INTRODUÇÃO

A febre de chicungunha (FC) é causada pelo vírus chicungunha (CHIKV), um alphavirus transmitido aos humanos através da picada de mosquito do gênero Aedes, inicialmente descrito nos anos 1950 na África central e posteriormente em outros países africanos e na Ásia1. Em 2007, o CHIKV chegou à Europa, causando um surto de FC na Itália1, e isso provavelmente provocou o movimento do CHIKV em direção a novos territórios, como Austrália e hemisfério oeste1. Em dezembro de 2013, a Organização Pan-americana de Saúde emitiu um alerta de transmissão autóctone de CHIKV nas Américas pela primeira vez2.

Clinicamente, a FC se caracteriza por início abrupto de febre alta (> 38,9 °C), calafrios e fotofobia, que normalmente duram sete dias, associada, na maioria dos casos, a poliartralgia severa, usualmente simétrica, que acomete quadril, cotovelos, dedos, joelhos e tornozelos, limitando a locomoção do paciente por meses1 , 2.

Eventualmente, o paciente pode apresentar exantema maculopapular em tronco, face e extremidades, prurido, cefaleia, fadiga, náuseas, vômitos, conjuntivite, linfadenopatia cervical e mialgia1 , 2. Laboratorialmente, a FC se caracteriza agudamente por leucopenia, trombocitopenia, hipocalemia e elevação leve a moderada das transaminases hepáticas1. As complicações agudas mais comuns são secundárias ao acometimento do sistema nervoso central, como a síndrome de Guillain-Barré e ocular, como a uveíte e retinite1. Cronicamente, é comum o desenvolvimento de síndromes articulares, com persistência de poliartrite em 30-40% dos casos2. O acometimento vascular na FC é pouco descrito e normalmente restrito ao fenômeno de Raynaud persistente após a sua fase aguda1. Abaixo, descrevemos o caso de um paciente que desenvolveu trombose de veia poplítea direita durante internação para tratamento de FC e poliartralgia severa.

DESCRIÇÃO DO CASO

Paciente do sexo masculino, 55 anos de idade, caucasiano, ex-tabagista, procurou o pronto-atendimento (PA) com história de febre (> 39 °C), astenia, cefaleia e artralgia de joelhos e ombro direito há três dias. Recebeu alta hospitalar com orientação para se manter hidratado e prescrição de paracetamol. Três dias após, procurou novamente o PA com relato de manutenção da febre elevada, astenia e cefaleia, piora da intensidade da artralgia, que passou a acometer, também, os tornozelos, e dor em panturrilha esquerda associada a edema bilateral de tornozelos, mais evidente à esquerda. Os exames laboratoriais de emergência iniciais demonstravam trombocitopenia moderada (108.000 plaquetas), leucopenia (3.800 leucócitos) e hematócrito normal (41%). Devido à intensidade da febre e da poliartralgia e ao edema assimétrico de membros inferiores, o paciente foi internado para controle sintomático e investigação diagnóstica.

Para o diagnóstico inicial da febre alta associada à artralgia, foi solicitada a sorologia para dengue (negativa) e chicungunha (positiva). Para o edema de membros inferiores, foi solicitado um eco-Doppler colorido, que evidenciou trombo de aspecto subagudo em veia poplítea direita.

Com relação ao tratamento da trombose de veia poplítea, optou-se por iniciar um anticoagulante (AC) oral direto que não necessitasse de AC parenteral associado, visto que a enoxaparina, único AC parenteral disponível na instituição, está relacionado à trombocitopenia induzida por heparina. Portanto, foi iniciada apixabana na dose de 10 mg de 12-12h por sete dias e, posteriormente, 5 mg de 12-12h.

O paciente melhorou progressivamente dos sintomas e recebeu alta com analgésico oral (paracetamol) e apixabana, a princípio por três meses.

DISCUSSÃO

As infecções virais podem estar associadas a um processo inflamatório sistêmico agudo e crônico, que acometem especialmente o sistema osteoarticular, levando, muitas vezes, a um quadro de artrite inflamatória que, eventualmente, pode se cronificar3. Na FC, aproximadamente 48% dos pacientes mantêm um quadro de artrite por pelo menos seis meses2 - 4. Esse fato é, provavelmente, corroborado pela elevação persistente de marcadores inflamatórios, como a interleucina-62.

A associação entre infecções por vírus da imunodeficiência humana (HIV), hepatite C e influenza, e o tromboembolismo venoso (TEV) já é bem estabelecida5 - 7. Diversos mecanismos podem explicar isso, como o aumento sérico dos fatores pró-coagulantes, por lesão e ativação endotelial, que provoca um aumento do fator tissular na membrana celular e ativação da via extrínseca da coagulação; ativação de micropartículas que atuam como catalizadores da coagulação; diminuição sérica dos anticoagulantes naturais (antitrombina e proteínas C e S da coagulação); aumento dos níveis séricos de anticorpos antifosfolipídios e do fator de von Willebrand; e aumento da adesão plaquetária, entre outros mecanismos5.

Embora não haja referência na literatura sobre a associação entre o CHIKV e a trombose venosa profunda (TVP) e/ou a embolia pulmonar (EP), devemos ficar atentos à possibilidade do TEV se manifestar nos casos mais severos da infecção pelo CHICV, pois o processo inflamatório agudo e crônico, que pode levar à lesão endotelial, associado à imobilização dos pacientes pela poliartralgia intensa e pela astenia, e à desidratação secundária à febre alta, poderiam servir de fatores desencadeantes para o desenvolvimento de TVP e/ou EP em paciente portador, ou não, de trombofilia. No caso relatado acima, o paciente havia sido investigado ambulatorialmente, sem sucesso, para trombofilia devido ao histórico de TVP em seu filho durante a adolescência, alguns anos antes, em que se confirmou a presença de fator V de Leiden, em sua forma heterozigótica, mas este fora herdado de sua mãe. Betancur et al. relatam um caso de paciente portadora de lúpus eritematoso sistêmico e anticorpos antifosfolipídios (anticoagulante lúpico e anticardiolipina) que foi a óbito após infecção por CHIKV, que deflagrou a forma catastrófica da síndrome do anticorpo antifosfolipídio8.

Outro fato ao qual devemos estar atentos é que, após a introdução do CHIKV no continente americano em 2013, houve um aumento progressivo do diagnóstico de FC, com 59.932 casos confirmados nos 44 países e territórios das Américas2. Esse fato pode explicitar de forma mais clara se existe relação entre CHIKV e TVP e/ou EP.

INTRODUCTION

Chikungunya fever (CF) is caused by the chikungunya virus (CHIKV), an alphavirus transmitted to humans via bites of mosquitoes of the Aedes genus that was first described in the 1950s in central Africa and later in other countries in Africa and Asia.1 In 2007, CHIKV arrived in Europe, causing a CF outbreak in Italy,1 and this probably provoked the movement of CHIKV in the direction of new territories, such as Australia and the Western Hemisphere.1 In December of 2013, the Pan American Health Organization published an alert on autochthonous transmission of CHIKV in the Americas for the first time.2

Clinically, CF is characterized by sudden onset of high fever (> 38.9 °C), shivering, and photophobia that generally persist for seven days, associated, in the majority of cases, with severe polyathralgia, usually symmetrical, involving hips, elbows, fingers, knees, and ankles, and limiting patients’ locomotion for months.1 , 2

Occasionally, patients may exhibit maculopapular rash on the trunk, face, and extremities, itching, headaches, tiredness, nausea, vomiting, conjunctivitis, cervical lymphadenopathy, and myalgia.1 , 2 Laboratory findings of CF include acute leukopenia, thrombocytopenia, hypokalemia, and mildly elevated hepatic transaminases.1 The most common acute complications are secondary to central nervous system involvement, such as Guillain-Barré syndrome, or ocular effects, such as uveitis, and retinitis.1 Chronically, development of joint syndromes is common, with persistent polyarthritis in 30-40% of cases.2 Vascular involvement in CF has been described little and is generally restricted to persistent Raynaud phenomenon after the acute phase.1 Here, we describe the case of a patient who developed thrombosis of the right popliteal vein while in hospital after admission for treatment of CF and severe polyathralgia.

CASE DESCRIPTION

A 55-year-old, Caucasian, male, ex-smoker presented at a walk-in center with fever (> 39 °C), asthenia, headaches, and arthralgia in right knees and shoulder, with onset 3 days previously. He was discharged from hospital with instructions to maintain hydration and a prescription for paracetamol. Three days later he returned to the walk-in center complaining that the high fever, asthenia, and headaches had not abated and the arthralgia had increased in intensity and spread to involve the ankles, and now also had pain in the left calf and bilateral edema of the ankles, more obvious on the left. Emergency laboratory tests revealed moderate thrombocytopenia (108,000 platelets), leukopenia (3,800 leukocytes), and normal hematocrit (41%). In view of the intensity of the fever and polyathralgia and the asymmetrical edema in lower limbs, the patient was admitted for control of symptoms and diagnostic investigations.

Serology tests for dengue (negative) and chikungunya (positive) were requested in response to the initial presentation of high fever combined with arthralgia. Color Doppler ultrasonography examination was conducted to investigate the lower limb edema and showed a thrombus with subacute appearance in the right popliteal vein.

It was decided to treat the popliteal vein thrombosis with a direct oral anticoagulant (AC) that did not require a parenteral AC in combination, since enoxaparin, which was the only parenteral AC available at the institution, is linked to heparin-induced thrombocytopenia. Apixaban was therefore started at a dosage of 10 mg every 12h for seven days and then reduced to 5 mg every 12h.

The patient progressively improved from his symptoms and was discharged on oral analgesic (paracetamol) and apixaban, initially for 3 months.

DISCUSSION

Viral infections can be accompanied by acute and chronic systemic inflammatory processes, which involve the osteoarticular system in particular, and which very often leads to inflammatory arthritis that can sometimes become chronic.3 In approximately 48% of CF patients, arthritis continues for at least 6 months.2 - 4 This state is likely to be confirmed by persistently elevated inflammatory markers, such as interleukin-6.2

The association between human immunodeficiency virus (HIV), hepatitis C, and influenza infections and venous thromboembolism (VTE) has already been well-established.5 - 7 There are several mechanisms that could explain this, such as increased of serum levels of procoagulatory factors, endothelial injury and activation, which provokes increased expression of tissue factor in cell membranes and activation of the extrinsic coagulation pathway; activation of microparticles that act as coagulation catalysts; reduction of serum levels of natural anticoagulants (antithrombin and C and S coagulation proteins); increased serum levels of antiphospholipid antibodies and von Willebrand factor; and increased platelet adhesion, among other mechanisms.5

Although there are no references in the literature describing associations between CHIKV and deep venous thrombosis (DVT) and/or pulmonary embolism (PE), we should be aware of the possibility that VTE could manifest in more severe cases of infection by CHICV, since the acute and chronic inflammatory processes, which can cause endothelial injury, combined with immobilization of patients by intense polyathralgia and asthenia and dehydration secondary to high fever, could prove to be trigger factors for development of DVT and/or PE in patients who have (or do not have) thrombophilia. In the case described above, the patient had been investigated clinically, unsuccessfully, for thrombophilia because his son had had DVT in adolescence some years before, and in whom factor V Leiden had been detected, in its heterozygous form, inherited from his mother. Betancur et al. describe the case of a patient with systemic lupus erythematosus and antiphospholipid antibodies (lupus anticoagulant and anticardiolipin) who died after a CHIKV infection that triggered antiphospholipid antibody syndrome with catastrophic results.8

Another fact that should be considered is that there has been a progressive increase in diagnoses of CF since CHIKV was introduced to the Americas in 2013, with 59,932 confirmed cases in the 44 countries and territories of the Americas.2 This fact may help to elucidate whether there is indeed a relationship between CHIKV and DVT and/or PE.