Linguistic and cultural adaptation to the Portuguese language of antimicrobial dose adjustment software.

OBJECTIVE: To adapt an antibiotic dose adjustment software initially developed in English, to Portuguese and to the Brazilian context.
METHODS: This was an observational, descriptive study in which the Delphi method was used to establish consensus among specialists from different health areas, with questions addressing the visual and operational aspects of the software. In a second stage, a pilot experimental study was performed with the random comparison of patients for evaluation and adaptation of the software in the real environment of an intensive care unit, where it was compared between patients who used the standardized dose of piperacillin/tazobactam, and those who used an individualized dose adjusted through the software Individually Designed and Optimized Dosing Strategies.
RESULTS: Twelve professionals participated in the first round, whose suggestions were forwarded to the software developer for adjustments, and subsequently submitted to the second round. Eight specialists participated in the second round. Indexes of 80% and 90% of concordance were obtained between the judges, characterizing uniformity in the suggestions. Thus, there was modification in the layout of the software for linguistic and cultural adequacy, minimizing errors of understanding and contradictions. In the second stage, 21 patients were included, and there were no differences between doses of piperacillin in the standard dose and adjusted dose Groups.
CONCLUSION: The adapted version of the software is safe and reliable for its use in Brazil.

INTRODUCTION

Bacterial infections are an important cause of morbidity and mortality, and are among the ten major causes of death in the world population, especially in low income countries.[1] Additionally, bacterial resistance to antibiotics is a global concern and a great problem for public health worldwide. In March 2015, the World Health Organization (WHO) proposed a plan of action to combat bacterial resistance, considering that adequate prescription and administration should be considered priority for reducing the growing resistance to antibiotics, and rational and responsible use was one of the actions suggested.[2,3]

The use of standardized doses of antibiotics is a modifiable risk factor for emergency of bacterial resistance that most healthcare professionals have ignored. Adjustment and individualization of dose, by means of methods employing the pharmacokinetic/pharmacodynamic (PK/PD) correlation, are tools with potential to improve clinical prognoses in some scenarios, as well as to assist reducing the incidence of resistance, since they allow individualization of dose, thus reaching therapeutic concentrations of the drug.[4,5]

Currently, there are software developed in North America and Europe that allow the individualization and dose adjustment, based on the use of populations’ PK.[6] None of these software was adapted for the Portuguese language, nor validated for the Brazilian population.

The contents should not be translated only linguistically, but should also be culturally adapted to maintain validity and understanding in different cultures. Transcultural adaptation seeks to gain equivalence of content, enabling validity and reliability of information.[7]

The use of applications for adjustment of antibiotic dose may improve the treatment of bacterial infections, and for their correct use, there is need for a clear, precise, and Portuguese software for its use in Brazil.

OBJECTIVE

To adjust and adapt a software for dose adjustment of antibiotics, initially prepared in English, to Portuguese for use with the Brazilian population; to evaluate the software adaptation in the real setting of an intensive therapy unit.

METHODS

This is an observational and descriptive study conducted during the period from December 4, 2016 to December 4, 2017. During the first phase for linguistic and cultural adaptation of the instrument software, the Delphi technique was used.

The software used in this present study is the Individually Designed Optimum Dosing Strategies (ID-ODS) 2014 (http://www.optimum-dosing-strategies.org), an application available via internet, which has the objective of obtaining individually optimized antibiotic doses. It uses methods based on statistical models and Monte Carlo simulation, with information arising from certain patient populations, and the objective of providing the maximum chance of positive clinical results. It is a tool with simulation resources available, and an extensive library constructed from population pharmacokinetic models.

A total of 128 specialists in pharmacy, infectious diseases, internal medicine, intensive care medicine, and researchers were invited to participate as judges of the study. These professionals came from various healthcare organizations, chosen from a list of e-mails of professionals involved with intensive care, at organizations with intensive care units, at database of the researchers’ personal e-mails, in addition to the e-mails of professionals involved with pharmacology research.

The investigation tool was developed by means of the Google Forms platform, which consisted of an invitation letter for acceptance or rejection, followed by a questionnaire to be completed, with some of the questions classified as yes or no, and questions about the level of agreement with alternatives from zero to 10. In the first stage, an invitation letter was sent by e-mail to the judges. The letter was again sent by e-mail to remind the non-respondents at the 7th, 15th, and 30th day after the first invitation. The participants who did not fill out the questionnaire after the three attempts were considered as refusals and were excluded from the study. The e-mails that returned, after verification of their correct typing, were excluded. Rounds were made (Figure 1), until attaining consensus defined as agreement superior to 80%. During the first round, consensus superior to 80% was obtained; the second round only performed the modifications suggested by the first round participants, and once again the level of agreement was checked after these modifications.[8-11] For the other rounds, following the criteria of the first round, we invited all the judges who responded to the first questionnaire.

Figure 1

Stages of the Delphi technique for evaluation of Individually Designed Optimum Dosing Strategies software

Questions were asked that cover the visual and operational aspects of the computer program, which is visual presentation of the software; clarity and precision of information; “Do you consider the platform easy to access?”; “Is any information dubious?”; “Is the time necessary to wait for the graph and dose information of the antibiotic to be generated acceptable?”; “Is the graph easy to understand?”; “Would you change any information on the graph?”; “Would you use this application in your daily clinical practice?”; “What score would you give for this application?”; and “Would you have any suggestion or criticism for the improvement of the application?”.

In the second stage, a pilot was conducted to assess the adaptation of the software in a real environment of an intensive care unit (ICU). An experimental, prospective study was done, with random allocation, in which the differences among the doses of piperacillin/tazobactam, and variables of interest of individuals who receive the usual standardized dose of piperacillin/tazobactam, and those who took the adjusted individualized dose by means of the ID-ODS. The study was developed at the ICU of a medium-sized hospital in the Midwest region of the state of Minas Gerais. The ICU had ten beds and was of “size II,” attending the adult population. Piperacillin/tazobactam was the study drug, since this had been recently implanted into the protocol of antimicrobials of the organization, and limited for use only in the ICU patients, facilitating randomization and dose adjustment, whenever necessary, for each patient.

All patients admitted to the ICU who received piperacillin/tazobactam within the period of 12 months: from February 1st, 2017 to February 1st, 2018 were recruited. Patients aged over 18 years; confirmed or suspected infection; indications for use of the piperacillin/tazobactam antibiotic, as per institutional protocol were eligible. Excluded were pregnant women; individuals positive for human immunodeficiency virus (HIV) or hepatitis B or C virus; with allergy to the antibiotic utilized; patients previously enrolled in this study; with creatinine >2mg/dL, or elevation superior to twice the baseline value; with insufficient data to calculate the initial dose by means of the software.

The variables of interest evaluated, obtained by means of patient medical records, were global mortality in 30 days; length of stay at the ICU; number of days on antibiotic; serum creatinine >2mg/dL or increase by two-fold within the previous 72 hours; variation of creatinine upon admission and after 72 hours; score on the Simplified Acute Physiology Score (SAPS 3), of the Multiple Organ Dysfunction Score (MODS), and Sequential Organ Failure Assessment (SOFA) at the time of randomization; score for MODS and SOFA on days 5, 7, and 14 of treatment with the piperacillin+tazobactam; and score on SAPS 3, on day 28 of treatment.

Oxygen pressure (PaO2), inspired oxygen fraction (FiO2), platelets, bilirubin, creatinine, heart rate, central venous pressure, mean arterial pressure, total leukocyte count, axillary temperature, oxygen saturation (SatO2), bicarbonate, and Glasgow coma scale, were the data needed for the calculation of SAPS 3, SOFA, and MODS.

For the software dose adjustment, we used age, height, weight, sex, creatinine, site of patient hospitalization, and minimum inhibitory concentration (MIC).

Allocations of patients were obtained by means of arbitrary numbers randomized in block obtained by the Stats Direct software, with the option of the balanced allocation option in blocks of 20. Participants of the clinical study had no knowledge of the group to which they had been allocated.

Two groups were formed; the control with the initial empirical dose calculated by means of the recommendations of the Infection Control team of the organization (tazobactam 4.5g intravenously every 8 hours), and the intervention with an adjustment of the individualized dose, calculated by the antibiotic dosage software, ID-ODS, adapted for Portuguese, and available on a computer.

Prolonged infusion doses were not used during the research period at the ICU. The duration of treatment followed the internal protocol for the administration of antimicrobials of 10 to 14 days.

The software was presented to all prescribers of the ICU, with training simulating individual situations for obtaining the doses and orientation of the prescriber as to use of the software. Meetings were held with the technical pharmacy and nursing teams in order to clarify any doubts related to fractioning, administration, and storage of the doses, to guarantee patient safety. The technical team was also instructed to report any adverse event related to the drug.

A descriptive analysis was done of the data by means of distribution of frequency and measurements of central tendency. The categorical variables (sex, sepsis, and prior use of an antibiotic) were expressed as frequency and percentage, and analyzed using Fisher’s exact test and Pearson’s χ2 test. For numerical variables, first the normality of the data was verified, and then the analyses of comparison. For data that did not present with normal distribution (age, weight, height, SOFA, MODS, SAPS, daily dose, length of stay at ICU, serum creatinine, and dose administered with the interval of doses), the Mann-Whitney test was used. All analyses were performed considering significance level of 5%, conducted with the (SPSS) software, version 19.

The study was approved by the Ethics Research Committee Involving Human Beings, of the Universidade Federal de São João Del Rei (UFSJ), Central-West Campus, approval protocol no. 1.835.004, CAAE: 56916216.5.0000.5545, on November 14, 2016. All participants or their legal guardians were instructed and invited to sign the Informed Consent Form (ICF).

RESULTS

A total of 128 invitations were sent to the judges, and seven returned from the mailbox, with 121 duly sent. Of these, 12 responded, as shown in figure 2.

Figure 2

Flowchart of answers from the first and second rounds

Six physicians (three infectious disease specialists and three intensive care specialists), four pharmacists who are university lecturers and researchers, and two health science graduate students (one master’s and one doctorate degree) participated in the first round, as displayed in table 1.

Table 1

Profile of professionals who responded to the Delphi questionnaire

Professionals	First round	Second round
Physicians	6 (50)	4 (50)
Pharmacists	4 (33)	3 (37.5)
Researchers (Master’s and doctorate students)	2 (17)	1 (12.5)
Total	12 (100)	8 (100)

Results expressed as n (%).

The consensus obtained for the first round was superior to 80%, and the suggestions derived from the judges answers were forwarded to the developer of the software, for adaptation and adjustments. Later, they were submitted to the second round for verification and permanence of agreement. In the second round, the judges determined a consensus superior to 90% of the questions, as per table 2.

Table 2

Consensus of the judges using the Delphi technique in the first (n=12) and second rounds (n=8)

Consensus	First round	Second round
Visual presentation of the software?	8.9±0.83	9.4±0.74
Is the information clear and precise?	9.0±0.89	9.1±0.64
Is the platform easy to access?	9.1±1.14	9.4±0.52
What score would you give to this application?	8.58±1.16	9.25±0.89

Results expressed as mean±standard deviation. Scores attributed from 1 to 10: The lower the score, the higher the score the better.

The frequency of the main suggestions obtained by the judges, important for the adaptation of the software, is shown on table 3.

Table 3

Suggestions and considerations of adaptation of the Individually Designed-Optimum Dosing Strategies software

Questions	Responses	First round	Second round
Would you modify any information on the graph?	No	7 (58.3)	4 (50)
	Improve highlight of the dose, and better distribution/positioning of infusion time and creatinine clearance	2 (16.6)	-
	Improve legends of the graphs (should be self-explanatory)	1 (8.3)	1 (12.5)
Would you have any other suggestion or criticism for the improvement of the application?	Consider the presence of more co-morbidities	1 (8.3)	1 (12.5)
	Adjust and centralize the software layout	2 (16.6)	-
	Clarify which MIC is to be considered	2 (16.6)	2 (25)
	Correct the periods and commas, as these can lead to divergent results when entered	1	-
Is any information dubious?	The value of MIC to be considered is not clear	2	1 (define MIC and what its clinical significance is)
	Initial entry, “more.” Initial entry of the software is dubious.	3	-

Results expressed as n (%). MIC: minimum inhibitory concentration.

Changes were made in the software layout before and after the judges’ suggestions, but no difficulties were recorded as to the use of the software. It was then implemented in the ICU routine, for the performance of the second stage of the research.

In the second stage, ICU admitted, during the recruitment period, 29 patients with indications for use of piperacillin/tazobactam. Twenty-one of these met all the requirements for inclusion in the study, in which 20 patients came from the first randomization block and one from the second block.

The groups were composed of predominantly male patients (66.6%) with ages varying between 48 and 87 years, and the median among the groups was 70.14 years for the dose adjusted group and 67.0 years for the standardized dose group. Table 4 presents the anthropometric characteristics of the groups. There was no statistically significant difference between them in any of the sociodemographic variables evaluated in this study (p>0.05).

Table 4

Anthropometric characteristics of the standardized dose and adjusted dose groups

Characteristic	Adjusted dose group (n=9)	Standardized dose group (n=12)	p value
Age, years	70.14 (48-87)	67.0 (57.0-79.0)	0.367*
Sex
Female	4 (44.4)	3 (25.0)	0.397†
Male	5 (55.6)	9 (75.0)
Height, meter	1.63 (1.57-1.67)	1.62 (1.56-1.68)	0.968*
Weight, kg	65.2 (58.6-97.6)	75.2 (60.9-92.3)	0.604*

Results expressed as median and interquartile range or n (%).

* Mann-Whitney test; † Fisher’s exact test.

Results of the cultures of biological material were available for 18 (86%) patients. There was no growth detected of bacteria in the cultures of nine patients (43%), and for the patients with results presenting bacterial growth, eight (38%) presented with a susceptibility profile of ‘sensitive’, and one (4.8%) as ‘intermediate’ to piperacillin/tazobactam. For the other patients, no cultures were ordered (3; 14.3%).

No differences were noted for the total doses administered between the groups. On the other hand, both the dose administered by the hour and the frequency of administration of these doses showed a difference between the groups (p<0.0001). As to the clinical profile of the study participants, there was no difference relative to the clinical and laboratory variables at the beginning of antibiotic treatment (D0), as presented on table 5.

Table 5

Clinical and laboratory characteristics and dose administered of piperacillin/tazobactam in the standardized dose and dose adjusted groups at the beginning of antibiotic treatment (D0)

Variable	Adjusted dose group (n=9)	Standardized dose group (n=12)	p value
Sepsis, n (%)
Yes	5 (55.6)	8 (66.7)	0.673*
No	4 (44.4)	4 (33.3)
Prior use of antibiotic, n (%)
Yes	8 (88.9)	8 (66.7)	0.338*
No	1 (11.1)	4 (33.3)
Source of infection
Community-acquired pneumonia, n (%)	3 (33.3)	2 (16.7)	0.969†
Healthcare-associated pneumonia	5 (55.6)	8 (66.6)
Others, n (%)	1 (11.1)	2 (16.7)
SAPS 3	63.0 (51.0-69.5)	51.5 (43.3-63.5)	0.193‡
SOFA	5.0 (4.5-6.0)	5.5 (3.3-7.0)	0.862‡
MODS	3.0 (1.5-3.5)	2.5 (2.0-4.0)	0.862‡
Daily dose, g	9.45 (9.0-19.63)	13.5	0.4221‡
Frequency of administration, n (%)
3 times (every 8 hours)	0 (0)	12 (100)	<0.0001
4 times (every 6 hours)	5 (55.6)	0 (0)
6 times (every 4 hours)	4 (44.9)	0 (0)
Dose administered in the dose interval, g	2.25 (2.25-3.28)	4.5	<0.0001
Serum creatinine, mg/dL	0.9 (0.6-1.1)	1.1 (0.9-1.6)	0.129

Results expressed by median and interquartile range or n (%).

* Fisher’s exact test; † Pearson χ2 test; ‡ Mann-Whitney test.

SAPS 3: Simplified Acute Physiology Score; SOFA: Sequential Organ Failure Assessment; MODS: Multiple Organ Dysfunction Score.

When evaluating the scores and outcomes, an absence of statistically significant differences was noted, except for MODS on the fifth day of antibiotic treatment (D5). It is noteworthy that despite the standardized dose group having lower values of MODS on D5, this difference was not maintained throughout treatment. The calculation of SAPS 3 on the 28th day was not possible, since there were few patients for analysis (Table 6).

Table 6

Clinical and laboratorial outcomes of the standardized dose and adjusted dose groups during treatment (D3, D14, D30)

Variable	Adjusted dose group (n=9)	Standardized dose group (n=12)	p value
Length of stay at ICU, days	17.0 (14.0-22.0)	8.5 (6.3-17.5)	0.219*
Days at ICU, n (%)
≤14	1 (11.1)	5 (41.7)	0.148†
>14	8 (88.9)	7 (58.3)	0.382†
Days of antibiotic	7.0 (7.0-10.0)	6.3 (6.0-7.3)	0.277
Serum creatinine on D3, mg/dL	0.9 (0.6-1.3)	0.9 (0.8-1.5)	0.837*
SOFA
D0	5.2 (3-8)	5.4 (1-9)	0.382*
D5	6.0 (3.5-6.0)	3.5 (1.0-6.8)	0.601*
D7	3.5 (1.8-6.3)	4.0 (3.0-6.0)	1.0*
D14	3.5 (1.8-4.8)	3.0 (2.0-4.5)	0.827*
MODS
D0	2.6 (0-4)	2.8 (1-5)	0.049*
D5	3.0 (1.5-4.5)	1.0 (0.3-2.8)	0.669*
D7	1.5 (0.8-5.0)	2.0 (1.5-4.0)	0.329*
D14	1.5 (0.8-3.0)	3.0 (1.5-3.0)	0.382†
Progression‡
End of treatment, n (%)	6 (75)	5 (41.7)	0.197†
Death, n (%)	2 (25)	7 (58.3)

Results expressed by median and interquartile range or n (%).

* Mann-Whitney test; † Fisher’s exact test; ‡ n=20; one of the participants presented with a culture result showing intermediate resistance to piperacillin+tazobactam, and the antibiotic treatment was modified.

ICU: intensive care unit; SOFA: Sequential Organ Failure Assessment; MODS: Multiple Organ Dysfunction Score.

There was good acceptance by the team of prescribers as to the use of the software. No adverse events were recorded related to the use of piperacillin/tazobactam, but there were several records of the nursing team as to difficulties found in the administration of piperacillin/tazobactam during the study period.

DISCUSSION

The use of antibiotic dose adjustment and individualization software may contribute to the rational use of antibiotics, optimizing and maximizing its therapeutic efficacy.[6] On the other hand, its use in a foreign language, with no linguistic and cultural adaptation for the Portuguese language, can trigger errors in understanding and lead to contradictions.[7] Thus, its adaptation and validation are means of avoiding possible errors or misunderstandings related to linguistic setting, as was verified in the present study – for example, adjustments in language, such as replacing periods by commas, were needed so that no diversions were caused in the calculations of the software.

There was agreement superior to 80% in all items evaluated in the first round, and after adjustments, in the second round, an increase in agreement was noted. Reaching an agreement superior to 90% in all questions showed homogeneity in the judges’ assessment, despite the different areas of expertise and professions.

The suggestion of some of the judges who requested a better characterization of the MIC is also noteworthy, since it is of great importance in bacterial infection control. The understanding of the MIC and of its consequences is of vital importance for an optimal use of the software.

A recent study evaluating the capacity to reach the therapeutic goal in septic and critically ill patients, analyzed the data of 68 ICU in 10 countries and verified that the standardized dose, associated with the habitual administration, did not reach concentrations that were effectively capable of covering all the susceptible organisms.[12] In other studies, the adjusted dose increased the probability of reaching the recommended therapeutic goals, especially in subpopulations of critically ill patients.[5]The present study demonstrates that using the software for individualized adjustment, and with the MIC goal of 8mg/dL, the total daily doses were statistically similar to those of the standardized dose group. Despite having provided similar total values, the software optimizes the form of administration of the drug, leading to a fractioning of the dose and increasing its frequency of administration.

Several studies have proposed that antimicrobials administered by continuous or prolonged infusion present superior rates of clinical cure when compared to the administration by conventional dose, and that dose individualization based on the Bayesian estimation and on clinical covariables, presents a greater probability of reaching therapeutic concentrations capable of eliminating the infection and reducing the appearance of resistance.[13-16]The present study demonstrates a tendency of lower mortality in the adjusted dose group. Even on the fifth day, when we found higher severity scores in the group with the adjusted dose, as compared to the standardized dose group, we noted a similar and numerically inferior outcome relative to the total number of deaths throughout the study. The low number of participants may have influenced the outcome, precluding extrapolations, but even so, our results allow inferring the possibility of utilizing the dose adjustment software developed based on foreign populations in the Brazilian population.

Elevated doses are often necessary to reach adequate concentrations, to treat infections caused by less susceptible organisms (e.g., Pseudomonas aeruginosa and Acinetobacter baumannii).[17]Additionally, for time-dependent antibiotics, when the frequency of administration is increased, that is, the interval between doses is reduced, the probability of reaching the PK/PD goal increases considerably, since the time that the antimicrobial needs to be higher than the MIC is reduced. Consequently, the increased percentage of time above the MIC (%T≥MIC) is related to more favorable clinical results.[6,18,19]

One important consideration is that in the present study, the team found it difficult to adjust to fractioning, storage, and administration of piperacillin/tazobactam in fractioned doses and at intervals different from the habitual intervals of the standardized dose. Errors in administration can account for 13% of adverse events at the ICU. Further, potentially avoidable drug-related adverse event rates were two-fold higher at ICU, in comparison with non-intensive care units.[20,21] In this way, the organizations that opt to utilize adjusted dose need to invest in training of the team and creating safety barriers to avoid such errors.[22]

Within the limitations of the present study, the low number of participants’ responses was noted on the first round. There is no consensus determining the ideal number of participants for the performance of the Delphi technique. Reid[23]observed a variation from 10 to 1,685 participants among the studies. In the present study, the return rate was 10%, that is, a value below those found in online inquiries conducted in North America, Europe, and Oceania, that had a mean of 33%.[24] Strategies described to increase the response rate, such as resending the questionnaire three times and sending during office hours were used in this study. Some factors may have influenced this result: the participants were invited only by means of an e-mail invitation letter, with no prior personal approach on the part of the researchers; there was no guarantee of reading of the e-mail; and many e-mails may have automatically fallen on the list of spams. Usually, for the statistical analyses, the number of participants is determined after acceptance to participate in the Delphi technique, and the only abstentions counted are those among whom the questionnaire was accepted, but not answered. In our study, all the judges invited whose e-mails did not return were counted for the definition of the response rate, which could explain the divergence with the literature on the first round. The second round, on the other hand, presented a return rate of 72.7%, which is compatible with the literature.[25]

Use of the software translated and adapted for Portuguese and to the Brazilian context occurred with no difficulties. Relative to the treatment of patients with adjusted and standardized doses, no statistical differences were noted between the groups, but more randomized clinical studies are needed to evaluate clinical outcomes among the doses, and the verification of their serum concentrations.

CONCLUSION

The present study demonstrated that the version of the software in Portuguese is semantically safe and presents with a good level of validity, allowing its reliable use in Brazil as to linguistic and cultural adaptation. Additionally, the conduction of a pilot study allowed us to carry out the adjustments to improve the cultural adaptation of the Individually Designed Optimum Dosing Strategies software and, based on the results obtained, we concluded that its use in critical patients in Brazil is viable. There should be continuity in the evaluation and adjustments of the computer program, until samples of plasma concentrations from the native population base are obtained. Other important points to be considered are the training and orientation of the unit team, for adjustments and appropriate administration of the adjusted doses.

INTRODUÇÃO

As infecções bacterianas são importante causa de morbimortalidade e estão entre as dez causas de morte da população mundial, principalmente em países de baixa renda.[1] Adicionalmente, a resistência bacteriana aos antibióticos constitui preocupação global e grande problema de saúde pública mundial. Em março de 2015, a Organização Mundial da Saúde (OMS) propôs um plano de ação para combate à resistência bacteriana, considerando que a prescrição e a administração adequada devem ser consideradas prioridades para a redução da resistência crescente aos antibióticos, e o uso racional e responsável dos antibióticos foi umas das ações sugeridas.[2,3]

O uso de doses padronizadas de antibióticos é fator de risco modificável para a emergência de resistência bacteriana que a maioria dos profissionais de saúde tem ignorado. O ajuste e a individualização de dose, por meio da utilização de métodos que utilizam a correlação farmacocinética/farmacodinâmica (PK/PD), são ferramentas com potencial para melhora dos prognósticos clínicos em alguns cenários e também para auxiliar na redução da incidência de resistência, por permitirem a individualização de dose e, desta maneira, atingir concentrações terapêuticas do fármaco.[4,5]

Atualmente, existem programas computacionais desenvolvidos na América do Norte e Europa que permitem a individualização e o ajuste de dose, baseados na utilização de dados de PK populacional.[6] Nenhum destes programas foi adaptado para a língua portuguesa e nem validado para a população brasileira.

Os conteúdos não devem ser traduzidos apenas linguisticamente, mas também devem ser adaptados culturalmente, para manter a validade e o entendimento em diferentes culturas. A adaptação transcultural busca conseguir a equivalência do conteúdo, permitindo a validade e a confiabilidade nas informações.[7]

O uso de aplicativos para ajuste de dose de antibióticos pode melhorar o tratamento das infecções bacterianas e, para correta utilização, é necessário um software claro, preciso e no idioma português, para sua utilização no Brasil.

OBJETIVO

Adequar e adaptar um software de ajuste de dose de antibióticos, inicialmente elaborado em língua inglesa, para o português e para a realidade brasileira, e avaliar adaptação do software em ambiente real de uma unidade de terapia intensiva.

MÉTODOS

Trata-se de estudo observacional, descritivo conduzido no período de 4 de dezembro de 2016 a 4 de dezembro de 2017. Na primeira etapa para adaptação linguística e cultural do instrumento software, foi utilizada a técnica de Delphi.

O software utilizado no presente estudo é o Individually Designed Optimum Dosing Strategies (ID-ODS) 2014 (http://www.optimum-dosing-strategies.org), um aplicativo disponibilizado via internet, que tem como objetivo a obtenção de doses de antibióticos otimizadas individualmente. Utiliza-se de métodos baseados em modelos estatísticos e simulação de Monte Carlo, com informações oriundas de determinadas populações de pacientes, objetivando proporcionar a máxima chance de resultados clínicos positivos. É uma ferramenta com recursos de simulação disponíveis, e extensa biblioteca construída a partir de modelos farmacocinéticos populacionais.

Foram convidados a participar e serem os juízes do estudo 128 especialistas, profissionais de farmácia, infectologia, clínica médica, medicina intensiva e pesquisadores, de diferentes instituições de saúde, escolhidos a partir de uma lista de e-mails de profissionais, envolvidos com terapia intensiva, em instituições com unidades de terapia intensiva, em banco de e-mail pessoal dos pesquisadores, além de e-mails de profissionais envolvidos com pesquisas em farmacologia.

O instrumento de pesquisa foi desenvolvido por meio da plataforma Google Forms, que consistiu em carta convite com a opção de aceite ou rejeição, seguida de um questionário para preenchimento, com algumas questões classificadas como sim ou não, e para as questões sobre nível de concordância com alternativas de zero a 10. Na primeira etapa, foi enviada carta convite por e-mail aos juízes. A carta foi reenviada por e-mail para relembrar aos não respondentes no 7º, 15º e 30º dias após o primeiro convite. Os participantes que não preencheram o questionário após as três tentativas foram considerados como recusa e excluídos do estudo. Os e-mails que retornaram, após conferência de sua correta digitação, foram excluídos. Foram realizadas rodadas (Figura 1), até obtenção do consenso definido como concordância superior a 80%. Na primeira rodada, foi obtido consenso superior a 80%; a segunda etapa apenas realizou as modificações sugeridas pelos participantes da primeira rodada, e foi novamente checado o nível de concordância após essas modificações.[8-11] Para as demais rodadas, foram convidados, seguindo os critérios da primeira rodada, todos os juízes que responderam ao primeiro questionário.

Figura 1

Etapas da técnica Delphi para avaliação do software Individually Designed Optimum Dosing Strategies

Foram realizadas perguntas que abordaram os aspectos visuais e operacionais do programa computacional, a saber: apresentação visual do software; clareza e precisão das informações; “Você considera a plataforma de fácil acesso?”, “Alguma informação é duvidosa?”; “O tempo necessário para aguardar a geração do gráfico e das informações da dose do antibiótico é aceitável?”; “O gráfico é de fácil entendimento?”; “Você modificaria alguma informação no gráfico?”; “Você utilizaria esse aplicativo em sua prática clínica?”; “Que pontuação você daria para este aplicativo?”; e “Você teria mais alguma sugestão ou crítica para o aprimoramento do aplicativo?”.

Já para a segunda etapa, foi realizado um piloto para avaliação da adaptação do software em ambiente real de uma unidade de terapia intensiva (UTI). Foi realizado estudo experimental, prospectivo, com alocação aleatória, tendo sido comparadas as diferenças entre doses de piperacilina/tazobactam, e variáveis de interesse de indivíduos em uso de dose padronizada usual de piperacilina/tazobactam, e os que utilizaram a dose individualizada ajustada por meio do ID-ODS. O estudo foi desenvolvido na UTI de um hospital de médio porte do centro-oeste de Minas Gerais. A UTI possuía dez leitos e era de porte II, atendendo a população adulta. A piperacilina/tazobactam foi o fármaco de pesquisa, uma vez que esta foi implementada no protocolo de antimicrobianos da instituição recentemente, sendo limitado o uso apenas para pacientes da UTI, facilitando a randomização e o ajuste dose, quando necessário, de cada paciente.

Foram recrutados todos os pacientes admitidos na UTI que receberam piperacilina/tazobactam no período de 12 meses: de 1º de fevereiro de 2017 até o dia 1º fevereiro de 2018. Foram elegíveis para participar do estudo os pacientes com idade superior a 18 anos; infecção confirmada ou suspeita; indicação de uso do antibiótico piperacilina/tazobactam, conforme protocolo institucional. Foram excluídos gestantes; indivíduos portadores do vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou de hepatite B ou C; com alergia ao antibiótico utilizado; inscritos previamente neste estudo; com creatinina >2mg/dL, ou elevação superior a duas vezes o valor basal; com insuficiência de dados para calcular a dose inicial por meio do software.

As variáveis de interesse avaliadas, obtidas por meio de prontuários de pacientes, foram mortalidade global em 30 dias; tempo de permanência em UTI; número de dias de uso de antibiótico; concentração de creatinina sérica >2mg/dL ou aumento em duas vezes nas últimas 72 horas; variação da creatinina na admissão e após 72 horas; pontuação do Simplified Acute Physiology Score (SAPS 3), do Multiple Organ Dysfunction Score (MODS) e Sequential Organ Failure Assessment (SOFA) no momento da randomização; pontuação MODS e SOFA nos dias 5, 7 e 14 de tratamento com o antibiótico piperacilina+tazobactam; e pontuação SAPS 3, no dia 28 de tratamento.

Pressão de oxigênio (PaO2), fração inspirada de oxigênio (FiO2), plaquetas, bilirrubinas, creatinina, frequência cardíaca, pressão venosa central, pressão arterial média, global de leucócitos, temperatura axilar, saturação de oxigênio (SatO2), bicarbonato e escala de coma de Glasgow foram os dados necessários para cálculo do SAPS 3, do SOFA e do MODS.

Para o ajuste de dose do software, foram usados: idade, altura, peso, sexo, creatinina, local de internação do paciente e concentração inibitória mínima (CIM).

A alocação dos pacientes foi obtida por meio de números aleatórios randomizados em bloco obtidos pelo software StatsDirect, na opção alocação balanceada em blocos de 20. Os participantes do ensaio clínico não tiveram conhecimento do grupo em que foram alocados.

Foram formados dois grupos, sendo o controle com dose inicial empírica calculada por meio das recomendações da Comissão de Controle de Infecção Hospitalar da instituição (tazobactam 4,5g por via endovenosa a cada 8 horas) e o intervenção com ajuste de dose individualizada, calculada pelo software de dosagem de antibiótico ID-ODS adaptado para o português, disponível em um computador.

Doses de infusão prolongada não foram utilizadas durante o período de pesquisa na UTI. O tempo de duração de tratamento seguiu o protocolo interno de administração de antimicrobianos de 10 a 14 dias.

Foi apresentado o software para todos os prescritores da UTI, realizando treinamento individual simulando situações para obtenção de doses e orientação do prescritor no uso do software. Foram feitas reuniões com equipe técnica de farmácia e enfermagem, para sanar quaisquer dúvidas em relação a fracionamento, administração e armazenamento das doses, para garantir segurança ao paciente. A equipe técnica também foi orientada a notificar qualquer evento adverso relacionado ao fármaco.

Foi realizada análise descritiva dos dados, por meio da distribuição de frequência e medidas de tendência central. As variáveis categóricas (sexo, sepse e uso prévio de antibiótico) foram expressas em frequência e percentagem, e analisadas utilizando o teste exato de Fisher e teste χ2 de Pearson. Para as variáveis numéricas, primeiramente foi verificada a normalidade dos dados e, posteriormente, foram realizada análises de comparação. Para os dados que não apresentam distribuição normal (idade, peso, altura, SOFA, MODS, SAPS, dose diária, tempo de internação UTI, creatinina sérica e dose administrada no intervalo de dose), utilizou-se o teste de Mann-Whitney. Todas as análises foram realizadas considerando o nível de significância de 5%, realizadas pelo programa (SPSS), versão 19.

O estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisas Envolvendo Seres Humanos da Universidade Federal de São João Del Rei (UFSJ), Campus Centro-Oeste, protocolo de aprovação 1.835.004, CAAE: 56916216.5.0000.5545 em 14 de novembro de 2016. Todos os participantes ou seus responsáveis legais foram orientados e convidados a assinar o Termo de Consentimento Livre e Esclarecido (TCLE).

RESULTADOS

Foram enviados 128 convites aos juízes, sete retornaram na caixa de correios, totalizando 121 enviados. Destes, foram obtidos 12 retornos, conforme mostra a figura 2.

Figura 2

Fluxograma de respostas da primeira e segunda rodada

Participaram da primeira rodada seis médicos (três infectologistas e três intensivistas), quatro farmacêuticos docentes e pesquisadores e dois pós-graduandos (um mestrando e um doutorando) da área de ciências da saúde, conforme tabela 1.

Tabela 1

Perfil dos profissionais que responderam ao questionário Delphi

Profissionais	Primeira rodada	Segunda rodada
Médicos	6 (50)	4 (50)
Farmacêuticos	4 (33)	3 (37,5)
Pesquisadores (mestrandos e doutorandos)	2 (17)	1 (12,5)
Total	12 (100)	8 (100)

Resultados expressos como n (%).

O consenso obtido na primeira rodada foi superior a 80%, e as sugestões derivadas das respostas dos juízes foram encaminhadas ao desenvolvedor do software, para adequação e ajustes. Posteriormente foram submetidas à segunda rodada, para verificação e permanência de concordância. Na segunda rodada, os juízes determinaram um consenso superior a 90% dos questionamentos, conforme tabela 2.

Tabela 2

Consenso de juízes pela técnica Delphi na primeira (n=12) e segunda rodadas (n=8)

Consenso	Primeira rodada	Segunda rodada
Apresentação visual do software?	8,9±0,83	9,4±0,74
Informações estão claras e precisas?	9,0±0,89	9,1±0,64
Plataforma de fácil acesso?	9,1±1,14	9,4±0,52
Que pontuação você daria para este aplicativo?	8,58±1,16	9,25±0,89

Resultados expressos como média±desvio padrão. Notas atribuídas de 1 a 10: Quanto menor a pontuação pior, quanto maior a pontuação melhor.

A frequência das principais sugestões obtidas pelos juízes, importantes para a adequação do software, encontra-se na tabela 3.

Tabela 3

Sugestões e considerações de adequação do software Individually Designed-Optimum Dosing Strategies

Perguntas	Respostas	Primeira rodada	Segunda rodada
Você modificaria alguma informação no gráfico?	Não	7 (58,3)	4 (50)
	Melhorar destaque da dose, e melhorar distribuição/posicionamento do tempo de infusão e clearence de creatinina	2 (16,6)	-
	Melhorar legendas dos gráficos (devem ser autoexplicativos)	1 (8,3)	1 (12,5)
Você teria mais alguma sugestão ou crítica para o aprimoramento do aplicativo?	Considerar presença de mais comorbidades	1 (8,3)	1 (12,5)
	Ajustar e centralizar o layout do software	2 (16,6)	-
	Esclarecer qual CIM a ser considerado	2 (16,6)	2 (25)
	Corrigir o ponto final e a vírgula, pois geram resultados divergentes ao serem inseridos	1	-
Alguma informação é duvidosa?	O valor da CIM a ser considerado não é claro	2	1 (definir CIM e qual é seu significado clínico)
	Entrada inicial “more”. Entrada inicial do software é duvidosa.	3	-

Resultados expressos como n (%). CIM: concentração inibitória mínima.

Foram realizadas mudanças no layout do software antes e após as sugestões dos juízes, não tendo sido registradas dificuldades quanto ao uso do software. Ele foi, então, implementado na rotina da UTI, para realização da segunda etapa da pesquisa.

Na segunda etapa, foram admitidos na UTI, no período de recrutamento, 29 pacientes com indicação de uso de piperacilina/tazobactam. Destes, 21 preenchiam todos os requisitos para inclusão no estudo, sendo 20 pacientes do primeiro bloco de randomização e um do segundo bloco.

Os grupos foram compostos por pacientes predominantemente do sexo masculino (66,6%) com idade variando entre 48 e 87 anos e mediana entre os grupos de 70,14 anos para o grupo dose ajustada e 67,0 anos para o grupo dose padronizada. A tabela 4 apresenta as características antropométricas dos grupos. Não houve diferença estatisticamente significativa entre eles em nenhuma das variáveis sociodemográficas avaliadas neste estudo (p>0,05).

Tabela 4

Características antropométricas dos grupos dose padronizada e dose ajustada

Característica	Grupo Dose Ajustada (n=9)	Grupo Dose Padronizada (n=12)	Valor de p
Idade, anos	70,14 (48-87)	67,0 (57,0-79,0)	0,367*
Sexo
Feminino	4 (44,4)	3 (25,0)	0,397†
Masculino	5 (55,6)	9 (75,0)
Altura, metros	1,63 (1,57-1,67)	1,62 (1,56-1,68)	0,968*
Peso, kg	65,2 (58,6-97,6)	75,2 (60,9-92,3)	0,604*

Resultados expressos como mediana e intervalo interquartil ou n (%).

* Teste de Mann-Whitney; † teste exato de Fisher.

Os resultados das culturas de material biológico foram disponibilizados para 18 (86%) pacientes. Não houve crescimento detectado de bactérias em culturas de nove pacientes (43%), e, para os pacientes com resultados apresentando crescimento bacteriano, oito (38%) apresentaram perfil de suscetibilidade sensível e um (4,8%) intermediário a piperacilina/tazobactam. Para os demais pacientes, não foram solicitadas culturas (3; 14,3%).

Não se verificaram diferenças para as doses totais administradas entre os grupos. Por outro lado, tanto a dose administrada por horário quanto a frequência de administração destas doses apresentaram diferença entre os grupos (p<0,0001). Em relação ao perfil clínico dos participantes do estudo, não houve diferença em relação às variáveis clínicas e laboratoriais no início da antibioticoterapia (D0), conforme apresentado na tabela 5.

Tabela 5

Características clínicas, laboratoriais e dose administrada de piperacilina/tazobactam entre os Grupos Dose Padronizada e Ajustada no início da antibioticoterapia (D0)

Variável	Grupo Dose Ajustada (n=9)	Grupo Dose Padronizada (n=12)	Valor de p
Sepse, n (%)
Sim	5 (55,6)	8 (66,7)	0,673*
Não	4 (44,4)	4 (33,3)
Uso prévio de antibiótico, n (%)
Sim	8 (88,9)	8 (66,7)	0,338*
Não	1 (11,1)	4 (33,3)
Foco infeccioso
Pneumonia adquirida na comunidade	3 (33,3)	2 (16,7)	0,969†
Pneumonia relacionada à assistência à saúde, n (%)	5 (55,6)	8 (66,6)
Outros, n (%)	1 (11,1)	2 (16,7)
SAPS 3	63,0 (51,0-69,5)	51,5 (43,3-63,5)	0,193‡
SOFA	5,0 (4,5-6,0)	5,5 (3,3-7,0)	0,862‡
MODS	3,0 (1,5-3,5)	2,5 (2,0-4,0)	0,862‡
Dose diária, g	9,45 (9,0-19,63)	13,5	0,4221‡
Frequência de administração, n (%)
3 vezes (a cada 8 horas)	0 (0)	12 (100)	<0,0001
4 vezes (a cada 6 horas)	5 (55,6)	0 (0)
6 vezes (a cada 4 horas)	4 (44,9)	0 (0)
Dose administrada no intervalo de dose, g	2,25 (2,25-3,28)	4,5	<0,0001
Creatinina sérica, mg/dL	0,9 (0,6-1,1)	1,1 (0,9-1,6)	0,129

Resultados expressos por mediana e intervalo interquartil ou n (%).

* Teste exato de Fisher; † teste χ2 de Pearson; ‡ teste de Mann-Whitney.

SAPS 3: Simplified Acute Physiology Score; SOFA: Sequential Organ Failure Assessment; MODS: Multiple Organ Dysfunction Score.

Ao avaliar os escores e os desfechos, observou-se ausência de diferenças estatisticamente significativas, exceto MODS no quinto dia de antibioticoterapia (D5). Destaca-se que, apesar do grupo dose padronizada possuir menores valores do MODS no D5, esta diferença não se manteve no decorrer do tratamento. O cálculo do SAPS 3 no 28º dia não foi possível, pois eram poucos os pacientes para análise (Tabela 6).

Tabela 6

Desfechos clínicos e laboratoriais dos Grupos Dose Padronizada e Dose Ajustada durante o tratamento (D3, D14, D30)

Variável	Grupo Dose Ajustada (n=9)	Grupo Dose Padronizada (n=12)	Valor de p
Tempo de UTI, dias	17,0 (14,0-22,0)	8,5 (6,3-17,5)	0,219*
Dias de UTI, n (%)
≤14	1 (11,1)	5 (41,7)	0,148†
>14	8 (88,9)	7 (58,3)	0,382†
Dias de antibiótico	7,0 (7,0-10,0)	6,3 (6,0-7,3)	0,277
Creatinina sérica no D3, mg/dL	0,9 (0,6-1,3)	0,9 (0,8-1,5)	0,837*
SOFA
D0	5,2 (3-8)	5,4 (1-9)	0,382*
D5	6,0 (3,5-6,0)	3,5 (1,0-6,8)	0,601*
D7	3,5 (1,8-6,3)	4,0 (3,0-6,0)	1,0*
D14	3,5 (1,8-4,8)	3,0 (2,0-4,5)	0,827*
MODS
D0	2,6 (0-4)	2,8 (1-5)	0,049*
D5	3,0 (1,5-4,5)	1,0 (0,3-2,8)	0,669*
D7	1,5 (0,8-5,0)	2,0 (1,5-4,0)	0,329*
D14	1,5 (0,8-3,0)	3,0 (1,5-3,0)	0,382†
Evolução‡
Término do tratamento, n (%)	6 (75)	5 (41,7)	0,197†
Óbito, n (%)	2 (25)	7 (58,3)

Resultados expressos por mediana e intervalo interquartil e n (%).

* Teste de Mann-Whitney; † teste exato de Fisher; ‡ n=20; um dos participantes apresentou resultado de cultura com resistência intermediária a piperacilina + tazobactam, sendo seu tratamento antibiótico modificado.

UTI: unidade de tratamento intensivo; SOFA: Sequential Organ Failure Assessment; MODS: Multiple Organ Dysfunction Score.

Houve boa aceitação da equipe de prescritores em relação ao uso do software. Não foram registrados eventos adversos relacionado ao uso de piperacilina/tazobactam, mas houve vários registros da equipe técnica de enfermagem em relação às dificuldades encontradas na administração de piperacilina/tazobactam durante o período de estudo.

DISCUSSÃO

O uso de um software de ajuste e individualização de dose de antibióticos pode contribuir para o uso racional de antibióticos, otimizando e maximizando sua eficácia terapêutica.[6] Por outro lado, sua utilização em idioma estrangeiro, sem a adaptação linguística e cultural para a língua portuguesa, pode desencadear erros de entendimento e provocar contradições.[7] Desta forma, sua adequação e validação são maneiras de evitar eventuais erros ou equívocos relacionados à ambientação linguística, como verificado no presente estudo – por exemplo, ajustes de idioma, como a substituição do ponto final pela vírgula, foram necessários, para que não fossem ocasionadas divergências nos cálculos do programa computacional.

Houve concordância superior a 80% em todos os itens avaliados já na primeira rodada, e, após a realização das adequações, na segunda rodada, observou-se aumento na concordância. O alcance de uma concordância superior a 90% em todas as perguntas denotou homogeneidade na avaliação dos juízes, apesar das diferentes áreas de atuação e de profissões.

Destaca-se, ainda, a sugestão de alguns juízes que solicitaram uma melhor caracterização da CIM, a qual tem grande importância no controle das infecções bacterianas. O entendimento da CIM e de suas consequências é de fundamental importância para uma ótima utilização do software.

Estudo recente, avaliando a capacidade de atingir o alvo terapêutico em pacientes sépticos e criticamente doentes, analisou dados de 68 UTI em 10 países e verificou que a dose padronizada, associada à frequência de administração habitual, não atingiu concentrações que efetivamente fossem capazes de abranger todos os organismos suscetíveis.[12] Em outros estudos, a dose ajustada aumentou a probabilidade de se atingirem os alvos terapêuticos preconizados, principalmente em subpopulações de pacientes criticamente doentes.[5] O presente estudo evidenciou que, utilizando o software para ajuste individualizado, e com o alvo de CIM em 8mg/dL, as doses totais diárias foram estatisticamente similares às do grupo dose padronizada. Apesar de terem sido fornecidas doses totais similares, o software otimiza a forma de administração do fármaco, ocasionando um fracionamento da dose e aumentando sua frequência de administração.

Vários estudos têm proposto que antimicrobianos administrados por infusão contínua ou prolongada apresentam taxas de cura clínica superiores, quando comparados à administração por dose convencional, e que a individualização de dose, baseada na estimativa bayesiana e em covariáveis clínicas, apresenta maior probabilidade de atingir concentrações terapêuticas capazes de eliminar a infecção e reduzir o surgimento de resistência.[13-16] Evidencia-se, no presente estudo, a tendência de menor mortalidade no grupo dose ajustada. Mesmo no quinto dia, no qual foram encontrados escores de gravidade mais elevados no grupo que teve a dose ajustada em comparação com os do grupo dose padronizada, observou-se um desfecho similar e numericamente inferior em relação ao total de mortes no decorrer do estudo. O baixo número de participantes pode ter influenciado no desfecho, impedindo extrapolações, mas, ainda assim, nossos resultados permitem inferir a possibilidade de se utilizarem os softwares de ajuste de dose desenvolvidos com base populacional estrangeira na população brasileira.

Muitas vezes, doses elevadas são necessárias para se atingirem concentrações adequada, para tratar infecções causadas por organismos menos suscetíveis (por exemplo, Pseudomonas aeruginosa e Acinetobacter baumannii).[17] Além disso, para antibióticos tempo-dependente, quando se aumenta a frequência de administração, ou seja, reduz-se o intervalo entre as doses, a probabilidade de alcance do alvo PK/PD aumenta consideravelmente, uma vez que se reduz também o tempo em que o antimicrobiano necessita ficar acima da CIM. Consequentemente, o aumento da percentagem do tempo acima da CIM (%T≥CIM) está relacionado a resultados clínicos mais favoráveis.[6,18,19]

Uma consideração importante é, que no presente estudo, foi evidenciada a dificuldade de adaptação da equipe em realizar o fracionamento, o armazenamento e a administração da piperacilina/tazobactam em doses fracionadas e em intervalos diferentes dos habituais na dose padronizada. Erros na administração podem responder por 13% de eventos adversos em UTI. Ainda, observam-se taxas de eventos adversos medicamentosos potencialmente evitáveis duas vezes superior em UTI, em comparação com unidades não intensivas.[20,21] Desta forma, instituições que optam por utilizar dose ajustada precisam investir em treinamento da equipe e criar barreiras de segurança para evitar tais erros.[22]

Dentre as limitações do presente estudo, verificou-se o baixo índice de respostas dos participantes na primeira rodada. Não existe um consenso determinando o número ideal de participantes para realização da técnica de Delphi. Reid[23]observou variação de 10 a 1.685 participantes entre os estudos. No presente estudo, obteve-se taxa de retorno de 10%, ou seja, valor abaixo dos encontrados em inquéritos online realizados na América do Norte, Europa e Oceania, que tiveram média de 33%.[24] Estratégias descritas para aumentar a taxa de respostas, como reenvio por três vezes do questionário e envio em horários comerciais, foram utilizadas no presente estudo. Alguns fatores podem ter influenciado este resultado: os participantes foram convidados apenas por meio da carta convite por e-mail, sem prévia abordagem pessoal dos pesquisadores; não houve garantia de leitura do e-mail; e muitos e-mails podem ter caído automaticamente na lista de spams. Habitualmente, para as análises estatísticas, o número de participantes é determinado após o aceite em participar da técnica Delphi, sendo contabilizadas as abstenções apenas entre que aceitaram responder o questionário, mas não responderam. No nosso estudo, todos os juízes convidados cujos e-mails não retornaram foram contabilizados para definição da taxa de resposta, o que pode explicar a divergência com a literatura na primeira rodada. A segunda rodada, por sua vez, apresentou retorno de 72,7%, que é compatível com a literatura.[25]

A utilização do software traduzido e adaptado para o português e para a realidade brasileira transcorreu sem dificuldades. Em relação ao tratamento dos pacientes com doses ajustada e padronizadas, não foram observadas diferenças estatísticas entre os grupos, mas são necessários mais ensaios clínicos randomizados, para avaliar desfechos clínicos entre as doses e a verificação de suas concentrações séricas.

CONCLUSÃO

O presente estudo evidenciou que a versão do software em português é semanticamente segura e apresenta bom nível de validade, permitindo sua utilização no Brasil com confiabilidade, no que concerne à adaptação linguística e cultural. Além disso, a realização do piloto permitiu realizar os ajustes para melhorar a adaptação cultural do software Individually Designed Optimum Dosing Strategies e, com base nos resultados obtidos, concluímos que é viável sua utilização em pacientes críticos no Brasil. Deve-se dar continuidade nas avaliações e nos ajustes do programa computacional, até se obterem amostras de concentrações plasmáticas de base populacional nativa. Outros pontos importantes a serem considerados são o treinamento e a orientação da equipe da unidade, para o ajuste e a administração adequada das doses ajustadas.