten aber darauf hin, dass sich vergleichbar mit anderen Viruserkrankungen eine Immunität ausbildet, die eine klinisch apparente Neuinfektion verhindert 11 .

Klinische Charakteristik

Bei COVID-19 handelt es sich im Wesentlichen um eine Infektion der oberen und unteren Atemwege. Die starke Vermehrung des Virus im Nasen-Rachen-Raum wird ebenfalls als Ursache für die hohe Kontagiosität angesehen 12 . Ansonsten ähnelt die klinische Charakteristik anderen Viruserkrankungen, die die Lunge befallen: Fieber, Husten, Abgeschlagenheit.

Nach den verfügbaren Daten aus der Volksrepublik China sind mehr als 80% der betroffenen Patienten asymptomatisch oder zeigen eine milde Symptomatik, bei ca. 15% entwickeln sich schwerere Allgemeinsymptome inkl. einer Pneumonie, und ca. 5% der Patienten sind kritisch krank mit Entwicklung einer Sepsis, eines septischen Schocks oder eines Multiorganversagens 13 ,  14 ,  15 ,  16 ,  17 ,  18 ( Tab. 1 ). Die Letalität beträgt ca. 1 – 2%. Männer sind deutlich häufiger betroffen als Frauen 16 ,  23 . Abhängig von Intensität und Zeitpunkt der Testung können abweichende Zahlen beobachtet werden. Dies scheint z. B. in Italien der Fall zu sein.

Tab. 1  Einteilung von Symptomen und Schweregrad bei an COVID-19 Erkrankten (Daten aus 18 ).

Schweregrad	Symptome
leicht (ambulant/ Normalstation)	FieberHustenAbgeschlagenheit
schwer (IMC = intermediate Care)	DyspnoeAtemfrequenz ≥ 30/min SaO 2 ≤ 93% paO 2 /FiO 2 < 300 Lungeninfiltrate > 50% innerhalb von 24 – 48 h
kritisch krank (ITS = Intensivstation)	Lungenversagenseptischer SchockMultiorganversagen

Bei den kritisch kranken Patienten kann sich das klassische Bild eines ARDS ausbilden mit hyalinen Membranen, konsolidierten Lungenarealen und Atelektasen 19 . In der Computertomografie des Thorax bei Aufnahme imponieren in über 50% der Fälle Milchglasinfiltrate und bilaterale Verschattungen 16 ; im konventionellen Röntgenbild 20 zeigen sich ebenfalls in > 50% der Fälle bilaterale Verschattungen.

Bei über 80% der Patienten zeigt sich zum Aufnahmezeitpunkt eine Lymphozytopenie; im Labor waren bei einer Kohorte von 173 Patienten aus Wuhan mit schweren Krankheitsverläufen das CRP (≥ 10 mg/l, 81,5%), die LDH (≥ 250 U/l, 58,1%) und die D-Dimere (≥ 0,5 mg/l, 59,8%) erhöht, während das Procalcitonin nur bei 13,7% der Patienten ≥ 0,5 ng/l lag 16 . In anderen Kohorten wird auch von erhöhten D-Dimeren und erhöhtem Serum-Ferritin berichtet 21 ,  22 .

Generell scheinen ältere Männer mit Komorbiditäten häufiger schwer zu erkranken und häufiger zu sterben.

Ungefähr die Hälfte der Patienten mit COVID-19 leidet unter chronischen Begleiterkrankungen, überwiegend kardiovaskulären und zerebrovaskulären Komorbiditäten und Diabetes mellitus 23 . Einige Patienten mit schweren Verläufen zeigten Koinfektionen mit Bakterien und Pilzen. In der Kultur wurden u. a. Acinetobacter baumannii, Klebsiella pneumoniae, Aspergillus flavus, Candida glabrata und Candida albicans gefunden 23 .

Diagnostik

Das Robert Koch-Institut (RKI) empfiehlt, bei Verdacht auf das Vorliegen einer Infektion mit SARS-CoV-2 je nach klinischer Situation möglichst Proben parallel aus den oberen und den tiefen Atemwegen zu entnehmen. Dabei ist zu beachten, dass für den Virusnachweis geeignete Tupfer verwendet werden müssen (Virustupfer mit entsprechendem Transportmedium oder notfalls trockene Tupfer mit kleiner Menge NaCl-Lösung; keine Agar-Tupfer).

Anschließend wird das Material mittels RT-CPR auf Vorliegen von Virus-RNA untersucht 24 . Bei längerer Aufbewahrungszeit sollte das Material bei 4 °C gelagert werden.

Entsprechend den Empfehlungen des RKI ( www.rki.de/covid-19-falldefinition ; Stand: 28.03.2020) sollen prinzipiell symptomatische Personen sowie Personen, bei denen im Rahmen einer differenzialdiagnostischen Abklärung ein Verdacht besteht, getestet werden.

Ein klinischer Verdacht besteht aufgrund von Anamnese, Symptomen oder Befunden, die mit einer COVID-19-Erkrankung vereinbar sind und wenn eine Diagnose für eine andere Erkrankung fehlt, die das Krankheitsbild ausreichend erklärt 25 .

In der Praxis stellt sich bei medizinischem Personal immer wieder die Frage, welche Kontakte zu einer Testung führen sollten.

Kontaktpersonen 1. Grades sind definiert als Personen, die kumulativ einen mindestens 15-minütigen Gesichtskontakt zu gesicherten COVID-19-Patienten hatten, z. B. im Rahmen eines Gesprächs 25 . Diese Personen sollen zunächst in eine 14-tägige häusliche Quarantäne geschickt werden. Bei medizinischem Personal wurde eine weitere Unterteilung in Kontaktpersonen der Kategorie Ia und Ib durchgeführt.

Ein Kategorie-Ia-Kontakt liegt demnach bei Personen mit hohem Expositionsrisiko vor, z. B. bei ungeschützter, relevanter Exposition zu Sekreten und Exposition gegenüber Aerosolen von COVID-19-Patienten (Intubation und Extubation des Patienten, Bronchoskopie, Absaugung, Verneblung, manuelle Beatmung vor ITN, Verbringen des Patienten in Bauchlage, NIV, Tracheotomie und kardiopulmonale Wiederbelebung) 26 . Diese Personengruppe soll normalerweise in eine 14-tägige, häusliche Quarantäne geschickt werden. Da medizinisches Personal eine sehr knappe Ressource darstellt, hat das RKI bei relevantem Personalmangel für diese Personengruppe eine verkürzte Isolation von 7 Tagen empfohlen.

Personal der Kontaktkategorie Ib hatte Kontakt zu einem bestätigten COVID-19-Fall im Rahmen von Pflege oder medizinischer Untersuchung (> 15 min, ≤ 2 m) ohne verwendete Schutzausrüstung, aber ohne Beteiligung an einer Risikoprozedur. Diese Personengruppe kann bei Personalmangel unter Verwendung eines Mund-Nasen-Schutzes für 14 Tage unmittelbar weiterarbeiten.

Bei Kontaktpersonen 3. Grades, z. B. medizinisches Personal, das sich ohne Verwendung adäquater Schutzbekleidung im selben Raum wie ein bestätigter COVID-19-Fall aufhielt, aber eine Distanz von 2 Metern nie unterschritten hat und keinen direkten Kontakt mit Sekreten oder Ausscheidungen des Patienten und keine Aerosolexposition hatte, oder medizinisches Personal mit Kontakt ≤ 2 m, wenn eine adäquate Schutzbekleidung während der gesamten Zeit des Kontakts getragen wurde, sind keine besonderen Vorkehrungen erforderlich 26 .

Die Übersicht fasst die Kontaktkategorien und das Vorgehen zusammen.

Bei medizinischem Personal werden 3 Kontaktkategorien unterschieden.

Kategorie Ia

Risikokontakt mit Aerosolproduktion.

→ Bei Personalmangel 7 Tage häusliche Isolation, dann Testung.

Kategorie Ib

Risikokontakt ohne Aerosolexposition, Distanz zum Patienten < 2 Meter, Kontaktdauer > 15 Minuten.

→ Bei Personalmangel unmittelbar mit Mund-Nasen-Schutz am Patienten einsetzbar.

Kategorie III

Kein Aerosolkontakt, Distanz zum Patienten > 2 Meter, Kontaktdauer < 15 Minuten oder Aerosol + adäquate Schutzausrüstung.

→ Keine besonderen Maßnahmen erforderlich.

Daten aus Wuhan und Italien zeigen, dass sich ca. 4 – 20% des medizinischen Personals während der Versorgung von COVID-19-Patienten selbst infiziert haben 18 ,  27 .

Hygienemaßnahmen

Insofern kommt neben einer strikten Beachtung der Basishygiene einer adäquaten Ausstattung des Personals mit Schutzausrüstung eine entscheidende Bedeutung zu. Aufgrund der hohen Kontagiosität wird die Verwendung einer FFP2/FFP3-(Face Filtering Piece-)Maske bei allen Verrichtungen am Patienten mit Aerosolbildung empfohlen. Außerdem müssen eine Schutzbrille und eine wasserdichte Schürze oder ein wasserdichter Kittel getragen werden 28 .

FFP-Masken der Klassen 2 und 3 zeichnen sich durch eine sehr niedrige Gesamtleckage aus, was ihre gute Schutzwirkung gegen Aerosole („Tröpfcheninfektion“) erklärt; andererseits ist eine Arbeit mit FFP2/FFP3-Atemschutz wegen des hohen Widerstands nur für einen begrenzten Zeitraum möglich 29 .

Da im Rahmen der Pandemie mit einer unzureichenden Versorgung mit FFP2/FFP3-Masken gerechnet werden muss, muss im Notfall auch über alternative Konzepte nachgedacht werden. Die Surviving Sepsis Campaign (SSC) zitiert in ihren kürzlich publizierten Empfehlungen zur Behandlung von Patienten mit COVID-19 eine aktuelle Metaanalyse, in der keine Überlegenheit von speziellen „respiratory masks“ (analog unseren FFP2/FFP3-Masken) gegenüber konventionellem Mund-Nasen-Schutz bezüglich einer Ansteckung von medizinischem Personal, das infektiöse Patienten betreut hatte, gefunden werden konnte 30 . Auch in einer randomisierten Studie zur Behandlung von Patienten, unter denen sich auch solche mit Coronavirusinfektion befanden, war der Mund-Nasen-Schutz der N95-Spezialmaske nicht unterlegen 31 . Insofern könnte in Ausnahmesituationen zumindest bei spontan atmenden Patienten eine Ausstattung von Patient und medizinischem Personal mit Mund-Nasen-Schutz das Ansteckungsrisiko für die Mitarbeiter sinnvoll vermindern.

Demgegenüber ist bei allen Aerosol produzierenden Maßnahmen das Tragen mindestens einer FFP2-Maske, besser einer FFP3-Maske (s. o.), zum Selbstschutz unbedingt erforderlich. Detaillierte Empfehlungen hat z. B. die Deutsche Gesellschaft für Pneumologie und Beatmungsmedizin kürzlich publiziert 32 . Zur Verminderung des Verbrauchs an FFP2/FFP3-Masken wird empfohlen, mit einer persönlichen Schutzausrüstung (PSA) möglichst viele Verrichtungen am Patienten zu erledigen. Bei Kohortierung können auch mehrere Patienten mit einer PSA versorgt werden. Zwischen den Patientenkontakten kann die FFP-Maske z. B. zwischen 2 keimarmen Nierenschalen aus Pappe gelagert werden, wenn eine Kontamination der Maskeninnenseite sicher ausgeschlossen werden kann.

Nicht zuletzt wird derzeit die Wiederaufbereitung benutzter FFP3-Masken durch geeignete Aufbereitung erprobt, um trotz erhöhtem Verbrauch im Rahmen der Pandemie jederzeit eine adäquate Ausstattung der Mitarbeiter mit PSA sicherstellen zu können. Ob die Masken nach Aufbereitung weiter ihre Funktion erfüllen, muss vor Freigabe noch getestet werden.

Therapie

Bei ca. 20% der Patienten kommt es zu einer schwereren Symptomatik ( Tab. 1 ), bei ca. 5% ist eine Intensivtherapie erforderlich. Die Lunge reagiert auf das schädigende Agens SARS-CoV-2 ähnlich wie auf andere Viren, die das respiratorische System befallen. Es zeigen sich pathophysiologische Veränderungen, die von Patienten mit Influenza- oder SARS-Viruspneumonien bekannt sind. Das bedeutet konkret, dass die Behandlung von Patienten mit COVID-19 zuallererst auf „Best Standard Care“ beruht, also auf einer optimalen Anwendung evidenzbasierter Therapieempfehlungen, die für die Therapie des akuten Lungenversagens (Acute respiratory Distress Syndrome, ARDS) erarbeitet wurden 33 .

Die anlässlich der Coronapandemie ganz aktuell publizierten Empfehlungen der Surviving Sepsis Campaign (SSC) umfassen insgesamt 50 Aussagen, die mit unterschiedlichem Empfehlungsgrad versehen wurden 34 .

Eine starke Empfehlung wurde nur ausgesprochen für folgende Maßnahmen (s. a. Abb. 1 ):

Abb. 1

 Zusammenfassung der klinischen Handlungsempfehlungen für COVID-19-Patienten [Daten aus: Alhazzani W, Moller MH, Arabi YM et al. Surviving Sepsis Campaign: Guidelines on the Management of Critically Ill Adults with Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) (in press). doi:10.1007/s00134-020-06022-5 ].

Verzicht auf Dopamin,

lungenprotektive Ventilation: V t  4 – 8 ml/kg ideales Körpergewicht, PEEP > 10 cm H 2 O, keine stufenweise Rekrutierung,

Sauerstoffgabe bei einer SpO 2 < 90% (dabei sollte die SpO 2 aber auch nicht > 96% betragen).

Weitere Maßnahmen (z. B. Lagerungstherapie, restriktive Flüssigkeitsgabe und eine venovenöse ECMO als Notfalltherapie) können erwogen werden.

Das Vorgehen bei einer Hypoxämie zeigt Abb. 2 . Normalerweise stellt die nichtinvasive Beatmung eine wichtige Komponente bei der Therapie des akuten Lungenversagens dar. Allerdings geht die Anwendung von nichtinvasiver Beatmung bzw. nasaler High-Flow-Sauerstofftherapie mit einer Aerosolbildung einher.

Abb. 2

 Therapiealgorithmus für Patienten mit akuter hypoxämischer respiratorischer Insuffizienz als Folge von COVID-19 [Daten aus: Alhazzani W, Moller MH, Arabi YM et al. Surviving Sepsis Campaign: Guidelines on the Management of Critically Ill Adults with Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) (in press). doi:10.1007/s00134-020-06022-5 ].

Insofern ist bei Durchführung dieser Therapieformen auf einen optimal dichten Sitz der nasalen High-Flow-Brille bzw. der NIV-Maske zu achten. Wenn vom Patienten toleriert, sollten hierfür NIV-Helme bevorzugt eingesetzt werden.

Aufgrund der geschilderten Aerosolproblematik ist bei Patienten mit akuter hypoxämischer respiratorischer Insuffizienz die Beatmung mittels Endotrachealtubus zu bevorzugen 35 .

Zur Steuerung der restriktiven Flüssigkeitstherapie kann die transpulmonale Thermodilution (PiCCO2, Pulsion-Maquet bzw. EV1000, Edwards Life Sciences) genutzt werden, die auch eine Bestimmung des extravasalen Lungenwassers erlaubt, das im Rahmen eines akuten Lungenversagens auch von prognostischer Bedeutung ist 36 ,  37 .

Zur Fiebersenkung können Paracetamol oder Metamizol verwendet werden. Die Datenlage zu Ibuprofen ist trotz Rücknahme der WHO-Warnung unklar, NSAID sind auf jeden Fall mit einer erhöhten Blutungsneigung assoziiert 38 .

Experimentelle Verfahren

Jenseits von „Best Standard Care“ ist allerdings auch das Interesse an neuen bzw. experimentellen Behandlungsverfahren sehr groß, obwohl für die allermeisten neuen Verfahren aktuell noch keine Daten vorliegen. Eine ganz aktuell publizierte Verwendung einer Kombination aus Lopinavir und Ritonavir konnte bei COVID-19-Patienten keinen Überlebensvorteil zeigen 39 .

Remdesivir (pharmazeutischer Unternehmer: Gilead Sciences, Inc.) als weitere, antiviral wirksame Substanz wurde ursprünglich zur Therapie bei Infektionen durch das Ebolavirus entwickelt. Seine Wirksamkeit deckt ein breites Spektrum unterschiedlicher Viren ab, darunter Filoviren, Paramyxoviren, Pneumoviren, und pathogene Coronaviren 40 . In mit Middle-East-respiratory-Syndrome-Coronaviren beimpften Zellkulturen war es der Kombination aus Lopinavir/Ritonavir überlegen 30 . Erste Daten aus China werden für Anfang April erwartet. Allerdings ist die Substanz derzeit in Deutschland außerhalb von kontrollierten Studien nicht erhältlich.

Schon früher bestand Interesse an Chloroquin als möglicherweise antiviral wirksamer Substanz; positive Resultate in Zellkulturen und Tierexperimenten konnten jedoch nicht in der klinischen Praxis verifiziert werden 41 . Aktuell existiert ein Letter to the Editor 42 , in dem von positiven Effekten bei 100 Patienten im Rahmen einer chinesischen Multicenterstudie berichtet wird. In der Verumgruppe seien die Exazerbation der Pneumonie verhindert, die Befunde der radiologischen Bildgebung verbessert und der Krankheitsverlauf insgesamt verkürzt worden. Relevante Nebenwirkungen seien nicht aufgetreten. Eine Peer reviewed Publikation dazu liegt derzeit nicht vor; in einer Übersichtsarbeit wird empfohlen, Chloroquin nur unter den Bedingungen des „monitored Emergency Use of unregistered Interventions“ einzusetzen 43 .

Evidenzbasiert kann für keine dieser Therapien derzeit eine Empfehlung ausgesprochen werden. In jedem Fall ist vor Verwendung einer Substanz als Off-Label Use eine individuelle Nutzen-Risiko-Abwägung erforderlich, da auch die jeweiligen Nebenwirkungen beachtet werden müssen 44 .

Großes Interesse besteht auch bezüglich einer Notfalltherapie mittels extrakorporaler Membranoxygenierung (ECMO) 45 . Dieses Therapieverfahren ist mittlerweile in der Behandlung des therapierefraktären Lungenversagens als venovenöses Verfahren (vv-ECMO) etabliert und scheint zumindest in einer Subgruppe mit einem Überlebensvorteil assoziiert zu sein 46 ,  47 . Einigkeit besteht darin, dass diese Therapie nur in erfahrenen Zentren durchgeführt werden sollte. Analog zu anderen Mindestmengen in der Medizin scheint eine Zahl von mindestens 20 venovenösen ECMO-Runs pro Jahr hier ein sinnvolles Eingangskriterium zu sein 20 .

Eine kleine Subgruppe von COVID-19-Patienten erleidet während der Infektion einen sog. Zytokinsturm, der durch die überschießende und exzessive Freisetzung von proinflammatorischen Zytokinen (z. B. IL-2, IL-7, Interferon-γ, TNF-α) ausgelöst wird 22 . In dieser Subgruppe waren außerdem das Serum-Ferritin und IL-6 bei Verstorbenen signifikant erhöht 48 . Diese Beobachtung ist die Rationale für eine antiinflammatorische Therapie mit z. B. Interferon β-1b, dem IL-1-Blocker Anakinra, dem IL-6-Rezeptorblocker Tocilizumab und Kortikosteroiden. Evidenzbasierte Daten existieren für keine der hier erwähnten therapeutischen Alternativen; Kortikosteroide können – analog zu den Empfehlungen zur Therapie des septischen Schocks – bei Patienten mit sehr hohen Vasopressor-Dosen im Rahmen einer Hydrokortisontherapie (200 mg/24 h) erwogen werden.

Bei Patienten im septischen Schock mit hohen Zytokinkonzentrationen (z. B. ab einem IL-6 ≥ 1000 pg/ml) konnte in Fallserien das Outcome durch die Verwendung eines Zytokinfilters (Cytosorbents, Berlin) verbessert werden 49 . Voraussetzung ist ein extrakorporaler Kreislauf (Hämofiltration und/oder ECMO), in den der Filter eingebaut werden kann. Bei Patienten, die obige Voraussetzungen erfüllen, könnte die Zytokinentfernung eine interessante Therapieoption darstellen. Auf eine Anpassung der Antibiotikadosierungen ist ggf. zu achten.

COVID-19 ist eine neuartige virale Erkrankung, die die Atemwege befällt. Aktuell verfügbare Daten legen nahe, dass es in ca. 20% der Fälle es zu einem schwereren Krankheitsverlauf kommt, der in ca. 5% aller Fälle auch intensivmedizinische Maßnahmen erforderlich macht. Die Letalität beträgt zwischen 1 und 2% aller Erkrankten.

Eigenschutz des Personals ist essenziell, um eine nosokomiale Infektion zu vermeiden. Bei allen Aerosol produzierenden Maßnahmen ist daher eine Schutzausrüstung mit FFP2/FFP3-Maske, Schutzbrille und flüssigkeitsdichtem Kittel zu tragen.

Die Therapie intensivpflichtiger Patienten mit Lungenversagen basiert auf den etablierten Empfehlungen der Fachgesellschaften zur Behandlung von Patienten mit ARDS. Lungenprotektive Ventilation, Lagerungstherapie, restriktive Flüssigkeitsgabe und adäquate Beherrschung weiterer Organinsuffizienzen stehen hier im Mittelpunkt. Wenn eine Behandlung mittels extrakorporaler Membranoxygenierung nötig ist, sollte die Behandlung in erfahrenen Zentren durchgeführt werden.

Neue und experimentelle Therapieoptionen mit unterschiedlichsten Angriffspunkten werden zunehmend diskutiert; evidenzbasiert kann für keine dieser Therapien derzeit eine Empfehlung ausgesprochen werden. In jedem Fall ist vor Verwendung einer Substanz als Off-Label Use eine individuelle Nutzen-Risiko-Abwägung erforderlich, da auch die jeweiligen Nebenwirkungen beachtet werden müssen.

Anästhesiol Intensivmed Notfallmed Schmerzther 2020; 55: 257 – 265. doi:10.1055/a-1146-8674