Efficacy and safety of cryotherapy, cold cone or thermocoagulation compared to LEEP as a therapy for cervical intraepithelial neoplasia: Systematic review.

OBJECTIVES: To determine the efficacy and safety of the use of cryotherapy, cold knife or thermocoagulation compared to Loop Electrosurgical Excision Procedure (LEEP) for the treatment of cervical intraepithelial neoplasia.
METHODS: Systematic review with meta-analysis of randomized controlled trials in women with cervical intraepithelial neoplasia undergoing treatment with cryotherapy, cold knife, or thermo-coagulation compared with LEEP, to estimate its efficacy and safety. The search was conducted on MEDLINE/PUBMED, Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL) and Scopus, until September 2018.
RESULTS: The total of 72 studies were identified, of which only 8 studies met the inclusion criteria. The treatment of CIN with cold knife decreases the risk of residual disease compared with LEEP (RR, 0.54, 95%CI, 0.30-0.96, p = 0.04). The management of premalignant lesions with cryotherapy, compared with LEEP, increases the risk of disease recurrence by 86% (RR, 1.86, 95%CI, 1.16-2.97, p = 0.01), increases the risk of infections (RR, 1.17, 95%CI, 1.08-1.28, p < 0.001) and reduces the risk of minor bleeding by 51% (RR, 0.49, 95%CI) %, 0.40-0.59, p ≤ 0.001).
CONCLUSIONS: The treatment of premalignant lesions of cervical cancer with cold knife reduces the risk of residual disease. Nevertheless, cryotherapy reduces the risk of minor bleeding in the 24 hours after treatment and increases the risk of recurrence of disease and infections.

INTRODUCTION

Cervical cancer is the fourth most common type of cancer and the fourth leading cause of death in women worldwide [1] . However, cervical cancer still ranks as the second leading cause of death and the second most common cancer in the female population in low and middle income countries [1] . Cervical intraepithelial neoplasia (CIN) is a premalignant lesion of cervical cancer, histologically divided as CIN1, CIN2 and CIN3. Both these premalignant lesions and cancer in situ are attributed to human papillomavirus (HPV) [2 , 3] . According to the International Agency for Research on Cancer (IARC), report of 2018 [4] , in Peru, oncogenic HPV types 16 and 18 are found in 6.6% of patients with normal cytology, 27.3% with CIN1, 53.1% with CIN2-3 and 65.9% with cancer in situ . Early diagnosis and management of these pre-malignant lesions helps reduce the natural progression of these lesions into cervical uterine cancer. Monitoring of CIN2 and CIN3 histological lesions becomes a fundamental task in public health given that 31.0% of these evolve into cancer in the following 30 years [5] . Timely and appropriate therapeutic intervention can reduce this risk. Some authors have shown in monitoring cohorts of 10–20 years that the post-treatment rate of premalignant lesions decreases more than 30.0% during the first 10 years [6 , 7] .

For the treatment of premalignant cervical lesions, both ablative methods (cervical cryotherapy, laser ablation) and excisional methods (Loop Electrosurgical Excision Procedure (LEEP), cold cone) can be effective. As recommended by the World Health Organization guidelines in the clinical guide published in 2015 [8] , cryotherapy treatment is recommended for patients with CIN2+ lesions. If the patient is not eligible for this ablative therapy, the use of LEEP is recommended. However, excision and ablation procedures may be associated with adverse outcomes. Therefore, the objective of this systematic review and meta-analysis was to assess the effectiveness and safety of treating CIN with cryotherapy, cold cone or thermocoagulation compared to LEEP.

METHODS

PRISMA (Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses) guidelines were applied in the development and reporting of this systematic review [9] .

Randomized controlled trials (RCT) were considered eligible (as the objective was to assess efficacy and safety) that met the following criteria: study population women over 18 years old with diagnosed cervical intraepithelial neoplasia and treatment interventions with cryotherapy, cold cone, or thermocoagulation and LEEP as comparator. Studies were excluded if participants were pregnant women, women with HIV (Human Immunodeficiency Virus) infection, women with symptoms or a history of treatment and monitoring of cervical cancer.

The variables to assess effectiveness were: residual disease (in less than six months), recurrent disease (in more than six months) and positive margins. Major bleeding (hospitalization or blood transfusion), minor bleeding (bleeding not requiring hospitalization or blood transfusion after 24 hours after treatment), mortality associated with treatment, cervical stenosis, pain in treatment area, infections related to the procedure (requiring hospitalization or antibiotics) and damage to other organs or need for other surgeries were assessed.

We reviewed the MEDLINE/PUBMED, Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL) The Cochrane Library and Scopus databases, using “Medical Subject Headings (MeSH)” or equivalent terms and text word terms. Articles in English and Spanish were included. A preliminary search strategy was created for MEDLINE/PUBMED. The remaining searches were tailored to individual databases ( Table 1 ), and the search was conducted from January 1993 to September 2018 (last 25 years). Additionally, we assessed the bibliographic references of the selected articles to identify other articles related to our systematic review. We used a broad search strategy aiming to increase sensitivity and identifying a relevant number of articles related to our research question. We developed the following MEDLINE search strategy:

Table 1

Characteristics of the studies included (1993–2018).

Study	Intervention			Histology	Study design	Study Period	Country	Monitoring Time	Type of study center	Professional who did the procedure	Outcome
	Cold Cone	Cryotherapy	LEEP
Chirenje 2001	-	200	200	NIC 2-3	RCT	1997–1998	Zimbabwe	12 months	Screening Center	Gynecologist	Disease recurrence (after 6 months of treatment) and Residual disease (within 6 months of treatment)
Mitchell 1998	-	139	130	NIC 1-3	RCT	1992–1994	EUA	24 months	Specialized center	Three gynecologists, two family doctors and two nurse practitioners	Recurrence of illness (after 6 months of treatment), residual illness (within 6 months of treatment), cervical stenosis (requiring dilation), minor bleeding (requiring hospital visit), secondary pain (requiring medication) and infections (requiring antibiotic treatment).
Duggan 1999	89	-	91	NIC 1-3	RCT	1992–1994	EUA	12 months	Specialized women's hospital	Gynecology residents, with direct supervision by the researcher	Recurrence of illness (NS), Residual illness (NS), Minor bleeding (up to 6 weeks post-op), Cervical stenosis (NS), Infections (NS).
Giacalone 1999	38	-	28	NIC 2-3	RCT	1997–1998	France	3 months	University Hospital	Trained physician	Residual disease (NS), Secondary bleeding (requiring hospital visit), positive margins and cervical stenosis (inability to insert Heger dilator Nº3).
Girardi 1994	38	-	52	NIC 1-3	RCT	unspecified	Austria	10 months	University	Not specified	Recurrence of illness (up to 8 or 10 months), minor bleeding (NS)
Mathevet 1994	37	-	36	NIC 1-3	RCT	1990–1992	Canada	6 months	General Hospital	Trained physicians	Residual disease (NS), cervical stenosis (inability to insert a Heger Nº3 dilator), minor bleeding (NS) and positive margins.
Mathevet 2003	37	-	36	NIC 1-3	RCT	1990–1992	Canada	65 months	General Hospital	Trained physicians	Residual disease, cervical stenosis, minor bleeding and positive margins.
Takac 1999	120	-	120	NIC 1-3	RCT	1993–1996	Slovenia	3 months	Specialized hospital	Not specified	Residual disease (up to 3 months), minor bleeding (NS).

LEEP (Loop Electrosurgical Excision Procedure)

RCT: Randomized clinical trial. CIN: Cervical intraepithelial neoplasia.

NS: Not Specified

#1 (“Uterine Cervical Neoplasms”[Mesh]) OR ((“Uterine Cervical”[tiab] OR cervix[tiab]) AND (cancer[tiab] OR tumor[tiab] OR neoplasm[tiab] OR carcinoma[tiab] OR malignancy[tiab]))

#2 “Loop Electrosurgical Excision Procedure”[tiab] OR “Large loop excision of the transformation zone”[tiab] OR “LEEP”[tiab] OR “LLETZ”[tiab]

#3 “cryotherapy”[MeSH Terms] OR cryotherapy[tiab]

#4 “cold coagulation”[tiab]

#5 “conization”[MeSH Terms] OR “conization”[tiab]

#6 “Randomized Controlled Trial” [pt] OR “Randomized Controlled Trial”[tiab]

#7 #3 OR #4 OR #5

#8 AND #2 AND #7

#9 #8 AND #6

For the databases Scopus, and The Cochrane Library the search strategy was developed with the terms: “Uterine Cervical Neoplasms,” “Loop Electrosurgical Excision Procedure” and “Randomized Controlled Trial.”

Study selection and data collection

Two reviewers independently assessed study eligibility based on titles and abstracts (YHR and NBC); discrepancies were solved by a third reviewer (JG). Titles and abstracts of all selected references were independently assessed by applying the objectives and research question (PICO). We manually reviewed all references in the selected full texts.

According to the search criteria in the different pre-selected databases, the references of each database that met the search criteria were exported to the Zotero software. Duplicates were eliminated and the required information (description of the methodology, results and conclusions) was extracted independently. Review Manager 5.3 (RevMan 5.3, Copenhagen, The Cochrane Collaboration) was used to extract the main data [10] .

To assess the risk of bias of each of the studies, we used the tool proposed by Higgins [11] , following the methodology of the Cochrane Collaboration. This assessment included the domains: sequence generation, assignation concealment, blinding, incomplete outcome data, and selective outcome reporting and other sources of bias.

The GRADE (Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation) [12] methodology was used to assess the certainty of the evidence for each outcome. This assessment included the risk of bias, inconsistency, imprecision, indirect evidence and other considerations [13] .

Quantitative synthesis of eligible studies for binary outcomes was performed using a fixed effects model allowing the estimation of pooled RR and 95% confidence intervals of the effect of treatments for CIN from similar studies. Random effects sensitivity analyses were performed if the results were heterogeneous (I 2 > 50%). Heterogeneity tests (using the chi-square test of heterogeneity and the I 2 statistical test) were performed for each of the outcomes. Heterogeneity was accepted if I 2 > 50% and 0.1 p was selected as the cutting point for rejecting the null hypothesis of the study’s homogeneity [14] .

This study did not require ethics committee approval because it is not an identifiable data or individual data.

RESULTS

Seventy-two scientific articles were identified: 66 of the records identified through database searching (Cochrane = 22, PubMed = 19 and Scopus = 25) and six using additional records identified by other sources. After eliminating duplicates, 51 records were left for abstract reading, with 42 articles eliminated. After applying the selection criteria and after reading the full text, eight original articles were selected [15] ( Table 1 ). The article by Huang et al. [22] was excluded because it was not a randomized controlled study. Of the studies included, 57.0% had adequate randomized generation of the sequence and clearly described the method of allocation concealment; 29.0% carried out a blinding of participants and staff and blinding of the assessment of the event. Four studies had incomplete data to assess at the end of treatment which would generate a risk of bias due to loss to follow-up. Three of the studies did not clearly specify the outcomes to be assessed, so this was considered a high risk of reporting bias ( Figure 1 ). A better rating of the assessment of risk of bias could be seen in the studies by Duggan et al. [19] , Giacalone et al. [15] , and Mitchell et al. [17] .

Figure 1

Domain Summary of Bias Risk Assessment according to the Cochrane Tool (1993–2018).

Six of the included studies assessed treatment of CIN with cold cone compared with LEEP [15 , 16 , 19] , two studies assessed treatment with cryotherapy compared to LEEP [17 , 18] . No studies were identified assessing treatment of CIN with thermocoagulation compared with LEEP. Regarding the comparison between Cold Cone versus LEEP, the certainty of the evidence was very low for all outcomes ( Table 2 ). For the comparison between cryotherapy and LEEP, with the exception of the Minor Bleeding outcome after the first 24 hours post treatment which was of moderate certainty, the other outcomes were of low or very low certainty ( Table 2 ).

Table 2

Evidence Summary GRADE (1993–2018)

Outcome	Absolute effects Anticipated		Relative Effect (95%CI)	Nº of participants (Studies)	Quality of Evidence (GRADE)
	LEEP risk	Cold cone risk
Question: Should Cold Cone vs. LEEP be used for treatment of Cervical Intraepithelial Neoplasia (CIN)? Bibliography: Girardi et al. 1994; Mathevet et al., 1994; Duggan et al., 1999; Takac et al. 1999; Giacalone et al., 1999; Mathevet et al., 2003
Disease Recurrence (monitoring: range 6 months to 118 months)	71 per 1,000	23 per 1,000 (6 to 81)	RR 0.32 (0.09 to 1.14)	287 (3 ECAs)	⨁◯◯◯ VERY LOW a,b
Residual Disease: (monitoring: up to 6 months)	112 per 1,000	61 per 1,000 (34 to 108)	RR 0.54 (0.30 to 0.96)	529 (4 ECAs)	⨁◯◯◯ VERY LOW c,d
Positive Margins	212 per 1,000	164 per 1,000 (115 to 232)	RR 0.77 (0.54 to 1.09)	553 (4 ECAs)	⨁◯◯◯ VERY LOW c,d,e
Minor bleeding during the first 24 hours after treatment	54 per 1,000	57 per 1,000 (27 to 119)	RR 1.05 (0.50 to 2.21)	469 (4 ECAs)	⨁◯◯◯ VERY LOW c,f
Minor bleeding after the first 24 hours after treatment	88 per 1,000	83 per 1,000 (36 to 187)	RR 0.94 (0.41 to 0.13)	247 (2 ECAs)	⨁◯◯◯ VERY LOW c,f
Cervical Stenosis (monitoring: range 3 months to 24 months)	66 per 1,000	70 per 1,000 (29 to 169)	RR 1.06 (0.44 to 2.58)	529 (4 ECAs)	⨁◯◯◯ VERY LOW c,f
Outcome	Absolute effects Anticipated		Relative Effect (95%CI)	Nº of participants (Studies)	Quality of Evidence (GRADE)
	LEEP risk	Cryotherapy Risk
Question: Should Cryotherapy vs. LEEP be used for treatment of Cervical Intraepithelial Neoplasia (CIN)? Bibliography: Mitchell et al., 1998; Chirenje et al., 2001
Disease Recurrence (monitoring: range 6 to 24 months)	77 per 1,000	144 per 1,000 (90 to 229)	RR 1.86 (1.16 to 2.97)	598 (2 ECAs)	⨁◯◯◯ VERY LOW a,b
Residual Disease: (monitoring: up to 6 months)	37 per 1,000	65 per 1,000 (31 to 133)	RR 1.75 (0.85 to 3.60)	596 (2 ECAs)	⨁◯◯◯ VERY LOW a,b
Minor bleeding during the first 24 hours after treatment	15 per 1,000	4 per 1,000 (1 to 25)	RR 0.27 (0.04 to 1.62)	669 (2 ECAs)	⨁◯◯◯ VERY LOW c,d
Minor bleeding after the first 24 hours after treatment	484 per 1,000	237 per 1,000 (194 to 286)	RR 0.49 (0.40 to 0.59)	625 (2 ECAs)	⨁⨁⨁◯ MODERATE c
Cervical Stenosis: (monitoring: up to 24 months)	3 per 1,000	6 per 1,000 (1 to 68)	RR 1.87 (0.17 to 20.38)	596 (2 ECAs)	⨁◯◯◯ VERY LOW a,d
Pain after 24h post treatment	275 per 1,000	256 per 1,000 (204 to 322)	RR 0.93 (0.74 to 1.17)	625 (2 ECAs)	⨁⨁◯◯ LOW e,f
Infecciones después de 24h post tratamiento	465 per 1,000	544 per 1,000 (502 to 595)	RR 1.17 (1.08 to 1.28)	625 (2 ECAs)	⨁◯◯◯ VERY LOW a,b

GRADE (Degrees of Certainty of Evidence); LEEP: Loop Electrosurgical Excision Procedure

High certainty: we are very sure that the real effect is similar to the estimation of the effect

Moderate certainty: we are moderately confident in the estimate of the effect: the actual effect is likely to be close to the estimate of the effect, but there is a possibility that it will be substantially different

Low certainty: our confidence in the estimate of the effect is limited: the actual effect may be substantially different from the estimate of the effect

Very low certainty: we have very little confidence in the estimate of the effect: the actual effect is likely to be substantially different from the estimate of the effect

a. It was decided to decrease two levels due to High Risk of Wearing Bias (both studies had more than 10% losses)

b. It was decided to decrease one level in imprecision because of the wide CI crossing the 1.25 limit.

c. It was decided to decrease one level for Uncertainty Risk of detection bias (uncertainty in blinding of assessors)

d. It was decided to decrease two levels in inaccuracy because of the wide CI crossing the limits of 0.75 and 1.25 and because of the small number of events.

e. It was decided to decrease one level for Uncertainty Risk of detection (blinding of assessors).

f. It was decided to decrease one level in imprecision because of the wide CI that crosses the 0.75 limit.

Three of the six included studies assessed disease recurrence [19 , 20 , 23] . The prevalence of disease recurrence after cold cone treatment was 2.0% and in patients treated with LEEP, 7.1%. The study by Girardi et al. [20] did not identify any cases of disease recurrence in any of the patients treated with cold cone or LEEP. Meta-analysis of the studies showed no statistically significant difference in risk of disease recurrence between patients treated for CIN with cold cone compared to LEEP (RR 0.32, 95%CI, 0.09–1.14, p = 0.08). The studies showed no significant heterogeneity (P = 0.65 and I 2 = 0%) (Figure 2A).

Figure 2

Treatment of cervical intraepithelial neoplasia (CIN) with cold cone versus Loop Electrosurgical Excision Procedure (LEEP).

Four studies assessed residual disease [15 , 16 , 19 , 21] . Residual disease was reported in 6.1% of patients treated with cold cone and in 11.2% of those treated with LEEP. Meta-analysis of all four studies showed that patients treated with cold cone were less likely to have residual disease compared to those treated with LEEP (RR 0.54, 95%CI, 0.30–0.96, p = 0.04). The studies showed no significant heterogeneity (P = 0.88 and I 2 = 0%) (Figure 2B).

Four studies assessed positive margins [15 , 16 , 20 , 21] . Cases were reported with both cold cone and LEEP use. In patients treated with cold cone, 16.1% of cases were reported and in those treated with LEEP 21.3% of cases were recorded. The meta-analysis of the four studies showed that there is no statistically significant risk of positive margins in patients treated for CIN with cold cone compared to LEEP (RR 0.77, 95%CI, 0.54–1.09, p = 0.14) (Figure 2C). The studies showed moderate heterogeneity (P = 0.09 and I 2 = 54%), so a sensitivity analysis using random effects was performed, and there was no significant change in result (RR 0.77, 95%CI, 0.44–1.35, p = 0.36).

Four included studies assessed this outcome [15 , 16 , 20 , 21] . The prevalence of minor bleeding in patients treated with cold cone was 5.7% and in those treated with LEEP 5.4%. After meta-analysis of the five studies, the risk of minor bleeding during the first 24 hours after treatment in patients treated with cold cone versus LEEP was not statistically significant (RR 1.05, 95%CI, 0.50–2.21, p = 0.90). No significant heterogeneity of the included studies was identified (P = 0.92 and I 2 = 0%) (Figure 2D).

Two studies assessed minor bleeding after the first 24 post-treatment [16 , 19] . 8.2% of patients treated with cold cone reported minor bleeding events after 24 hours of treatment, the prevalence of this event in patients treated with LEEP was 8.8%. After meta-analysis of the studies, the risk of minor bleeding after the first 24 hours after treatment in patients treated with cold cone versus LEEP was not statistically significant (RR, 0.94, 95%CI, 0.41–2.13, p = 0.88). No significant heterogeneity of the included studies was identified (P = 0.97 and I 2 = 0%) (Figure 2E).

Three studies assessed cervical stenosis [15 , 16 , 19] . The prevalence after cold cone treatment was 6.9% and 6.5% in patients treated with LEEP. The meta-analysis showed an increased risk of cervical stenosis in women treated with cold cone versus LEEP, however this result was not statistically significant (RR 1.06, 95%CI 0.44–2.58, p = 0.89). Giacalone et al. [15] did not identify cases of cervical stenosis in any of the patients treated with cold cone or LEEP. The studies showed low heterogeneity (P = 0.30 and I 2 = 5%) (Figure 2F).

Dugan et al. [19] reported one case of infection at the location of surgery in each group. The six studies assessed reported no major bleeding or pain secondary to cold cone treatment or LEEP.

For the comparison of CIN treatments with Cryotherapy versus LEEP, we identified two studies [17 , 18] . Both studies reported 14.7% disease recurrence in patients treated with cryotherapy and 7.7% of those treated with LEEP. The meta-analysis showed an increased risk of disease recurrence in women treated with cryotherapy compared to those treated with LEEP (RR 1.86, 95%CI, 1.16–2.97, p = 0.01) (Figure 3A). The studies showed moderate heterogeneity (P = 0.14 and I 2 = 53%) so a sensitivity analysis using random effects was performed, and there was no significant change in outcome (RR 1.86, 95%CI, 1.16–2.97, p = 0.01).

Figure 3

Treatment of cervical intraepithelial neoplasia (CIN) with cryotherapy versus Loop Electrosurgical Excision Procedure (LEEP).

For treatment with cryotherapy versus LEEP, cases of residual disease were reported in the two selected studies. 6.3% of patients treated with cryotherapy and 3.7% of those treated with LEEP had this event. The meta-analysis showed an increased risk of residual disease in women treated with cryotherapy compared to those treated with LEEP. However, it was not statistically significant (RR 1.75, 95%CI, 0.85–3.60, p = 0.13). The studies showed no heterogeneity (P = 0.91 and I 2 = 0%) (Figure 3B). The prevalence of minor bleeding in patients treated with cryotherapy was 0. 3% and 1.5% in those treated with LEEP. After conducting the meta-analysis of the studies, the risk of minor bleeding during the first 24 hours after treatment in cryotherapy versus LEEP patients was not statistically significant (RR 0.27, 95%CI, 0.04–1.62, p = 0.15). No significant heterogeneity was identified from the included studies (P = 0.91 and I 2 = 0%) (Figure 3C).

22.0% of patients treated with cryotherapy reported minor bleeding events within 24 hours of treatment; the prevalence of this event in patients treated with LEEP was 48.4%. After conducting the meta-analysis, cryotherapy patients had a lower risk of bleeding after 24 hours of treatment compared to LEEP patients (RR 0.49, 95%CI, 0.40–0.59, p < 0.001). No significant heterogeneity was identified from the included studies (P = 0.17 and I 2 = 46%) (Figure 3D).

Chirenje et al. [18] did not report cases of cervical stenosis in any of the treatment groups. However, Mitchell et al. [17] reported two cases in the cryotherapy treated patients (139) and one case in the group of patients treated with LEEP (130), with a nonsignificant risk of cervical stenosis if treated with cryotherapy compared to LEEP (RR 1.87, 95%CI, 0.17–20.38, p = 0.61) (Figure 3E).

The two studies identified reported cases of pain secondary to treatment. The prevalence of pain in patients treated with cryotherapy was 23.9 percent and 27.5 percent in those treated with LEEP. The meta-analysis did not show a significant risk of pain secondary to cryotherapy treatment compared to LEEP (RR 0.93, 95%CI, 0.74–1.17, p = 0.54). The studies showed no heterogeneity (P = 0.50 and I 2 = 0%).

Both studies reported cases of post-treatment infections. The prevalence in the cryotherapy group was 51.1% and in the LEEP group was 46.5%. After meta-analysis of the studies, cryotherapy-treated patients were at increased risk for surgical wound infections compared to patients treated with LEEP (RR 1.17, 95%CI, 1.08–1.28, p < 0.001). The studies showed no heterogeneity (P = 0.87 and I 2 = 0%) (Figure 3F).

DISCUSSION

In this systematic review, we identified few randomized controlled studies that assessed treatment of CIN with cryotherapy or cold cone compared to LEEP (two and six studies, respectively). The studies were of moderate methodological quality. No significant heterogeneity was identified among the studies assessed for each of the efficacy and safety outcomes, except for positive margins in the studies comparing cold cone versus LEEP and for disease recurrence for the studies comparing cryotherapy to LEEP. Meta-analysis of data from the included studies showed that cold cone use decreases the risk of residual disease compared to LEEP. While the use of cryotherapy increases the risk of disease recurrence and infection; however, it reduces the risk of minor bleeding compared to LEEP treatment. In contrast to the study by Jiang et al. [24] , we found that there is a lower risk of residual disease in patients treated with cold cone compared to LEEP. This finding may suggest that the technique used could be related to the depth of the extracted tissue, revealed in the positivity of the margins, which Jin et al. [25] in their meta-analysis, point out as a prognostic factor for recurrence and/or residual disease. The systematic review of El-Nashar et al. [26] showed a lower probability of postoperative bleeding and cervical stenosis in the management of CIN with LEEP. Their results show an increase of up to two times in the incidence of disease recurrence in patients treated with LEEP compared to those who were treated with cold cone. These results are at odds with our findings. We have not identified any differences in the management of premalignant lesions with these two methods for the same outcomes. This discrepancy can be attributed to the difference in the types of studies included in both reviews. The study by El-Nashar et al. [26] included both randomized controlled trials and observational studies and did not perform stratified analyses for each of these types of studies. Since the aim of our study was to assess efficacy and safety, our systematic review was restricted to the assessment of RCT.

Our study assessed the effectiveness and safety of managing CIN with cryotherapy compared to LEEP. A previous systematic review of controlled studies suggests that the rate of disease recurrence (≥ 6 months post-treatment) may be lower after management of CIN with LEEP compared to cryotherapy (RR 0.32, 95%CI 0.13–0.78) [27] . Our review also includes the study by Mitchell et al. [17] finding a nearly doubled rate of disease recurrence with the use of cryotherapy compared to LEEP. Therefore, our study is consistent with the evidence of increased risk of disease recurrence with the use of cryotherapy compared to LEEP. Similarly, D’Alessandro et al. [28] have published a systematic review assessing the management of CIN with LEEP and cryotherapy. The results of this study show a lower risk of disease recurrence in patients treated with LEEP compared to those treated with cryotherapy (RR 0.87; 95%CI, 0.76–0.99). This finding is similar to our review where we found the effectiveness of LEEP use to be greater relative to cryotherapy, as we identified an increased risk of disease recurrence with the use of cryotherapy. Our study did not include Smith et al. [29] because they assessed patients with HIV, as well as the Singh et al. [30] study because it was an observational study. It is essential to note the context in which the two included studies conducted the treatments: the professionals were health care workers specially trained in the use of both methods, and the care centers were specialized units that could increase the chances of success of the procedures. These are important points to consider when planning their implementation. The use of cold cone would be the best option compared to LEEP in patients with CIN, in terms of residual disease. On the other hand, the use of LEEP would be the best option compared to cryotherapy in terms of recurrence and post-operative infection. However, this evidence is of very low certainty, according to GRADE methodology. The true effect may be substantially different. More randomized controlled studies are needed, as well as strict standardized monitoring criteria to establish more reliable conclusions to assess the long-term effectiveness and safety of these methods. This meta-analysis assesses two treatment methods for CIN (cold cone and cryotherapy) compared to LEEP, including only randomized controlled studies to assess their efficacy and safety. It thus updates the evidence available to date. The main limitation of this review is that there are few randomized controlled studies, dating back more than 15 years and with short monitoring time. However, our systematic review addresses extensively the efficacy and safety outcomes with a specific analysis for each of them, thus providing a more refined analysis and better evidence for decision making in the therapeutic management of cervical intraepithelial neoplastic lesions.

INTRODUCCION

El cáncer de cuello uterino es el cuarto tipo más común de cáncer y la cuarta causa de mortalidad en las mujeres a nivel mundial [1] . Sin embargo, el cáncer de cuello uterino se posiciona aún como la segunda causa de mortalidad y el segundo tipo de cáncer más común en la población femenina en los países de bajos y medianos ingresos [1] . La neoplasia intraepitelial cervical (NIC) es una lesión premaligna del cáncer de cuello uterino, histológicamente dividida como NIC1, NIC2 y NIC3. Tanto estas lesiones premalignas como el cáncer in situ son atribuidos al virus papiloma humano (VPH) [2 , 3] . De acuerdo con el reporte de la Agencia Internacional de Investigación del Cáncer (IARC) del 2018 [4] , en el Perú, los tipos oncogénicos 16 y 18 de VPH se encuentran en el 6,6% de pacientes con citología normal, en el 27,3% de NIC1, en el 53,1% de casos de NIC2-3 y en el 65,9% de cáncer in situ . El diagnóstico y manejo precoz de estas lesiones premalignas contribuyen a disminuir el avance natural de estas lesiones hasta convertirse en un cáncer cérvico uterino. El seguimiento de las lesiones histológicas NIC2 y NIC3 se convierte en una tarea fundamental en salud pública dado que el 31,0% de estas evolucionan a cáncer en los 30 años siguientes [5] . Una intervención terapéutica oportuna y adecuada puede disminuir este riesgo. Algunos autores han evidenciado en cohortes de seguimiento de 10–20 años que la tasa postratamiento de las lesiones premalignas disminuye en más del 30,0% durante los 10 primeros años [6 , 7] .

Para el tratamiento de las lesiones premalignas cervicouterinas, tanto los métodos ablativos (crioterapia cervical, ablación con láser) como los métodos de escisión (procedimiento de escisión electroquirúrgica en asa – Loop Electrosurgical Excision Procedure (LEEP), cono frío) pueden ser eficaces. Según lo recomendado por las pautas de la Organización Mundial de la Salud en la guía clínica publicada el 2015 [8] , en las pacientes con lesiones NIC2+, recomienda el tratamiento con crioterapia. Si no es elegible para esta terapia ablativa, se recomienda el uso del LEEP. Sin embargo, los procedimientos de escisión y ablación podrían asociarse con resultados adversos. Por lo tanto, el objetivo de esta revisión sistemática y meta análisis fue evaluar la eficacia y la seguridad del tratamiento de NIC con crioterapia, cono frio o termo coagulación en comparación con LEEP.

MÉTODOS

Se siguieron las pautas de PRISMA (Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses) para el desarrollo y reporte de esta revisión sistemática [9] .

Se consideraron elegibles ensayos controlados aleatorizados (ECA) (dado que el objetivo fue evaluar eficacia y seguridad) que cumplieron los siguientes criterios: población de estudio mujeres mayores de 18 años con diagnóstico de neoplasia intraepitelial cervical e intervenciones de tratamiento con crioterapia, cono frio, o termo coagulación y LEEP como comparador. Se excluyeron estudios si las participantes fueron mujeres embarazadas, mujeres con infección por VIH (Virus de Inmunodeficiencia Humana), mujeres sintomáticas o con antecedente de tratamiento y seguimiento por cáncer de cuello uterino.

Las variables para evaluar eficacia fueron: enfermedad residual (en menos de seis meses), enfermedad recurrente (en más de seis meses) y márgenes positivos. Para valorar seguridad, se evaluaron: sangrado mayor (hospitalización o transfusión de sangre), sangrado menor (sangrado que no requiere hospitalización ni transfusión de sangre después de las 24 horas posteriores al tratamiento), mortalidad asociada al tratamiento, estenosis cervical, dolor en zona de tratamiento, infecciones relacionadas al procedimiento (requiere hospitalización o antibióticos) y daño de otros órganos o necesidad de otras cirugías.

Se exploraron las bases de datos MEDLINE/PUBMED, Registro Cochrane Central de Ensayos Controlados (CENTRAL) The Cochrane Library y Scopus, Se utilizaron términos “Medical Subject Headings (MeSH)” o equivalentes y los términos de palabras de texto. Se incluyeron artículos en idioma inglés y español. Se creó una estrategia de búsqueda preliminar para MEDLINE/PUBMED. Las demás búsquedas se adaptaron a las bases de datos individualmente ( Tabla 1 ), la búsqueda se realizó desde enero de 1993 hasta setiembre del 2018 (últimos 25 años). Adicionalmente, evaluamos las referencias bibliográficas de los artículos seleccionados para identificar otros artículos relacionados a nuestra revisión sistemática. Utilizamos una estrategia de búsqueda amplia con el objetivo de incrementar la sensibilidad e identificar una cantidad relevante de artículos relacionados a nuestra pregunta de investigación. Elaboramos la siguiente estrategia de búsqueda en MEDLINE:

Tabla 1

Características de los estudios incluidos (1993–2018).

Estudio	Intervención			Histología	Diseño de estudio	Periodo de estudio	País	Tiempo de seguimiento	Tipo de centro de estudio	Profesional que hizo el procedimiento	Desenlace
	Cono Frio	Crioterapia	LEEP
Chirenje 2001	-	200	200	NIC 2-3	ECA	1997–1998	Zimbabue	12 meses	Centro de tamizaje	Ginecólogo	Recurrencia de enfermedad (después de 6 meses de tratamiento) y Enfermedad residual (dentro de 6 meses de tratamiento)
Mitchell 1998	-	139	130	NIC 1-3	ECA	1992–1994	Estados Unidos	24 meses	Centro especializado	Tres ginecólogos, dos médicos de familia y dos enfermeras practicantes	Recurrencia de enfermedad (después de 6 meses de tratamiento), enfermedad residual (dentro de 6 meses de tratamiento), estenosis cervical (que requiera dilatación), sangrado menor (que requiera visita al hospital), dolor secundario (que requiera medicación) e infecciones (que requieran tratamiento antibiótico).
Duggan 1999	89	-	91	NIC 1-3	ECA	1992–1994	Estados Unidos	12 meses	Hospital especializado en mujeres	Residentes de Ginecología, con supervisión directa del investigador	Recurrencia de enfermedad (NE), Enfermedad residual (NE), Sangrado menor (hasta 6 semanas post operatorias), Estenosis cervical (NE), Infecciones (NE).
Giacalone 1999	38	-	28	NIC 2-3	ECA	1997–1998	Francia	3 meses	Hospital universitario	Médico entrenado	Enfermedad residual (NE), Sangrado secundario (que requiera visita al hospital), márgenes positivos y estenosis cervical (imposibilidad de inserción de dilatador Heger Nº 3).
Girardi 1994	38	-	52	NIC 1-3	ECA	No especifica	Austria	10 meses	Universidad	No especifica	Recurrencia de enfermedad (hasta los 8 o 10 meses), sangrado menor (NE)
Mathevet 1994	37	-	36	NIC 1-3	ECA	1990–1992	Canadá	6 meses	Hospital general	Médicos entrenados	Enfermedad residual (NE), estenosis cervical (imposibilidad de inserción de dilatador Heger Nº 3), sangrado menor (NE)y márgenes positivos.
Mathevet 2003	37	-	36	NIC 1-3	ECA	1990–1992	Canadá	65 meses	Hospital general	Médicos entrenados	Enfermedad residual, estenosis cervical, sangrado menor y márgenes positivos.
Takac 1999	120	-	120	NIC 1-3	ECA	1993–1996	Eslovenia	3 meses	Hospital especializado	No especifica	Enfermedad residual (hasta los 3 meses), sangrado menor (NE).

LEEP (Loop Electrosurgical Excision Procedure): Escisión electroquirúrgica en asa

ECA: Ensayo clínico aleatorizado. NIC: Neoplasia intraepitelial cervical.

NE: No Especifica

#1 (“Uterine Cervical Neoplasms”[Mesh]) OR ((“Uterine Cervical”[tiab] OR cervix[tiab]) AND (cancer[tiab] OR tumor[tiab] OR neoplasm[tiab] OR carcinoma[tiab] OR malignancy[tiab]))

#2 “Loop Electrosurgical Excision Procedure”[tiab] OR “Large loop excision of the transformation zone”[tiab] OR “LEEP”[tiab] OR “LLETZ”[tiab]

#3 “cryotherapy”[MeSH Terms] OR cryotherapy[tiab]

#4 “cold coagulation”[tiab]

#5 “conization”[MeSH Terms] OR “conization”[tiab]

#6 “Randomized Controlled Trial” [pt] OR “Randomized Controlled Trial”[tiab]

#7 #3 OR #4 OR #5

#8 AND #2 AND #7

#9 #8 AND #6

Para las bases de datos Scopus, y The Cochrane Library se elaboró la estrategia de búsqueda con los términos: “Uterine Cervical Neoplasms”, “Loop Electrosurgical Excision Procedure” y “Randomized Controlled Trial”.

Selección de estudios y extracción de datos

Dos revisores evaluaron independientemente la elegibilidad de los estudios según títulos y resúmenes (YHR y NBC); las discordancias fueron resueltas por un tercer revisor (JG). Se evaluó independientemente los títulos y resúmenes del total de referencias seleccionadas aplicando los objetivos y la pregunta de investigación (PICO). Se revisó manualmente todas las referencias de los textos completos seleccionados.

De acuerdo con los criterios de búsqueda en las distintas bases de datos preseleccionadas, las referencias de cada base que cumplieron con los criterios de búsqueda fueron exportadas al software Zotero. Se eliminaron los duplicados y la información requerida (descripción de la metodología, resultados y conclusiones) fue extraída de forma independiente. Para la extracción de los datos principales, se utilizó el programa Review Manager 5.3 (RevMan 5.3, Copenhagen, The Cochrane Collaboration) [10] .

Para valorar el riesgo de sesgo de cada uno de los estudios, se utilizó la herramienta propuesta por Higgins [11] , siguiendo la metodología de la Colaboración Cochrane. Esta valoración incluyó la evaluación de los dominios: generación de la secuencia, ocultación de la asignación, cegamiento, datos de resultado incompletos, notificación selectiva de los resultados y otras fuentes de sesgo.

Se utilizó la metodología GRADE (Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation) [12] para evaluar la certeza de la evidencia de cada desenlace. Esta valoración incluyó el riesgo de sesgo, inconsistencia, imprecisión, evidencia indirecta y otras consideraciones [13] .

Se realizó la síntesis cuantitativa de los estudios elegibles para los resultados binarios utilizando un modelo de efectos fijos permitiendo estimar el RR agrupado y sus intervalos al 95% de confianza. del efecto de los tratamientos para NIC de estudios similares. Se hicieron análisis de sensibilidad con efectos aleatorios si los resultados presentaron heterogeneidad (I 2 > 50%). Se realizaron pruebas de heterogeneidad (utilizando la prueba de chi-cuadrado de la heterogeneidad y la prueba estadística I 2 ) para cada uno de los resultados. La heterogeneidad fue aceptada si I 2 > 50% y se seleccionó un p de 0,1 como punto de corte para el rechazo de la hipótesis nula de la homogeneidad del estudio [14] .

Este estudio no requirió de aprobación de un comité de ética debido a que no es una data identificable ni es data individual.

RESULTADOS

Se identificaron 72 artículos científicos: 66 de los registros identificados mediante la búsqueda de bases de datos (Cochrane = 22, PubMed = 19 y Scopus = 25) y seis a través de registros adicionales identificados a través de otras fuentes. Luego de eliminar duplicados, quedaron 51 registros para lectura de resúmenes, eliminándose 42 artículos. Tras la aplicación de los criterios de selección y luego de la lectura a texto completo, se seleccionaron ocho artículos originales [15] ( Tabla 1 ). El artículo de Huang y cols. [22] fue excluido por no ser un ensayo controlado aleatorizado. El 57,0% de los estudios incluidos tuvieron una adecuada generación aleatoria de la secuencia y describieron de forma clara el método de ocultamiento de la asignación. El 29,0% realizaron un cegamiento de participantes y del personal, y cegamiento de la evaluación del evento. Cuatro estudios tuvieron datos incompletos a evaluar al finalizar el tratamiento lo que generaría un riesgo de sesgo por pérdida de seguimiento. Tres de los estudios no especificaron claramente los resultados a valorar, por lo que se consideró un alto riesgo de sesgo de reporte ( Figura 1 ). Pudo observarse una mejor calificación en la evaluación del riesgo de sesgo en los estudios de Duggan y cols. [19] , Giacalone y cols. [15] , y Mitchell y cols. [17] .

Figura 1

Resumen por Dominios de la Evaluación de Riesgos de Sesgos según la Herramienta Cochrane (1993–2018).

Seis de los estudios incluidos evaluaron el tratamiento de NIC con cono frio en comparación con LEEP [15 , 16 , 19] , dos estudios evaluaron el tratamiento con crioterapia en comparación con LEEP [17 , 18] . No se identificó ningún estudio que evaluara el tratamiento de NIC con termo coagulación en comparación con LEEP. En relación con la comparación entre Cono Frío versus LEEP, la certeza de la evidencia fue muy baja para todos los desenlaces ( Tabla 2 ). Para la comparación entre Crioterapia con LEEP, a excepción del desenlace de Sangrado Menor después de las primeras 24 horas post tratamiento que tuvo una certeza moderada, los demás desenlaces fueron de certeza baja o muy baja ( Tabla 2 ).

Tabla 2

Resumen de Evidencia GRADE (1993–2018)

Desenlace	Efectos Absolutos Anticipados		Efecto Relativo (95% IC)	Nº de participantes (Estudios )	Certeza de la Evidencia (GRADE)
	Riesgo con LEEP	Riesgo con Cono Frío
Pregunta: ¿Debería usarse Cono frío vs. LEEP para tratamiento de Neoplasia Intraepitelial Cervical (NIC)? Bilbiografía: Girardi et al 1994; Mathevet et al, 1994; Duggan et al, 1999; Takac et al 1999; Giacalone et al, 1999; Mathevet et al, 2003
Recurrencia de Enfermedad (seguimiento: rango 6 meses a 118 meses)	71 por 1.000	23 por 1.000 (6 a 81)	RR 0,32 (0,09 a 1,14)	287 (3 ECAs)	⨁◯◯◯ MUY BAJA a,b
Enfermedad Residual: (seguimiento: hasta los 6 meses)	112 por 1.000	61 por 1.000 (34 a 108)	RR 0,54 (0,30 a 0,96)	529 (4 ECAs)	⨁◯◯◯ MUY BAJA c,d
Márgenes Positivos	212 por 1.000	164 por 1.000 (115 a 232)	RR 0,77 (0,54 a 1,09)	553 (4 ECAs)	⨁◯◯◯ MUY BAJA c,d,e
Sangrado Menor durante las primeras 24 horas post tratamiento	54 por 1.000	57 por 1.000 (27 a 119)	RR 1,05 (0,50 a 2,21)	469 (4 ECAs)	⨁◯◯◯ MUY BAJA c,f
Sangrado Menor después de las primeras 24 horas post tratamiento	88 por 1.000	83 por 1.000 (36 a 187)	RR 0,94 (0,41 a 0,13)	247 (2 ECAs)	⨁◯◯◯ MUY BAJA c,f
Estenosis Cervical (seguimiento: rango 3 meses a 24 meses)	66 por 1.000	70 por 1.000 (29 a 169)	RR 1,06 (0,44 a 2,58)	529 (4 ECAs)	⨁◯◯◯ MUY BAJA c,f
Desenlace	Efectos Absolutos Anticipados		Efecto Relativo (95% IC)	Nº de participantes (Estudios )	Certeza de la Evidencia (GRADE)
	Riesgo con LEEP	Riesgo con Crioterapia
Pregunta: ¿Debería usarse Crioterapia vs. LEEP para tratamiento de Neoplasia Intraepitelial Cervical (NIC)? Bilbiografía: Mitchell et al, 1998; Chirenje et al, 2001
Recurrencia de Enfermedad (seguimiento: rango de 6 a 24 meses)	77 por 1.000	144 por 1.000 (90 a 229)	RR 1,86 (1,16 a 2,97)	598 (2 ECAs)	⨁◯◯◯ MUY BAJA a,b
Enfermedad Residual: (seguimiento: hasta los 6 meses)	37 por 1.000	65 por 1.000 (31 a 133)	RR 1,75 (0,85 a 3,60)	596 (2 ECAs)	⨁◯◯◯ MUY BAJA a,b
Sangrado Menor durante las primeras 24 horas post tratamiento	15 por 1.000	4 por 1.000 (1 a 25)	RR 0,27 (0,04 a 1,62)	669 (2 ECAs)	⨁◯◯◯ MUY BAJA c,d
Sangrado Menor después de las primeras 24 horas post tratamiento	484 por 1.000	237 por 1.000 (194 a 286)	RR 0,49 (0,40 a 0,59)	625 (2 ECAs)	⨁⨁⨁◯ MODERADO c
Estenosis Cervical: (seguimiento: hasta los 24 meses)	3 por 1.000	6 por 1.000 (1 a 68)	RR 1,87 (0,17 a 20,38)	596 (2 ECAs)	⨁◯◯◯ MUY BAJA a,d
Dolor después de 24h post tratamiento	275 por 1.000	256 por 1.000 (204 a 322)	RR 0,93 (0,74 a 1,17)	625 (2 ECAs)	⨁⨁◯◯ BAJA e,f
Infecciones después de 24h post tratamiento	465 por 1.000	544 por 1.000 (502 a 595)	RR 1,17 (1,08 a 1,28)	625 (2 ECAs)	⨁◯◯◯ MUY BAJA a,b

GRADE (Grados de Certeza de evidencia); Escisión electroquirúrgica en asa (LEEP: Loop Electrosurgical Excision Procedure)

Alta certeza: estamos muy seguros de que el verdadero efecto se asemeja al de la estimación del efecto

Certeza moderada: confiamos moderadamente en la estimación del efecto: es probable que el efecto real sea cercano a la estimación del efecto, pero existe la posibilidad de que sea sustancialmente diferente

Baja certeza: nuestra confianza en la estimación del efecto es limitada: el efecto real puede ser sustancialmente diferente de la estimación del efecto

Muy baja certeza: tenemos muy poca confianza en la estimación del efecto: es probable que el efecto real sea sustancialmente diferente de la estimación del efecto

a. Se decidió disminuir dos niveles por Alto riesgo de Sesgo de Desgaste (ambos estudios tuvieron más del 10% de pérdidas)

b. Se decidió disminuir un nivel en imprecisión por el amplio IC que atraviesa el límite de 1,25.

c. Se decidió disminuir un nivel por Incierto Riesgo de sesgo de detección (incertidumbre en el cegamiento de los evaluadores)

d. Se decidió disminuir dos niveles en imprecisión por el amplio IC que atraviesa los límites 0,75 y 1,25 y por la pequeña cantidad de eventos.

e. Se decidió disminuir un nivel por Incierto Riesgo de detección (cegamiento de evaluadores).

f. Se decidió disminuir un nivel en imprecisión por el amplio IC que atraviesa el límite de 0,75

Tres de los seis estudios incluidos evaluaron la recurrencia de enfermedad [19 , 20 , 23] . La prevalencia de recurrencia de enfermedad después del tratamiento con cono frio fue 2,0% y en las pacientes tratadas con LEEP, en 7,1%. El estudio de Girardi y cols. [20] no identificó ningún caso de recurrencia de enfermedad en ninguna de las pacientes tratadas con cono frio o LEEP. El metaanálisis de los estudios evidenció que no existe una diferencia riesgo estadísticamente significativa de recurrencia de enfermedad entre los pacientes en tratamiento de NIC con cono frio en comparación con LEEP (RR 0,32; IC del 95%, 0,09–1,14, p = 0,08). Los estudios no mostraron heterogeneidad significativa (P = 0,65 y I 2 = 0%) (Figura 2A).

Figura 2

Tratamiento de neoplasia intraepitelial cervical (NIC) con Cono frio versus Escisión electroquirúrgica en asa (LEEP: Loop Electrosurgical Excision Procedure).

Cuatro estudios evaluaron enfermedad residual [15 , 16 , 19 , 21] . Se reportó enfermedad residual en 6,1% de las pacientes tratadas con cono frio y en 11,2% de las tratadas con LEEP. El meta análisis de los cuatro estudios mostró que las pacientes tratadas con cono frio tienen menor probabilidad de presentar enfermedad residual en comparación de las tratadas con LEEP (RR 0,54; IC del 95%, 0,30–0,96, p = 0,04). Los estudios no mostraron heterogeneidad significativa (P = 0,88 y I 2 = 0%) (Figura 2B).

Cuatro estudios evaluaron márgenes positivos [15 , 16 , 20 , 21] . Se reportaron casos tanto con el uso de cono frio como con LEEP. En las pacientes tratadas con cono frio, se reportaron 16,1% de los casos y en las tratadas con LEEP se registraron 21,3% de los casos. El meta análisis de los cuatro estudios mostró que no existe un riesgo estadísticamente significativo de presentar márgenes positivos en pacientes en tratamiento de NIC con cono frio en comparación con LEEP (RR 0,77; IC del 95%, 0,54–1,09, p = 0,14) (Figura 2C). Los estudios mostraron moderada heterogeneidad (P = 0,09 y I 2 = 54%), por lo que se realizó un análisis de sensibilidad aplicando efectos aleatorios, y no hubo cambios significativos en el resultado (RR 0,77; IC del 95%, 0,44–1,35, p = 0,36).

Cuatro estudios incluidos evaluaron este desenlace [15 , 16 , 20 , 21] . La prevalencia de sangrado menor en las pacientes tratadas con cono frio fue 5,7% y en las tratadas con LEEP de 5,4%. Después de realizar el meta análisis de los cinco estudios, el riesgo de presentar sangrado menor durante las primeras 24 horas posteriores al tratamiento en las pacientes tratadas con cono frio versus LEEP no fue estadísticamente significativo (RR 1,05; IC del 95%, 0,50–2,21, p = 0,90). No se identificó heterogeneidad significativa de los estudios incluidos (P = 0,92 y I 2 = 0%) (Figura 2D).

Dos estudios evaluaron sangrado menor después de las primeras 24 post tratamiento [16 , 19] . El 8,2% de las pacientes tratadas con cono frio reportaron eventos de sangrado menor después de las 24 horas del tratamiento, la prevalencia de este evento en las pacientes tratadas con LEEP fue de 8,8%. Después de realizar el meta análisis de los estudios, el riesgo de presentar sangrado menor después de las primeras 24 horas posteriores al tratamiento en las pacientes tratadas con cono frio versus LEEP no fue estadísticamente significativo (RR, 0,94; IC del 95%, 0,41–2,13, p = 0,88). No se identificó heterogeneidad significativa de los estudios incluidos (P = 0,97 y I 2 = 0%) (Figura 2E).

Tres estudios incluidos evaluaron estenosis cervical [15 , 16 , 19] . La prevalencia después del tratamiento con cono frio fue de 6,9% y de 6,5% en las pacientes tratadas con LEEP. El meta análisis mostró mayor riesgo de estenosis cervical en mujeres tratadas con cono frio versus LEEP, sin embargo, este resultado no fue estadísticamente significativo (RR 1,06; IC del 95%, 0,44–2,58, p = 0,89). Giacalone y cols. [15] no identificaron casos de estenosis cervical en ninguna de las pacientes tratadas con cono frio o LEEP. Los estudios mostraron una baja heterogeneidad (P = 0,30 y I 2 = 5%) (Figura 2F).

Dugan y cols [19] reportaron un caso de infección en el sitio de operación en cada uno de los grupos. Los seis estudios evaluados no reportaron sangrado mayor ni dolor secundario al tratamiento con cono frio ni LEEP.

Para la comparación de tratamientos de NIC con Crioterapia versus LEEP, identificamos dos estudios [17 , 18] . Ambos estudios reportaron 14,7% de recurrencia de enfermedad en pacientes tratadas con crioterapia y 7,7% de las tratadas con LEEP. El meta análisis mostró mayor riesgo de recurrencia de enfermedad en mujeres tratadas con crioterapia en comparación con las tratadas con LEEP (RR 1,86; IC del 95%, 1,16–2,97, p = 0,01) (Figura 3A). Los estudios mostraron una moderada heterogeneidad (P = 0,14 y I 2 = 53%) por lo que se realizó un análisis de sensibilidad aplicando efectos aleatorios, y no hubo cambios significativos en el resultado (RR 1,86; IC del 95%, 1,16–2,97, p = 0,01).

Figura 3

Tratamiento de neoplasia intraepitelial cervical (NIC) con Crioterapia versus Escisión electroquirúrgica en asa (LEEP: Loop Electrosurgical Excision Procedure).

Para el tratamiento con crioterapia versus LEEP se reportaron casos de enfermedad residual en los dos estudios seleccionados. El 6,3% de las pacientes tratadas con crioterapia y el 3,7% de las tratadas con LEEP presentaron este evento. El meta análisis mostró mayor riesgo de enfermedad residual en mujeres tratadas con crioterapia en comparación con las tratadas con LEEP, sin embargo, fue estadísticamente no significativo (RR 1,75; IC del 95%, 0,85–3,60, p = 0,13). Los estudios no mostraron heterogeneidad (P = 0,91 y I 2 = 0%) (Figura 3B). La prevalencia de sangrado menor en las pacientes tratadas con crioterapia fue 0,3% y de 1,5% en las tratadas con LEEP. Después de realizar el meta análisis de los estudios, el riesgo de presentar sangrado menor durante las primeras 24 horas posteriores al tratamiento en las pacientes tratadas con crioterapia versus LEEP no fue estadísticamente significativo (RR 0,27; IC del 95%, 0,04–1,62, p = 0,15). No se identificó heterogeneidad significativa de los estudios incluidos (P = 0,91 y I 2 = 0%) (Figura 3C).

El 22,0% de las pacientes tratadas con crioterapia reportaron eventos de sangrado menor después de las 24 horas del tratamiento, la prevalencia de este evento en las pacientes tratadas con LEEP fue de 48,4%. Después de realizar el meta análisis, las pacientes tratadas con crioterapia tuvieron menor riesgo de sangrado después de las 24 horas posteriores al tratamiento en comparación con las tratadas con LEEP (RR 0,49; IC del 95%, 0,40–0,59, p < 0,001). No se identificó heterogeneidad significativa de los estudios incluidos (P = 0,17 y I 2 = 46%) (Figura 3D).

Chirenje y cols. [18] no reportaron casos de estenosis cervical en ninguno de los grupos de tratamiento. Sin embargo, Mitchell y cols. [17] reportaron dos casos en las pacientes tratadas con crioterapia (139) y un caso en el grupo de pacientes tratadas con LEEP (130), con un riesgo no significativo de presentar estenosis cervical si son tratadas con crioterapia en comparación con LEEP (RR 1,87; IC del 95%, 0,17–20,38, p = 0,61) (Figura 3E).

Los dos estudios identificados reportaron casos de dolor secundario al tratamiento. La prevalencia de dolor en las pacientes tratadas con crioterapia fue 23,9% y de 27,5% en las tratadas con LEEP. El meta análisis no mostró un riesgo significativo de presentar dolor secundario al tratamiento con crioterapia en comparación con LEEP (RR 0,93; IC del 95%, 0,74–1,17, p = 0,54). Los estudios no mostraron heterogeneidad (P = 0,50 y I 2 = 0%).

Ambos estudios reportaron casos de infecciones post tratamiento. La prevalencia en el grupo tratado con crioterapia fue de 51,1% y en el grupo tratadas con LEEP de 46,5%. Después del meta análisis de los estudios, las pacientes tratadas con crioterapia tuvieron más riesgo de hacer infecciones en la herida operatoria en comparación con las tratadas con LEEP (RR 1,17; IC del 95%, 1,08–1,28, p < 0,001). Los estudios no mostraron heterogeneidad (P = 0,87 y I 2 = 0%) (Figura 3F).

DISCUSIÓN

En esta revisión sistemática, identificamos escasos ensayos controlados aleatorizados que evaluaron el tratamiento de NIC con crioterapia o cono frío en comparación con LEEP (dos y seis estudios, respectivamente). Los estudios tuvieron moderada calidad metodológica. No se identificó una heterogeneidad significativa entre los estudios evaluados para cada uno de los desenlaces de eficacia y seguridad, excepto para márgenes positivos en los estudios que comparaban cono frio versus LEEP y para recurrencia de enfermedad para los estudios que comparaban crioterapia con LEEP. El meta análisis de los datos de los estudios incluidos evidenció que el uso cono frio disminuye el riesgo de enfermedad residual en comparación con LEEP. Mientras que el uso de crioterapia incrementa el riesgo de recurrencia de enfermedad y de infecciones; sin embargo, reduce el riesgo de sangrado menor en comparación con el tratamiento con LEEP. En discrepancia con el estudio de Jiang y cols. [24] , evidenciamos que existe un menor riesgo de enfermedad residual en las pacientes tratadas con cono frio en comparación con LEEP. Este hallazgo puede sugerir que la técnica usada podría relacionarse con la profundidad del tejido extraído, revelado en la positividad de los márgenes, que Jin y cols. [25] en su meta-análisis, señala como un factor pronóstico de recurrencia y/o enfermedad residual. La Revisión sistemática de El-Nashar y cols. [26] evidenció menor probabilidad de sangrado post operatorio y estenosis cervical en el manejo de NIC con LEEP. Sus resultados muestran un incremento de hasta dos veces en la incidencia de recurrencia de enfermedad en las pacientes tratadas con LEEP en comparación con las que fueron manejadas con cono frio. Estos resultados están en discrepancia con nuestros hallazgos. No hemos identificado diferencias en el manejo de lesiones premalignas con estos dos métodos para los mismos desenlaces. Esta discrepancia puede ser atribuida a la diferencia de tipos de estudios incluidos en ambas revisiones. El estudio de El-Nashar y cols. [26] incluyó tanto ensayos controlados aleatorizados como estudios observacionales y no realizaron análisis estratificados para cada uno de estos tipos de estudios. Dado que el objetivo de nuestro estudio fue evaluar eficacia y seguridad, nuestra revisión sistemática se restringió a la evaluación de ECA.

Nuestro estudio evaluó la eficacia y seguridad del manejo de NIC con crioterapia en comparación con LEEP. Una revisión sistemática previa de ensayos controlados sugiere que la tasa de recurrencia de enfermedad (≥ 6 meses post tratamiento) puede ser menor después del manejo de NIC con LEEP en comparación con crioterapia (RR 0,32; IC 95% 0,13–0,78) [27] . Nuestra revisión incluye además el estudio de Mitchell y cols. [17] encontrando una tasa de recurrencia de enfermedad incrementada casi dos veces con el uso de crioterapia en comparación con LEEP. Por lo tanto, nuestro estudio es consistente con la evidencia de mayor riesgo de recurrencia de enfermedad con el uso de crioterapia en comparación con LEEP. Del mismo modo, D’Alessandro y cols. [28] han publicado una revisión sistemática evaluando el manejo de NIC con LEEP y crioterapia. Los resultados de este estudio evidencian un menor riesgo de recurrencia de enfermedad en pacientes tratadas con LEEP en comparación con las tratadas con crioterapia (RR 0,87; IC 95% 0,76–0,99). Este hallazgo es similar al de nuestra revisión en el que evidenciamos que la eficacia del uso de LEEP es mayor en relación con crioterapia, dado que nosotros identificamos un mayor riesgo de recurrencia de enfermedad con el uso de crioterapia. Nuestro estudio no incluyó el estudio de Smith y cols. [29] ya que ellos evaluaron pacientes con VIH, ni el estudio de Singh y cols. [30] al ser un estudio de tipo observacional. Es fundamental destacar el contexto en el que los dos estudios incluidos realizaron los tratamientos: los profesionales fueron personal sanitario especialmente entrenado en el uso de ambos métodos y los centros de atención fueron unidades especializadas que podría incrementar las probabilidades de éxito de los procedimientos. Estos son puntos destacables a tener en cuenta al considerar su implementación. El uso de cono frío sería la mejor opción en comparación con LEEP en paciente con NIC, en términos de enfermedad residual. Por otro lado, el uso de LEEP sería la mejor opción en comparación con la crioterapia en términos de recurrencia e infección post operatoria. Sin embargo, esta evidencia es de muy baja certeza, según la metodología GRADE. El verdadero efecto puede ser sustancialmente distinto. Se requieren más estudios controlados aleatorizados, así como criterios estrictos de seguimiento estandarizados para establecer conclusiones más fidedignas que permitan valorar la eficacia y seguridad de estos métodos a largo plazo. Este meta análisis evalúa dos métodos de tratamiento de NIC (cono frio y crioterapia) en comparación con LEEP, incluyendo sólo ensayos controlados aleatorizados que permitan evaluar su eficacia y seguridad. Actualiza de este modo la evidencia disponible hasta la fecha. La principal limitación de esta revisión es que existen escasos ensayos controlados aleatorizados, datan de hace más de 15 años y tienen tiempos de seguimiento cortos. Sin embargo, nuestra revisión sistemática aborda ampliamente los desenlaces de eficacia y seguridad con un análisis específico para cada uno de ellos, aportando de este modo un análisis más fino y una mejor evidencia para la toma de decisiones en el manejo terapéutico de lesiones neoplásicas intraepiteliales cervicales.