Serotonin reuptake inhibitors and bleeding risks related to elderly submitted to major orthopedic surgery.

Depression is a major global public health problem, the leading cause of disability with an estimated global prevalence of 4.7%, and the eleventh leading cause of global disease burden.[1] Among elderly individuals, depression is one of the most prevalent mental disorder, a common cause of disability, and reduced life-satisfaction. Along with the worldwide increase in number of older adults, a better understanding of depression among older people is highly valuable from clinical and public health perspectives.[2] Late-life depression is a common psychiatric disorder that decrease older people’s quality of life. Around 14% of individuals older than 55 years have depression including 2% with major depression. Factors associated with late-life depression includes female sex, chronic somatic illness, cognitive impairment, functional impairment, lack of close social contacts, personality traits, stressful life-events, and a history of depression.[3]

The use of antidepressants by elderly patients has some risks. However, untreated or inadequately treated depression is more dangerous and can lead to other adverse health outcomes such as malnutrition, poor hydration, weakness from a lack of physical activity, functional decline, decrease in quality of life, and ultimately, suicide and death.

Selective serotonin reuptake inhibitors (SSRI) are well established as first line treatment for old-age depression. However, different studies showed that SSRIs (paroxetine, fluoxetine, fluvoxamine, sertraline, and venlafaxine) increases the risk of abnormal bleeding, including major surgery.

Bleeding complications of surgery constitute a substantial source of financial burden, patient morbidity, and mortality. Significant intraoperative bleeding may require blood transfusion and all the inherent risks. Even with meticulous surgical technique, certain operative procedures have a well-documented associated blood loss. Major orthopedic operations, such as total hip or knee replacement, result in higher volumes of blood loss.

Platelets take up and store in dense granules the serotonin synthesized by enterochromaffin cells in the gut via the serotonin transporter located in the membrane. Serotonin is essential to normal platelet function. A critical component of platelet activation is serotonin secretion, which has a number of different effects, including strong vasoactive properties through direct action on serotonin receptors and nitric oxide production, the potentiation of the aggregation induced by adenosine diphosphate, epinephrine, and collagen and the enhancement of fibrin formation.[4]

Serotonin is considered by itself a relatively weak platelet activator, but it has great potentiation for aggregation induced by adenosine diphosphate, epinephrine and collagen. Additionally, recent perfusion studies have shown that serotonin enhances fibrin formation and increases the surface covered by large platelet aggregation, therefore, actually inducing a thrombogenic state in circulating human blood.[5] Different randomized controlled trial showed that SSRI changes laboratory tests during assessment of function of primary hemostasis and clotting cascade.[6 - 8] For these reasons, SSRI are described as drugs potentially associated with enhanced bleeding risks.

The epidemiological evidence broadly supports a moderately increased risk of gastrointestinal bleeding among elderly patients associated with the use of SSRI, but this depends on patient susceptibility and the presence of other risk factors, such as ageing, previous history of upper gastrointestinal bleeding or peptic ulcer, and use of nonsteroidal anti-inflammatory drugs, oral anticoagulants, antiplatelet drugs or corticosteroids. However, few studies have analyzed the risk of bleeding while under SSRI for patients who underwent major orthopedic surgery.

Major orthopedic surgery is associated with higher risk of postoperative complications compared with other types of procedures. Furthermore, patients who are candidates for major orthopedic surgery are often older than 65-year-old. With aging, the onset of comorbidities and the impairment of hepatic, renal and cardiac function increase not only the risk of developing venous thromboembolism, but also the incidence of major bleeding.

Total hip arthroplasty (THA) and total knee arthroplasty (TKA) have been performed with an increasing frequency, with estimative of more than 300,000 procedures annually only for THA.[9]

In a retrospective cohort study, Schutte et al., showed that SSRI users undergoing hip surgery had an increased risk for blood transfusion during admission, and concluded that this antidepressant drugs should be considered a risk indicator for increased blood loss among patients admitted for hip surgery.[10]

Movig et al., in a retrospective study including 520 patients who underwent major orthopedic surgery, observed that the risk of blood transfusion increased four times in group receiving SSRI compared with non-users. In addition, they concluded that bleeding and blood transfusion were associated with this antidepressant drugs.[11] However, van Haelst et al., conducted a retrospective cohort study with patients who underwent THA and did not find association with perioperative transfusion requirements regarding patients receiving SSRI treatment.[12]

Depression is one of the most common mental disorders among old adults and serotonin reuptake inhibitor are commonly prescribed for this population. Furthermore, major orthopedic surgeries are frequently performed in elderly patients and they are associated with blood loss. Once SSRI impairs hemostasis, it is reasonable that this antidepressant drugs may increase blood transfusion in the post-operative of major orthopedic surgery. A validated prospective study among elderly population should be conducted to investigate this hypothesis.

A depressão é um dos principais problemas de saúde pública global, e a principal causa de incapacidade, com estimativa global de 4,7%, constituindo a 11º principal causa global de carga de doença.[1] Entre idosos, a depressão é uma das doenças mentais mais prevalentes, que comumente pode levar à incapacidade e à redução da satisfação da qualidade de vida. Juntamente do aumento da população de idosos, a melhor compreensão da depressão é altamente valiosa, a partir de perspectivas clínicas e públicas.[2]

A depressão tardia é um distúrbio psiquiátrico comum, que reduz a qualidade de vida entre idosos. Cerca de 14% dos indivíduos com mais de 55 anos têm depressão, incluindo 2% com transtorno depressivo grave. Os fatores associados com a depressão tardia incluem sexo feminino, doença somática crônica, lesão cognitiva, lesão funcional, falta de contato social, traços de personalidade, eventos de vida estressantes e histórico de depressão.[3]

O uso de antidepressivos por pacientes idosos tem alguns riscos. Porém, a depressão não tratada ou inadequada é muito mais perigosa e pode levar a outros resultados adversos de saúde, como desnutrição, desidratação, fraqueza por falta de atividade física, declínio funcional, redução na qualidade de vida e, por último, suicídio e morte.

Os inibidores seletivos da recaptação da serotonina (ISRS) são bem estabelecidos como tratamento de primeira linha para depressão em idosos. Porém, diferentes estudos mostram que os ISRSs (paroxetina, fluoxetina, fluvoxamina, sertralina e venlafaxina) aumentam o risco de sangramento, inclusive em grandes cirurgias.

Complicações cirúrgicas relacionadas a sangramentos são causas de morbidade e mortalidade em pacientes idosos. O sangramento intraoperatório pode requerer transfusão sanguínea, além de oferecer os riscos inerentes à transfusão de hemoderivados. Mesmo com técnicas cirúrgicas aperfeiçoadas, alguns procedimentos cirúrgicos estão associados à perda sanguínea. As grandes cirurgias ortopédicas, como artroplastia de joelho de quadril, resultam em perda de grandes quantidade de sangue.

As plaquetas armazenam em densos grânulos a serotonina sintetizada pelas células enterocromáticas no estômago, por meio do transportador de serotonina localizado em sua membrana. A serotonina é essencial para o funcionamento normal da plaqueta. Um componente fundamental para a ativação da plaqueta é a secreção de serotonina, que possui diferentes funções, incluindo fortes propriedades vasoativas, por meio de ação direta nos receptores de serotonina e produção de óxido nítrico; potencial de agregação induzido por difosfato de adenosina, epinefrina e colágeno; e melhora de formação fibrina.[4]

A serotonina é considerada um ativador de plaqueta relativamente fraco, mas tem grande potencial agregador induzido pelo difosfato de adenosina, pela epinefrina e pelo colágeno. Além disso, estudos recentes de perfusão têm mostrado que a serotonina melhora a formação de fibrina e aumenta a superfície de agregação da plaquetas, mas a serotonina promove o estágio trombogênico na circulação sanguínea humana.[5]

Diferentes estudos randomizados controlados mostraram que os ISRS promovem alteração na hemostasia primária e na cascata de coagulação.[6 - 8] Por esses motivos, os ISRS são descritos como medicamentos potencialmente associados ao risco de sangramento.

A evidência epidemiológica sugere o aumento de risco moderado de sangramento gastrintestinal entre pacientes idosos associado com uso de ISRS. Contudo, isso depende da suscetibilidade do paciente e da presença de outros fatores de risco, como idade, histórico de sangramento gastrointestinal superior ou úlcera péptica, e uso de medicamentos anti-inflamatórios não esteroidais, anticoagulantes orais, medicamentos antiplaquetários ou corticosteroides. Porém, poucos estudos analisaram o risco de sangramento associado a ISRS em pacientes submetidos à cirurgia ortopédica de grande porte.

A cirurgia ortopédica de grande porte está associada ao alto risco de complicações pós-operatórias comparada com outros tipos de procedimentos. Além disso, os pacientes candidatos à cirurgia ortopédica maior possuem, geralmente, mais que 65 anos. Com o aumento da idade, o aparecimento de comorbidades e o comprometimento das funções hepática, renal e cardíaca aumentam o risco de desenvolvimento de tromboembolismo venoso, além do aumento da incidência de sangramento maior.

A artroplastia total de quadril (ATQ) e artroplastia total de joelho (ATJ) têm sido realizadas com relativa frequência, com estimativa de mais de 300 mil procedimentos anualmente.[9]

Em estudo de coorte retrospectivo, Schutte et al., mostraram que usuários da ISRS realizando cirurgia de quadril tinham risco aumentado para transfusão sanguínea durante a admissão, concluindo que esses medicamentos antidepressivos deveriam ser considerados fator de risco para aumento de hemorragia entre pacientes admitidos para cirurgia de quadril.[10]

Movig et al., em estudo retrospectivo, incluindo 520 pacientes que realizaram cirurgia ortopédica maior, observaram que o risco de transfusão sanguínea aumentou quatro vezes no grupo que recebeu ISRS comparado com não usuários. Além disso, conclui-se que o sangramento e a transfusão sanguínea foram associados com os medicamentos antidepressivos.[11] Porém, van Haelst et al., conduziram estudo de coorte retrospectivo com pacientes que realizaram ATQ e não encontraram associação com necessidades de transfusão perioperatória, em relação a pacientes que receberam tratamento com ISRS.[12]

A depressão é uma dos distúrbios mentais mais comuns entre idosos, e os inibidores da recaptação de serotonina são comumente prescritos para esta população. Ainda, as cirurgias ortopédicas maiores são realizadas com frequência em pacientes idosos e estão associadas ao aumento do risco de hemorragia. Uma vez que os ISRS podem causar danos à hemostasia, é possível que estes medicamentos antidepressivos aumentem a necessidade de transfusão sanguínea em casos de cirurgias ortopédicas maiores. Um estudo prospectivo validado entre a população idosa deveria ser conduzido para investigar esta hipótese.