Transthyretin Amyloidosis (ATTR) - The Role of Multimodality in the Definitive Diagnosis.

Introdução

A amiloidose por transtirretina (ATTR) é uma causa rara de cardiomiopatia restritiva e/ou polineuropatia periférica, de caráter progressivo, irreversível e fatal, subdiagnosticada e com diagnóstico definitivo realizado de forma tardia.[1] O diagnóstico precoce, a caracterização do tipo de amiloidose e posterior instituição de terapêutica específica são fundamentais para uma evolução prognóstica mais favorável dessa doença.[1] Apresentamos um caso de ATTR em que a suspeição clínica, associada ao uso da multimodalidade diagnóstica, notadamente da medicina nuclear, foram capazes de definir com segurança o diagnóstico, sem necessidade de biópsia.[2]

Relato de Caso

Paciente de 75 anos, do sexo masculino, com diagnóstico prévio de hipertensão arterial sistêmica (HAS) em estágio 1, com queixa de dispneia aos esforços moderados há dois meses. Fazia uso regular de losartana, 50mg ao dia, com controle pressórico adequado. Exame físico sem nenhum achado digno de nota, eletrocardiograma (ECG) mostrava ritmo sinusal de 64 bpm e extrassístoles ventriculares isoladas. Ecocardiografia (ECO) revelou discreta dilatação biatrial, discreta disfunção sistólica do ventrículo esquerdo, com fração de ejeção = 49% (Simpson), disfunção diastólica de grau II e presença de importante hipertrofia concêntrica do ventrículo esquerdo, desproporcional ao histórico de HAS, achados que levantaram suspeita de uma possível amiloidose cardíaca. Realizada ressonância magnética (RM) do coração ( Figura 1-B ), que demonstrou hipertrofia ventricular com realce tardio subendocárdico difuso e heterogêneo. ECO bidimensional pela técnica de speckle tracking evidenciou redução do strain global longitudinal (GLS = –10%), relação entre fração de ejeção e GLS = 4,9, com comprometimento difuso da deformação subendocárdica, porém com preservação do ápice ( Figura 1-A ), achados que reforçaram a suspeita clínica inicial.

Figura 1

- 1-A) Ecocardiograma com strain demonstrando o clássico apical sparing .1-B) RM com realce tardio heterogêneo e difuso no ventrículo esquerdo (setas à esquerda) e evidenciando aumento difuso da espessura do VE (seta à direita).1-C) Resultado do estudo genético, demonstrando a mutação da valina pela isoleucina (VAL142IIe).

Solicitada imunofixação de proteínas no sangue e na urina, associada a pesquisa sanguínea de cadeias leves, todas negativas. Ainda sem diagnóstico conclusivo e diante da clínica e dos achados de imagem sugestivos, foi levantada suspeita de um tipo mais raro de amiloidose, a ATTR. Nesse tipo de amiloidose, os exames de laboratório não ajudam e as biópsias podem não ser conclusivas.[1 , 2] Optou-se então pela solicitação de cintilografia com pirofosfato, de elevada acurácia diagnóstica para esse tipo de amiloidose.[2 , 3] Os achados da cintilografia foram compatíveis com ATTR ( Figura 2 ).

Figura 2

- Cintilografia miocárdica com pirofosfato marcado com tecnécio99m. 2.1) Relação de contagem entre o coração e a região correspondente no hemitórax direito = 1,8 (31/17 =1,8). 2.2) Concentração aumentada do radiotraçador em área de projeção do coração, em relação aos arcos costais, correspondendo ao escore 3. Escore >2 e relação de contagem entre o coração e a região contralateral > 1,5 indicam alta probabilidade de amiloidose transtirretina senil ou hereditária.

O paciente foi submetido a estudo genético para diferenciação entre ATTRw(wild) e ATTRm (mutante) através de análise do DNA coletado em swab de saliva, que confirmou tratar-se de ATTRm, com mutação da valina por isoleucina ( Figura 1-C ). Apresentava também diagnóstico prévio de síndrome do túnel do carpo (STC) bilateral de causa não esclarecida; realizou-se uma eletroneuromiografia, que demonstrou polineuropatia axonal distal (característica de neuropatia amiloide).[1 , 5] Iniciado tratamento com tafamidis fármaco que estabiliza a transtirretina, diminuindo a progressão da doença neurológica e que, mais recentemente, demonstrou benefício importante em termos de hospitalizações e mortalidade.[1 , 4]

Discussão

A amiloidose é uma doença infiltrativa, localizada ou sistêmica, onde o grau de acometimento cardíaco pode definir o prognóstico. Trata-se de uma causa reconhecida de cardiomiopatia restritiva, insuficiência cardíaca (IC) e polineuropatia.[1] Existem mais de vinte tipos de proteína amiloide, com maior destaque para duas: de cadeia leve (AL) e a relacionada a transtirretina (ATTR).[1] No tipo AL, que é mais prevalente, mais comum em indivíduos idosos e do sexo masculino, as proteínas fibrilares são formadas por cadeias leves ( kappa e lambda) produzidas por plasmócitos dentro da medula óssea. A ATTRm, tipo mutante ou hereditária, é causada por uma mutação autossômica dominante e acomete de modo semelhante ambos os sexos, e o início do aparecimento dos sintomas se dá acima dos 60 anos; no entanto isso dependerá do tipo de mutação encontrado.[1] Quanto à ATTRw, conhecida como tipo selvagem (“ wild ”) ou senil, não existe mutação associada e apresenta maior prevalência em homens > 70 anos.[1] Os dois órgãos mais frequentemente acometidos pela amiloidose são o coração e o rim. Proteinúria importante, chegando a síndrome nefrótica e disfunção renal, são as principais manifestações do acometimento renal do acometimento renal dessa enfermidade clínica. A apresentação clínica de cardiomiopatia amiloide passa por um quadro de cardiomiopatia restritiva, IC direita, com ascite, hepatomegalia e edema dos membros inferiores, IC com fração de ejeção preservada e, menos frequentemente, um quadro similar ao de uma cardiomiopatia hipertrófica septal assimétrica.[1] Comprometimento do sistema nervoso autônomo com hipotensão ortostática, do sistema nervoso periférico com polineuropatia sensitivomotora, desordens do sistema de condução e também STC, principalmente se bilateral, são algumas das possíveis manifestações de infiltração sistêmica pelo material amiloide.[1 , 5] Em relação à STC, trabalho recente de Sperry et al.,[5] demonstrou que parte dos pacientes com indicação cirúrgica tinha, na verdade, amiloidose como doença de base e, desses, 20% apresentavam também envolvimento cardíaco.[5]

A transtirretina é uma proteína sintetizada principalmente no fígado, com as funções de transporte de vitamina A e de tiroxina. Existem mais de cem mutações dos genes que codificam essa proteína levando em última análise, à formação de proteínas com dobramento errôneo e deposição extracelular dessas fibrilas amiloides nos nervos periféricos, autônomos e em órgãos como coração e rins.[1] A AL e a ATTR apresentam diferenças no prognóstico e requerem estratégias terapêuticas completamente distintas.[3 , 5] Desse modo, o diagnóstico precoce e a caracterização do seu tipo são cruciais para o manejo adequado dos pacientes.[2 , 3]

Por ocasião do raciocínio clínico, na presença de HVE ao ECO (principalmente diante de espessura septal >12mm) e de um ECG com baixa voltagem (BV), a hipótese diagnóstica de amiloidose cardíaca deve ser sempre aventada. No entanto, ressalte-se que esse achado clássico de dissociação entre ECG e ECO é muito pouco sensível (presente em 50% dos casos de AL e apenas 25% nos casos de ATTR).[1 , 6] O ECO, nessa entidade clínica classicamente apresenta aumento da espessura ventricular, disfunção diastólica e, em estágios mais avançados, disfunção sistólica, porém são achados inespecíficos. Para que seja feito um diagnóstico com alta probabilidade de certeza, é necessária uma propedêutica mais avançada.[2 , 3 , 7 , 8] A RM do coração e o ECO bidimensional com a técnica de speckle tracking apresentam boa acurácia, desempenhando papel importante no diagnóstico precoce dessa patologia.[6 - 8] A RM, segundo o estudo de Austin et al.,[9] apresenta, através da técnica de realce tardio, sensibilidade (S) de 88%, especificidade (E) de 95%, valor preditivo positivo (VPP) de 93% e valor preditivo negativo (VPN) de 90%.[9] O acometimento é subendocárdico, podendo ser difuso, heterogêno ou transmural – esse último apresenta pior prognóstico.[8] O strain cardíaco pode ser usado para diagnóstico diferencial de causas de aumento da espessura ventricular, com acurácia diagnóstica do achado da preservação do ápice bastante satisfatória (S = 96%, E = 88%, em pacientes sem doença arterial coronariana).[6 , 7] Vale ressaltar que a presença do apical sparing não é exclusiva de doença amiloide podendo ser encontrada, por exemplo, em HAS, estenose aórtica, cardiomiopatia hipertrófica.[7]

No entanto, o achado de preservação do ápice, com RRSR ( relative regional strain rate , que representa a soma do strain apical ou basal + médio) > 1, associada a relação entre FE e GLS > 4,1 (como visto no caso em discussão), é altamente sugestivo de amiloidose.[6 , 7] Tanto a RM quanto o ECO com strain podem sugerir adequadamente o diagnóstico de amiloidose cardíaca.[2 , 6 - 8] A definição se trata-se de AL ou ATTR, informação fundamental para o cuidado desses pacientes, pode ser feita acuradamente por meio de medicina nuclear.[3 , 10] A realização de cintilografia com tecnécio marcado com pirofosfato pode, na maioria das vezes, diferenciar esses tipos.[3 , 10] Captação do radiotraçador em grau 2 ou 3 do escore de Perugini (avaliação visual) tem sensibilidade e especificidade em torno de 88%,com área abaixo da curva ROC de 0,945 (95%; IC, 0,901 a 0,977).[10] Já a avaliação quantitativa, feita através da relação entre o coração e a região contralateral do tórax, ganha em acurácia, uma vez que um valor > 1,5 apresenta S e E em torno de 92%, com área abaixo da curva ROC de 0,960 (95%; IC, 0910 a 0,981).[10] A maior casuística nesse cenário foi publicada por Gilmore et al.,[2] com uma amostra de 1.217 pacientes sob suspeita de amiloidose, sendo que cerca de 360 pacientes tiveram confirmação diagnóstica feita através de cintilografia com pirofosfato, sem necessidade de realização de estudo histopatológico.[2] Nesse estudo multicêntrico, nos pacientes sem gamopatia monoclonal, a medicina nuclear apresentou especificidade e VPP próximos de 100%.

Para os pacientes sob suspeita clínica e com ECO ou RM sugestivo da possibilidade de amiloidose, existe uma sequência diagnóstica a ser seguida.[2 , 3 , 10] Inicia-se o fluxograma com a solicitação de imunofixação de proteínas no sangue e na urina, além da pesquisa de cadeias leves, em busca de amiloidose primária (AL). Para passar à outra etapa do algoritmo de investigação, é fundamental que esses exames laboratoriais iniciais sejam negativos; esse procedimento se explica pela existência de uma proporção de casos de AL com cintilografia positiva (podendo chegar a 27% de falsos positivos).[2] Caso seja negativa a pesquisa de gamopatia monoclonal, a etapa seguinte é solicitação de cintilografia com Tc99m-pirofosfato, com o objetivo, dessa vez, de identificar depósitos de transtirretina no miocárdio[2 , 3 , 10] ( Figura 3 ). Com a realização da multimodalidade, podemos identificar e diferenciar os tipos de amiloidose de forma precoce, com excelente acurácia e sem necessidade de biópsias.[2 , 3 , 6 - 8 , 10]

Figura 3

- Fluxograma simplificado para o diagnóstico de amiloidose.

Conclusão

Para pacientes sob suspeita clínica de amiloidose, na ausência de gamopatia monoclonal, deve-se prosseguir a investigação com a realização de cintilografia com pirofosfato, pois pode tratar-se de ATTR.[2 , 3 , 10] A amiloidose, notadamente a associada a transtirretina, é uma doença cujo diagnóstico requer alto grau de suspeição clínica. É fundamental o diagnóstico precoce, pois trata-se de uma causa de polineuropatia e/ou cardiomiopatia que, se não for tratada, evolui de forma progressiva e letal.[1]

Introduction

Transthyretin amyloidosis (ATTR) is a rare cause of restrictive cardiomyopathy and/or peripheral polyneuropathy, of a progressive, irreversible and fatal nature, underdiagnosed and with its definitive diagnosis performed late.[1] Early diagnosis, characterization of the type of amyloidosis and subsequent establishment of specific therapy are fundamental for a better prognosis of this disease.[1] We present a case of ATTR where clinical suspicion associated with multimodality diagnosis — nuclear medicine — was able to safely deliver diagnosis, without the need for biopsy.[2]

Case Report

Male patient, 75 years old, previously diagnosed with stage 1 systemic arterial hypertension (SAH), reporting dyspnea on moderate exertion for 2 months. He was regularly taking Losartan 50 mg a day, with proper blood pressure control. Physical examination with no relevant finding, electrocardiogram (ECG) showing sinus rhythm of 64 bpm and isolated ventricular extrasystoles. Echocardiography revealed mild biatrial dilation, mild left ventricular systolic dysfunction, ejection fraction = 49% (Simpson), grade II diastolic dysfunction and severe concentric hypertrophy of the left ventricle disproportionate to his history of SAH, which led to the suspicion of cardiac amyloidosis. Magnetic resonance imaging of the heart ( figure 1-B ) showed ventricular hypertrophy with diffuse heterogeneous subendocardial late enhancement. Two-dimensional speckle tracking echocardiography showed reduced global longitudinal strain (GLS = -10%), ejection fraction/GLS ratio = 4.9, with diffuse impairment of the subendocardial strain, but with preserved apex ( figure 1-A ), which reinforced the initial clinical suspicion.

Figure 1

- 1-A) Strain echocardiography showing classic apical sparing. 1-B) MRI with diffuse heterogeneous left ventricular late enhancement (arrows on the left) and diffuse increase in LV thickness (arrow on the right). 1-C) Result of genetic study showing valine to isoleucine mutation (VAL142IIe).

Immunofixation of proteins in blood and urine associated with blood search for light chains, all negative, was requested. Still without a conclusive diagnosis and in view of the clinical findings and suggestive imaging findings, a rarer type of amyloidosis, ATTR, was suspected. In this type of amyloidosis, laboratory tests do not help and biopsies may not be conclusive.[1 , 2] Pyrophosphate scintigraphy was then requested because of its high diagnostic accuracy for this type of amyloidosis.[2 , 3] The scintigraphy findings were compatible with ATTR ( Figure 2 ).

Figure 2

- Myocardial scintigraphy with technetium-99m labelled pyrophosphate. 2.1) Counting ratio between the heart and the corresponding site in the right hemithorax = 1.8 (31/17 = 1.8). 2.2) Increased concentration of the radiotracer in the projection area of the heart against the costal margin, corresponding to score 3. Score >2 and counting ratio between the heart and the contralateral region >1.5 have a high probability of senile or hereditary transthyretin amyloidosis.

The patient underwent genetic study to differentiate ATTRw (wild) x ATTRm (mutant), through DNA testing using saliva swab, confirming it is ATTRm, with valine to isoleucine mutation ( figure 1-C ). He had also been diagnosed with bilateral carpal tunnel syndrome with no clear cause. Electroneuromyography was performed and showed distal axonal polyneuropathy (characteristic of amyloid neuropathy).[1 , 5] Treatment started with Tafamidis, a drug that stabilizes transthyretin, decreasing progression of neurological disease and, more recently, showing an important benefit in hospitalizations and mortality.[1 , 4]

Discussion

Amyloidosis is a localized or systemic infiltrative disease, where the degree of cardiac involvement can define its prognosis. It is a recognized cause of restrictive cardiomyopathy, heart failure and polyneuropathy.[1] There are more than twenty types of amyloid protein, most notably two: Light chain (AL) and transthyretin-related (ATTR).[1] In the AL type, which is more prevalent, more common in the elderly and in males, fibrillar proteins are formed by light chains (Kappa and Lambda) produced by plasma cells in the bone marrow. Mutant or hereditary ATTRm is caused by an autosomal dominant mutation, similarly affecting both sexes, with the onset of symptoms above 60 years of age. However, this will depend on the type of mutation found.[1] As for ATTRw, known as a “wild” or senile type, there is no associated mutation and it is more prevalent in men >70 years of age.[1] The two organs most frequently affected by amyloidosis are the heart and the kidney. Severe proteinuria leading to nephrotic syndrome and renal dysfunction are the main manifestations of renal involvement of this clinical disorder. The clinical presentation of amyloid cardiomyopathy involves restrictive cardiomyopathy, right heart failure (HF), with ascites, hepatomegaly and lower limb edema, HF with preserved ejection fraction and, less frequently, a condition that is similar to that of an asymmetric hypertrophic septal cardiomyopathy.[1] Impairment of the autonomic system with orthostatic hypotension, peripheral nervous system with sensory-motor polyneuropathy, conduction system disorders and also carpal tunnel syndrome (CTS), especially if bilateral, are some of the possible manifestations of systemic infiltration by amyloid material.[1 , 5] Regarding CTS, a recent study by Sperry BW et al. showed that some of the patients with surgical indication actually had amyloidosis as the underlying disease and, of these, 20% also had cardiac involvement.[5]

Transthyretin is a protein synthesized mainly in the liver and carries vitamin A and thyroxine. There are more than one hundred mutations of the genes that encode this protein, ultimately leading to the formation of proteins with incorrect folding and extra-cellular deposition of these amyloid fibrils in the peripheral and autonomic nerves and in organs, such as the heart and kidneys.[1] AL and ATTR present differences in prognosis and have completely different therapeutic strategies.[3 , 5] Thus, early diagnosis and characterization of their type are crucial for the proper management of these patients.[2 , 3]

On clinical reasoning, the presence of LVH on the echocardiogram (especially if septal thickness >12 mm) and low voltage (LV) ECG, the diagnostic hypothesis of cardiac amyloidosis should always be considered. However, this classical finding of ECG X ECHO dissociation is very little sensitive (present in 50% of AL cases and only 25% in ATTR cases).[1 , 6] The echocardiogram in this clinical entity classically presents increased ventricular thickness, diastolic dysfunction and, in more advanced stages, systolic dysfunction, but these are non-specific findings. In order to deliver a diagnosis with a high probability of certainty, a more advanced workup is necessary.[2 , 3 , 7 , 8] Magnetic resonance imaging (MRI) of the heart and two-dimensional speckle tracking echocardiogram have good accuracy, playing an important role in the early diagnosis of this pathology.[6 - 8] According to a study by Austin et al.,[9] MRI with late enhancement presents 88% sensitivity (S) 95% specificity (E) 93% positive predictive value (PPV) and 90% negative predictive value (NPV).[9] Impairment is subendocardial, and may be diffuse, heterogeneous or transmural, with the latter presenting the worst prognosis.[8] Cardiac strain can be used for the differential diagnosis of causes of increased ventricular thickness, with diagnostic accuracy provided by the finding of quite satisfactory apex preservation (S = 96 %, E = 88%, in patients without coronary artery disease).[6 , 7] It is noteworthy that the presence of apical sparing is not exclusive to amyloid disease, and can be found in SAH, aortic stenosis and hypertrophic cardiomyopathy, for example.[7]

However, the finding of apex preservation, with RRSR (relative regional strain rate, which represents the sum of apical/basal + medium strain) >1, associated with EF/GLS ratio >4.1 (as seen in this case), are highly suggestive of amyloidosis.[6 , 7] Both MRI and strain echocardiogram can adequately suggest the diagnosis of cardiac amyloidosis.[2 , 6 - 8] The definition of whether it is AL or ATTR, which is essential for managing these patients, can be done accurately using nuclear medicine.[3 , 10] Scintigraphy with pyrophosphate-labeled technetium can differentiate, in most cases, these types.[3 , 10] Uptake of Perugini grade 2 or 3 radiotracer (visual evaluation) have sensitivity and specificity around 88%, with an area under the ROC curve of 0.945 (95% CI, 0.901–0.977).[10] Quantitative evaluation, done through the heart/contralateral chest area ratio, is best in terms of accuracy, since a value >1.5 presents S and E around 92%, with an area under the ROC curve of 0.960 (95% CI, 0910–0.981).[10] The largest sample in this scenario was published by Gilmore et al.[2] with a sample of 1,217 patients with suspected amyloidosis, where about 360 patients had diagnostic confirmation made through pyrophosphate scintigraphy not requiring histopathological study.[2] In this multicenter study, in those patients without monoclonal gammopathy, nuclear medicine showed specificity and PPV close to 100%.

For patients with clinical suspicion, echocardiogram or MRI suggesting the possibility of amyloidosis, there is a diagnostic sequence to be followed.[2 , 3 , 10] The flowchart begins with the request for immunofixation of proteins in the blood and urine in addition to assessment of light chains in the search for primary amyloidosis (AL). To move to the other stage of the investigation algorithm, it is essential that these initial laboratory tests be negative. This is due to the existence of a portion of cases of AL with positive scintigraphy (possibly reaching 27% false positives).[2] If no monoclonal gammopathy is found, then the next step is to request 99mTc-pyrophosphate scintigraphy, for the purposes of, this time, identifying transthyretin deposits in the myocardium.[2 , 3 , 10] ( Figure 3 ). With multimodality, we can identify and differentiate the types of amyloidosis early, with excellent accuracy and without the need for biopsies.[2 , 3 , 6 - 8 , 10]

Figure 3

- Simplified flowchart for the diagnosis of amyloidosis.

Conclusion

Patients with clinical suspicion of amyloidosis, in the absence of monoclonal gammopathy, should continue the investigation with pyrophosphate scintigraphy, as it may be ATTR.[2 , 3 , 10] Amyloidosis, notably that associated with transthyretin, is a disease that requires a high degree of clinical suspicion for diagnosis. Its early diagnosis is essential, as it is a cause of polyneuropathy and/or cardiomyopathy that, if left untreated, evolves progressively to death.[1]