[Successful treatment with venetoclax and demethylation drugs in one acute myeloid leukemia patient relapsed after cord blood stem cell transplantation: a case report and literature review].

非血缘脐血是异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）治疗恶性血液病的重要造血干细胞（HSC）来源之一。接受非血缘脐血移植（UCBT）的患者如移植后原发病复发，由于缺乏供者而不能采用传统的供者淋巴细胞输注（DLI）治疗，急性髓系白血病（AML）的免疫细胞治疗目前尚处于临床研究阶段。我们近期应用BCL-2抑制剂Venetoclax联合去甲基化药物成功治疗1例UCBT后复发的高危AML患者。

病例资料

患者，男，44岁，于2017年6月无明显诱因下出现发热，血常规示WBC 216×109/L，诊断为AML（CEBPα双突变伴FLT3-ITD基因阳性，NPM1阴性），以索拉菲尼（400 mg每日2次）联合IA方案诱导化疗（去甲氧柔红霉素12 mg·m−2·d−1第1~3天，阿糖胞苷100 mg·m−2·d−1第1~7天），应用索拉菲尼1周后出现手足皮肤肿痛、麻木、感觉迟钝，予以停药，化疗结束后3周复查骨髓象原始细胞占0.325，提示未缓解。于2017年7月行地西他滨+FLAG方案再诱导化疗（地西他滨25 mg/d第1~3天，氟达拉滨50 mg/d第4~8天，阿糖胞苷2 mg·m−2·d−1第4~8天），化疗后复查骨髓达完全缓解（CR），CEBPα双突变及FLT3-ITD基因均转阴；2017年9月和2017年10月分别给予地西他滨（25 mg/d第1~3天）+阿糖胞苷（4 g·m−2·d−1第4~6天）方案巩固化疗2次，期间行腰椎穿刺及鞘内注射3次预防中枢神经系统白血病。以“氟达拉滨+白消安+环磷酰胺”方案预处理联合环孢素A+短程霉酚酸酯方案预防移植物抗宿主病（GVHD），2017年12月7日回输单份非血缘脐血（供受者HLA 10/10个位点相合，总有核细胞1.59×107/kg，CD34+细胞0.73×105/kg，女性供者，供受者ABO血型均为A型），移植后15 d（+15 d）粒细胞植入，+30 d血小板植入，+14 d STR-PCR检测提示为100%供者嵌合。移植后2个月发生出血性膀胱炎，给予水化、碱化及抗病毒治疗后好转，移植后3个月发生急性GVHD（皮肤Ⅲ度）伴皮肤感染，给予调整免疫抑制剂、小剂量甲氨蝶呤（MTX）、芦可替尼等治疗，病情好转出院，门诊随访。移植后10个月停用免疫抑制剂。2018年12月20日患者无明显诱因下出现乏力复诊，血常规：WBC 2.3×109/L，HGB 80 g/L，PLT 11×109/L，ANC 1.1×109/L；骨髓象：原始细胞占0.825；WT-1融合基因定量26.59%；STR-PCR检测供者嵌合率32.8%；AML预后基因组合：FLT3-ITD、CEBPαA-F-1、CEBPαA-R-2、CEBPαB-F-3、CEBPαB-R-4均为阳性，NPM1阴性。诊断：①AML（CEBPαdm/FLT3-ITD+/NPM1wt）；②UCBT后复发。2018年12月25日起行地西他滨+ Venetoclax治疗（地西他滨25 mg/d第1~5天；Venetoclax 100 mg/d第6、7天，200 mg/d第8、9天，300 mg/d第10、11天，400 mg/d第12~33天），Venetoclax共服用28 d，化疗后患者出现恶心/呕吐、Ⅳ度骨髓抑制及肺部感染，给予刺激造血及抗感染治疗后好转，未导致治疗中断。2019年1月23日骨髓象示原始细胞占0.010，流式细胞术检测骨髓微小残留病未见异常髓系细胞，STR-PCR供者嵌合率100%，CEBPa双突变和FLT3-ITD均阴性，提示疾病达到分子学CR。采用原方案巩固治疗1个疗程，随访至2019年2月28日，患者无白血病生存。

讨论及文献复习

allo-HSCT后原发病复发仍是难点问题。目前B系急性淋巴细胞白血病等患者接受以CAR-T为代表的免疫细胞治疗可获得较好疗效[1]，靶向治疗药物是肿瘤基因阳性患者较好的选择。本例AML患者UCBT后1年复发，复发时体能状态无法耐受强烈再诱导化疗，Venetoclax联合地西他滨取得较好的疗效。

2016年4月11日，选择性Bcl-2抑制剂Venetoclax获得美国FDA批准上市。Venetoclax通过直接与BCL-2蛋白结合，取代了BIM蛋白等辅助细胞凋亡的蛋白，触发线粒体外膜渗透性改变以及半胱天冬酶活化而恢复细胞凋亡[2]。Venetoclax可以选择性地杀伤AML细胞，并增加AML细胞对化疗药物的敏感性，对IDH1/2突变阳性的患者疗效尤为显著[3]。但Konopleva等[4]的一项Ⅱ期临床研究入组了32例AML患者，给予Venetoclax单药治疗，仅6例患者达到CR和血细胞计数未完全恢复的CR（CRi）。

尽管去甲基化药物（如阿扎胞苷、地西他滨）在老年及一些不能耐受强烈化疗的AML患者中已显示出较好的疗效，但单药并不能治愈该疾病，且只有不到30%的患者达到临床缓解，中位生存期不到1年[5]–[6]。一项多中心随机对照临床试验（AML-001）比较了阿扎胞苷和传统治疗（包括支持治疗、小剂量阿糖胞苷、强烈化疗）对老年AML（骨髓原始细胞>0.300）的疗效。两组CR、CRi率分别为28%、25%，中位总生存时间分别为10.4、6.5个月[5]。另外一项Ⅲ期临床试验（DACO-016）比较了地西他滨与传统方案治疗老年AML的疗效，共入组485例患者（中位年龄73岁），研究没有排除骨髓原始细胞>0.300和高白细胞的患者。两组CR/CRi率分别为17.8%、7.8%，中位总生存时间分别为7.7、5.0个月（P=0.108）[6]。

体外研究表明，Venetoclax可以和阿扎胞苷、地西他滨等去甲基化药物起到协同作用[7]。但目前为止，其作用机制并不完全明确。可能的机制包括：①去甲基化药物可以降低MCL-1的浓度，在AML白血病细胞的生长及对Venetoclax的抵抗中发挥重要的作用[8]。②包括去甲基化药物在内的化疗药物在治疗AML过程中会产生活性氧（ROS），激活NF-E2相关因子2（Nrf2）的抗氧化反应途径，进而诱导抑制ROS的抗氧化酶，抑制Nrf2的产生是Venetoclax和去甲基化药物联合作用下导致更显著的抗AML白血病活性的一种额外机制，Venetoclax联合去甲基化药物与单纯去甲基化药物治疗AML相比，可增加线粒体ROS诱导和凋亡[9]。

DiNardo等[10]报告了Venetoclax联合去甲基化药物治疗老年AML患者的Ⅰb期临床试验结果，该研究入组了57例新诊断的老年AML患者（中位年龄75岁），61%的患者达到CR/CRi，且患者耐受性良好。最近的一项纳入145例老年初治AML患者（中位年龄74岁）的研究得出了相同的结果[11]。

Venetoclax临床应用的一大阻碍是肿瘤溶解综合征（TLS），剂量缓慢递增的给药方法可以减少TLS发生的风险[12]。其他严重不良反应还包括肺炎、中性粒细胞减少、发热和自身免疫性溶血性贫血[13]–[14]。