[Treatment of rheumatic diseases and pulmonary toxicity].

Rheumatic diseases are treated with manifold different drugs that can potentially be pneumotoxic. Adverse effects of drug therapy may induce a wide variety of bronchopulmonary and pleural disorders, which can have a life-threatening course. These side effects rarely have pathognomonic features; therefore, drug-induced diseases are relevant differential diagnoses of pulmonary manifestations of rheumatic diseases, infections, and other independent genuine pulmonary diseases. Diagnosis is based mainly on verification of a compatible disease pattern and exclusion of differential diagnoses, as well as on assessment of the temporal relationship and the consequences of drug abstention. © Springer Medizin Verlag GmbH, ein Teil von Springer Nature 2018.

Hintergrund

Bronchopulmonale und pleurale Veränderungen sind bei Patienten mit rheumatischen Erkrankungen häufig. Die wesentlichen Differenzialdiagnosen sind bronchopulmonale oder pleurale Manifestationen der rheumatischen Grunderkrankung, Infektionen, einschließlich opportunistischer Infektionen, unabhängige Zweiterkrankungen sowie bronchopulmonale oder pleurale Nebenwirkungen der medikamentösen Therapie. Gerade Letztere werden häufig nicht ausreichend in die oft herausfordernde Differenzialdiagnostik einbezogen.

Von immenser praktischer Bedeutung ist der Ausschluss von Infektionen

Von immenser praktischer Bedeutung ist immer der Ausschluss von Infektionen. So wurde bei Patienten mit einer rheumatoiden Arthritis per se ein erhöhtes Infektionsrisiko beschrieben. Die Mehrzahl der antirheumatischen Medikamente hat immunsuppressive Effekte, wodurch das Risiko von Infektionen, auch opportunistischen Infektionen, weiter zunimmt. Diese Infektionen können einen foudroyanten und atypischen Verlauf zeigen.

Nebenwirkungen an den Atmungsorganen wurden für zahlreiche verschiedenartige Arzneimittel, darunter auch zahlreiche antirheumatisch wirksame Substanzen beschrieben.

Die Datenbank www.pneumotox.com erfasst aktuell über 900 Medikamente und Prozeduren, die potenziell die Atmungsorgane schädigen können. Dabei handelt es sich auch um banale und als gut verträglich geltende, teilweise frei verkäufliche Medikamente oder Phytopharmaka [1].

Bronchopulmonale Medikamentennebenwirkungen können sich auf vielfältige Weise klinisch manifestieren. Das reicht vom banalen Husten, der Induktion von Bronchialobstruktionen bis zur Bronchiolitis obliterans mit oder ohne begleitende organisierende Pneumonie. Pneumotoxische Medikamente sind wichtige potenzielle Ursachen für Alveolitiden und Lungenfibrosen. Weitere Reaktionsmuster sind das nichtkardiogene Lungenödem, die diffuse alveoläre Hämorrhagie, das ARDS („acute respiratory distress syndrome“) und verschiedenartige eosinophile Lungenerkrankungen. Außerdem sind medikamentös induzierte Schädigungen der pulmonalen Blutgefäße (Vaskulitiden; pulmonale Hypertonie) möglich. Selten werden medikamenteninduzierte Pleuritiden oder Schädigungen der Atemmuskulatur beobachtet. Dabei können identische Schädigungsmuster durch strukturell und pharmakologisch unterschiedliche Medikamente verursacht werden, und einzelne Medikamente können verschiedene bronchopulmonale Krankheitsbilder induzieren [2-4].

Die Pathomechanismen sind vielfältig und oft nicht im Detail geklärt. Sie reichen von einer direkten Toxizität des Medikaments oder seiner Metaboliten über hypererge Reaktionen bis hin zur Induktion von autoimmunen oder allergischen Reaktionen. Da die Lunge sowohl ein immunkompetentes als auch ein metabolisch aktives Organ mit einer individuellen Zytochrom-P450-Ausstattung ist, sind Arzneimittelinteraktionen, Enzyminduktion und -inhibition wahrscheinlich bedeutsam. Es können sowohl die Medikamente als auch deren Metabolite als Hapten, selten als Allergen wirken. Ein anderer potenzieller immunologischer Wirkmechanismus ist die medikamentöse Induktion eines sog. Danger-Signals, das seinerseits eine immunologische Kaskade mit Freisetzung von gewebstoxischen Mediatoren, z. B. Perforinen, induziert. Das „p-i concept“ postuliert eine direkte Interaktion des Pharmakons oder Metaboliten mit immunkompetenten Zellen und deren konsekutive Aktivierung [5, 6].

Die Pathomechanismen der Medikamentennebenwirkungen sind vielfältig

Das Spektrum der Medikamente zur Therapie rheumatologischer Erkrankungen ist breit und umfasst nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR), Glukokortikosteroide, Basistherapeutika (z. B. Methotrexat, MTX; Leflunomid; Sulfosalazin), zahlreiche Biologika, Phosphodiesterase-4(PDE4)-Inhibitoren und Januskinase(JAK)-Inhibitoren.

Im Folgenden wird ein Überblick über potenzielle Nebenwirkungen dieser Substanzgruppen an den Atmungsorganen gegeben.

Nichtsteroidale Antirheumatika

Nichtsteroidale Antirheumatika gehören zu den am häufigsten eingesetzten Medikamenten überhaupt und sind teilweise frei verkäuflich. Bronchopulmonale Nebenwirkungen sind selten, können aber ein breites klinisches Spektrum umfassen (Infobox 1). Das bekannteste Beispiel ist die pseudoallergische Induktion von Asthmaanfällen und/oder anaphylaktoiden Reaktionen bei Patienten mit einem vorbestehenden Asthma und Analgetikaintoleranz. Sehr selten treten schwere, potenziell lebensbedrohliche Nebenwirkungen auf, wie ein nichtkardiales Lungenödem oder eine akute eosinophile Pneumonie [7-10].

Infobox 1 Pulmonale Nebenwirkungen von nichtsteroidalen Antirheumatika (NSAR), nach [1]

Nichtkardiales Lungenödem

Eosinophile Pneumonie, DRESS („drug rush eosinophilia syndrome“)

Angioödem

Bronchospasmus, potenziell fataler Asthmaanfall

Anaphylaktoide Reaktion

Intrathorakale Lymphadenopathie

Singultus

Basistherapeutika

Methotrexat

Methotrexat wird in der Rheumatologie in niedriger Dosis häufig eingesetzt. Eine bekannte Nebenwirkung ist die MTX-Pneumopathie, die in den letzten Jahren jedoch seltener geworden ist. Sie kann zu jedem Zeitpunkt der Therapie auftreten und ist meist durch einen subakuten Beginn mit Husten, Dyspnoe, Fieber, pulmonalen Infiltraten und Leukozytose bei negativer Bakteriologie und einer restriktiven Ventilationsstörung mit Abfall des DLCO-Werts („diffusing capacity of the lung for carbon monoxide“) und paO2-Abfall gekennzeichnet. In der bronchoalveolären Lavage (BAL) ist oft eine Lymphozytose, im Lungenparenchym histologisch eine Alveolitis und bei einem Teil der Patienten eine granulomatöse Entzündung nachweisbar. Ein perakuter Verlauf (diffuser Alveolarschaden oder diffuse alveoläre Hämorrhagie) ist möglich.

Die wichtigsten Differenzialdiagnosen sind (opportunistische) Infektionen und pulmonale Manifestationen der Grunderkrankung, wofür eine frühzeitige bronchoskopische Klärung essenziell ist. Die differenzialdiagnostische Abgrenzung zu einer pulmonalen Beteiligung bei der rheumatologischen Grunderkrankung kann schwierig sein.

Die Therapie einer MTX-Pneumopathie besteht in einer konsequenten Medikamentenkarenz, die bereits zu einer schnellen Besserung führen kann, und – je nach Schweregrad – in der Applikation von Glukokortikosteroiden. Über eine Toleranz dieser Substanz nach Reexposition wurde berichtet, allerdings wurden auch letale Verläufe beschrieben, sodass wir eine Reexposition nach einer MTX-Pneumopathie für kontraindiziert halten.

Die Therapie einer MTX-Pneumopathie besteht in einer konsequenten Medikamentenkarenz

Kasuistisch wurde über die Induktion von pulmonalen und extrapulmonalen lymphoproliferativen Erkrankungen berichtet, z. B. eine lymphomatoide Granulomatose, mit und ohne Nachweis von EBV (Epstein-Barr-Virus), die teilweise eine spontane Remission nach Medikamentenkarenz zeigten.

Praktisch bedeutsam ist, dass MTX auch ohne manifeste Pneumopathie einen chronischen, unproduktiven Husten verursachen kann [11-17].

Sulfasalazin

Sulfasalazin kann in der Therapie der rheumatoiden Arthritis als Basistherapeutikum bei ungenügender Effektivität von MTX eingesetzt werden. Auch für diese Substanz wurde ein breites Spektrum von nichtinfektiösen pulmonalen Komplikationen beschrieben, u. a. eine sarkoidoseähnliche granulomatöse Entzündung, eosinophile Infiltrate und Alveolitiden (Infobox 2) [1].

Infobox 2 Pulmonale Nebenwirkungen von Sulfosalazin, nach [1]

Organisierende Pneumonie (OP; „bronchiolitis obliterans with organizing pneumonia“, BOOP)

Eosinophile Pneumonie, DRESS („drug rush eosinophilia syndrome“)

Akute/subakute Pneumonitis/Lungenfibrose

Interstitielle Lungenerkrankung („interstitial lung disease“, ILD) mit granulomatöser Komponente

Pleura‑/Perikardergüsse, teilw. auf antinukleäre Antikörper (ANA-)positiv

Intrathorakale Lymphadenopathie

Systemische Vaskulitis

Leflunomid

Auch für diese Substanz wurden Nebenwirkungen an den Atmungsorganen beschrieben, die ein breites Spektrum an potenziellen klinischen Manifestationen umfassen können, jedoch selten auftreten (Infobox 3) [1].

Infobox 3 Pulmonale Nebenwirkungen von Leflunomid, nach [1]

Organisierende Pneumonie (OP; „bronchiolitis obliterans with organizing pneumonia“, BOOP)

Eosinophile Pneumonie, DRESS („drug rush eosinophilia syndrome“)

Akute/subakute Pneumonitis/Lungenfibrose/DAD – diffuser Alveolarschaden („diffuse alveolar damage“)

Interstitielle Lungenerkrankung („interstitial lung disease“, ILD) mit granulomatöser Komponente

Pulmonale Alveolarproteinose

Pleura‑, Perikardergüsse

Pulmonalarterielle Hypertonie

Lupus-Syndrom

Biologika

Biologika sind Arzneimittel, deren aktiver Bestandteil mit biotechnologischen Methoden aus lebenden Organismen (häufig Mikroorganismen, z. B. E. coli) gewonnen wird. Dabei handelt es sich meist um komplexe Protein- bzw. Glykoproteinmoleküle: Hormone, Enzyme, Antikörper, Zytokine, hämatopoetische Wachstumsfaktoren u. a.

Einen breiten Einsatz finden Antikörper in der Rheumatologie, die blockierend in das komplexe inflammatorische Netzwerk eingreifen, wie Anti-Tumornekrosefaktor(TNF)-α, Anti-Interleukin(IL)-6, Anti-IL1, B‑Zell-Kostimulationsmolekül-Blocker, Anti-CD20, Anti-IL12 und Anti-IL17.

Für die Mehrzahl der Antikörper wurden nichtinfektiöse pulmonale Nebenwirkungen beschrieben

Für die Mehrzahl dieser Antikörper wurden nichtinfektiöse pulmonale Nebenwirkungen beschrieben. Diese sind jedoch selten, und Infektionen sind auch hier die wichtigste Differenzialdiagnose.

Für Anti-TNFα-Antikörper wurden eine akzelerierte Bildung von pulmonalen Rheumaknoten und eine Pneumonitis mit nichtnekrotisierenden Granulomen, d. h. ein sarkoidoseähnliches Krankheitsbild mit pulmonalen und extrapulmonalen Manifestationen, sowie eine akute Progression einer pulmonalen Beteiligung bei rheumatoider Arthritis beschrieben. Darüber hinaus wird eine Potenzierung der pulmonalen Toxizität von MTX durch TNFα-Antagonisten diskutiert. Kasuistisch wurde auch über Fälle einer Pneumonitis und Fibrose durch den humanen Anti-TNFα-Antikörper Golimumab berichtet.

Nichtinfektiöse pulmonale Komplikationen unter einer Therapie mit Anti-TNFα-Antikörpern wurden bereits nach den ersten 2–3 Applikationen beobachtet. Bei Patienten mit vorbestehenden interstitiellen Lungenerkrankungen oder früherer Therapie mit MTX scheint das Risiko erhöht zu sein.

In der Rheumatologie wird auch ein Fusionsprotein aus der Fc-Region von Immmunglobulin-G(IgG)-1 mit der extrazellulären Domäne von CTLA4 („cytotoxic T‑lymphocyte-associated protein 4“, Abatacept) eingesetzt. Bei dieser Therapie wurden vermehrt Exazerbationen einer vorbestehenden chronisch obstruktiven Lungenerkrankung („chronic obstructive pulmonary disease“, COPD), bisher jedoch keine Lungenparenchymerkrankungen beobachtet.

Eine Therapie mit Anti-IL6 (Tocilizumab) kann durch eine Lungenfibrose, Alveolitis oder eine BOOP („bronchiolitis obliterans with organizing pneumonia“)/organisierende Pneumonie kompliziert werden. Es wurde auch über eine letal verlaufende Exazerbation einer mit rheumatoider Arthritis (RA) assoziierten interstitiellen Lungenerkrankung unter einer Therapie mit Tocilizumab berichtet.

Der Anti-CD20-Antikörper (Rituximab) finden eine breite Anwendung bei hämatologischen und rheumatologischen Erkrankungen. Nichtinfektiöse pulmonale Komplikationen sind selten und wurden bisher nahezu ausschließlich bei hämatologischen Patienten beobachtet. So wurden u. a. interstitielle Pneumonien, BOOP/OP, ARDS und diffuse alveoläre Hämorrhagien beschrieben, die teilweise letal verlaufen sind.

In einer umfassenden retrospektiven Analyse wurde das Risiko für interstitielle Lungenerkrankungen bei einer Therapie mit Etanercept, Infliximab, Adalimumab, Certolizumab, Golimumab, Tocilizumab, Rituximab und Abatacept untersucht. Für alle diese Antikörper war das Risiko sehr gering, und es fanden sich keine signifikanten Unterschiede zwischen den einzelnen Substanzen.

Der Anti-IL12-Antikörper Ustekinumab wird in der Therapie der Psoriasisarthritis eingesetzt. Auch für diesen Antikörper wurde kasuistisch über eine subakute interstitielle Pneumonitis und über esosinophile Infiltrate als nichtinfektiöse pulmonale Komplikationen berichtet. Ebenfalls in der Therapie der Psoriasisarthritis findet der Anti-IL17-Antikörper Secukinumab Anwendung. Für Anti-IL17 wurden bisher keine nichtinfektiösen pulmonalen Komplikationen beschrieben, allerdings erhöhen beide Antikörper das Risiko für unspezifische Pneumonien [1, 4, 18–34].

PDE4-Inhibitoren

Ein neues Therapieprinzip in der Behandlung der Psoriasisarthritis stellt die Hemmung der Phosphodiesterase 4 (PDE4) dar. Für den PDE4-Inhibitor Apremilast wurde bisher keine Pneumotoxizität beschrieben.

JAK-Inhibitoren

Ein weiteres neues Therapieprinzip besteht in der Hemmung der Januskinasen (JAK). Für den in der Therapie der rheumatoiden Arthritis von wenigen Jahren neu zugelassenen JAK-Inhibitor Baricitinib wurden bisher keine nichtinfektiösen bronchopulmonalen Komplikationen beschrieben.

Diagnostik und Management

Bei medikamentös induzierten Lungenerkrankungen besteht nur selten ein pathognomonisches Muster oder Krankheitsbild. Oft wird sich der Kausalzusammenhang zwischen der Medikation und der bronchopulmonalen Schädigung nur mit einer gewissen Wahrscheinlichkeit nachweisen lassen. Die klinischen Manifestationen können ausgesprochen vielfältig sein.

Die Diagnostik stützt sich auf das klinische Bild mit plausiblem zeitlichem Zusammenhang zur Exposition

Die Diagnostik stützt sich auf den Nachweis eines kompatiblen klinischen, röntgenologischen und lungenfunktionellen Bildes mit einem plausiblen zeitlichen Zusammenhang zur Exposition und wird gestützt durch die Ergebnisse der bronchoalveolären Lavage und ggf. der histologischen Untersuchung des Lungenparenchyms. Der differenzialdiagnostische Ausschluss ähnlicher Erkrankungen ist essenziell.

Es gibt zahlreiche Versuche, mit In-vitro-Methoden die Kausalität eines verdächtigen Medikaments zu beweisen. Dies ist bisher nicht sicher gelungen, und es wurden sowohl falsch-positive als auch falsch-negative Ergebnisse berichtet. Die Interpretation von In-vitro-Ergebnissen muss mit sehr viel Vorsicht und immer im klinischen Kontext erfolgen.

Bedeutsam ist der Effekt einer Medikamentenkarenz. Diese führt jedoch nicht immer zu einer Verbesserung. Zum Beispiel ist bei medikamentös induzierten Lungenfibrosen die Schädigung oft irreversibel. Eine Reexposition birgt ein unkalkulierbares Risiko und ist selten indiziert. Eine Glukokortikosteroidtherapie sollte nur dann erfolgen, wenn sie aufgrund der Schwere des Krankheitsbildes erforderlich ist, da sie die Beurteilung der Effekte der Karenz erschwert.

Je nach den Ergebnissen dieser Diagnostik wird empfohlen, die Wahrscheinlichkeit des Kausalzusammenhangs ineinzuteilen.

bewiesen („causative“),

wahrscheinlich („probable“) und

möglich („possible“)

In der klinischen Praxis wird es in der Regel sinnvoll sein, bei einem begründeten Verdacht die Therapie zu beenden und eine alternative Behandlung mit einem strukturell nicht verwandten Medikament zu initiieren [4, 35, 36].

Fazit für die Praxis

Nahezu alle antirheumatisch wirksamen Medikamente können bronchopulmonale Nebenwirkungen haben.

Infektionen sind die wichtigste Differenzialdiagnose.

Bei begründetem Verdacht sind eine frühzeitige Diagnostik, eine Medikamentenkarenz und ggf. eine Behandlung der Nebenwirkungen erforderlich.