INTRODUÇÃO

Os tumores vasculares compreendem um grupo de lesões cuja característica é seu amplo espectro histopatológico, incluindo lesões como hemangioma, hemangioendotelioma, angiossarcoma e suas variantes epitelioides. Por causa das diferenças em seus comportamentos clínicos e, consequentemente, suas formas de tratamento e prognóstico, é de extrema importância seu acurado e efetivo diagnóstico. Os tumores vasculares epitelioides, por sua vez, são lesões de difícil diagnóstico por causa de sua raridade, suas características morfológicas incomuns e seu comportamento biológico não preditivo1.

A hiperplasia angiolinfoide com eosinofilia (HALE) é uma lesão vascular benigna incomum cuja etiologia e patogênese permanecem desconhecidas. A HALE é uma lesão caracterizada histopatologicamente por vasos bem formados, mas frequentemente imaturos, que são delineados por um endotélio de células de formato epitelioide associado a um proeminente infiltrado inflamatório crônico2.

O termo HALE foi proposto por Wells e Whimster em 1969. Mais tarde, em 1983, Enzinger e Weiss adotaram o termo hemangioma epitelioide (HE) para essa lesão. Atualmente, a comunidade científica considera tais denominações sinônimos para uma mesma entidade3.

A HALE pode acometer qualquer região da cabeça e do pescoço, incluindo ossos maxilares, glândulas salivares, tecidos musculares e pele. A mucosa oral é um sítio pouco frequente e com escassos relatos na literatura, mas, quando ocorre, os locais mais afetados são os lábios, a mucosa jugal e a língua4.

O objetivo deste manuscrito é relatar um caso raro de HALE em mucosa labial e, adicionalmente, discutir os principais critérios de diagnóstico histopatológicos e imuno-histoquímicos.

DESCRIÇÃO DO CASO

Paciente do sexo masculino, 50 anos, cor parda, procurou o Serviço de Diagnóstico Oral da Universidade Federal do Rio Grande do Norte (UFRN), Natal, RN, Brasil, com queixa de lesão assintomática em mucosa labial superior com cerca de 7 anos de evolução. A história médica não era contribuitória. O exame extraoral revelou discreto aumento de volume na região subnasal (Figura 1A). Os linfonodos cervicais não estavam palpáveis. O paciente não relatou história de trauma local ou picada de insetos. O exame intraoral revelou nódulo localizado no plano submucoso na mucosa labial superior, firme à palpação, com aspecto tumoral e cor semelhantes à mucosa, medindo aproximadamente 2,5 cm (Figura 1B). A hipótese diagnóstica foi a de neoplasia benigna de glândula salivar. Foi realizada biópsia excisional sob anestesia local, sendo obtidos cinco pequenos fragmentos de tecido mole, que foram fixados em formol a 10% e enviados para análise histopatológica.

Figura 1

Exame clínico: (A) Discreto aumento de volume na região labial superior; (B) Notável lesão nodular na região de submucosa labial com superfície de coloração semelhante à da mucosa oral.

O exame histopatológico revelou uma lesão vascular benigna, caracterizada pela proliferação de capilares sanguíneos com espessa parede vascular, além de expressiva quantidade de eosinófilos. Tratava-se de uma lesão bem delimitada e encapsulada com múltiplos lóbulos separados por septos de tecido conjuntivo fibroso (Figuras 2A e 2B). Os capilares eram delineados por células endoteliais de aparência epitelioide, com citoplasma amplo e eosinofílico, além de núcleo vesicular e nucléolos evidentes (Figura 2C). Áreas de hialinização perivascular também foram observadas. A lesão possuía evidente componente inflamatório, composto principalmente por eosinófilos, linfócitos e plasmócitos (Figura 2C). Alguns centros germinativos também compunham a lesão (Figura 2D). Atipias celulares e mitoses não foram encontradas.

Figura 2

Exame histopatológico: (A) Lesão de aspecto multinodular; (B) Proliferação vascular em arranjo lobular separada por finos septos de tecido conjuntivo fibroso e permeada por infiltrado inflamatório misto; (C) Pequenos vasos com endotélio de células epitelioides e inúmeros eosinófilos adjacentes às formações vasculares; (D) Centros germinativos.

O espécime foi então submetido a cortes de 3 μm para estudo imuno-histoquímico com os anticorpos anti-CD-34 e Ki-67. A lesão revelou moderada (15-50% de células marcadas sob aumento de 200x) positividade para o marcador CD-34 nas estruturas vasculares (Figura 3A), além de moderada marcação para o Ki-67, o que reafirmou o potencial proliferativo dessa lesão (Figura 3B).

Figura 3

Análise imuno-histoquímica: (A) Padrão de marcação para a proteína CD34; (B) Padrão de marcação para a proteína Ki-67.

Com base nos dados clínicos, histopatológicos e imuno-histoquímicos, o diagnóstico final foi de HALE. O paciente continua sob acompanhamento clínico e, até o presente momento, não apresentou recidiva.

DISCUSSÃO

A HALE em mucosa oral é uma doença rara frequentemente confundida com outras lesões vasculares de aparência epitelioide e com outras lesões de tecidos moles de natureza não vascular. Na literatura, vários outros termos têm sido utilizados pelos mais diversos pesquisadores para descrever essa lesão, entre eles: hemangioma epitelioide, hiperplasia linfoide angioblástica nodular com eosinofilia, linfofoliculose, hemangioma histiocitoide, granuloma pseudopiogênico e granuloma piogênico atípico5.

A etiologia da HALE ainda não foi esclarecida, mas foi proposto que sua patogênese inclui processo neoplásico, reação de hipersensibilidade, reação vascular inflamatória ou reação tecidual a trauma prévio, como visto em casos de fístulas arteriovenosas traumáticas adquiridas. Também é relatado que elevados níveis séricos de estrogênio (como ocorre na gravidez ou no uso de contraceptivos orais) podem promover o crescimento dessa lesão. No entanto, atualmente, a hipótese mais aceita é a de que se trata de uma hiperplasia vascular reacional ocasionada por diferentes estímulos6.

Muitos casos de HALE são relatados por surgirem de um trauma prévio, o que não aconteceu no presente relato.

Clinicamente, apresenta-se como pápulas ou nódulos menores que 3 cm, de coloração rosa a acastanhada e superfície lisa, que acometem, principalmente, a superfície da pele e o tecido subcutâneo da cabeça e do pescoço. As regiões de cabeça e pescoço mais acometidas são orelha e couro cabeludo3. Casos em cavidade oral são raros4. Prurido, dor, ulceração e sangramento podem estar associados3 , 4, embora não tenham sido vistos no presente caso.

É mais comum entre a segunda e a quarta décadas de vida, com predomínio entre o sexo feminino. Pode se apresentar de forma solitária, como no presente caso, ou de forma múltipla e disseminada7.

A HALE é também chamada de hemangioma epitelioide devido à presença de células endoteliais arredondadas com citoplasma abundante. Essas células circundam os numerosos espaços vasculares presentes na lesão. Histopatologicamente, observa-se também um significativo componente inflamatório composto por linfócitos, plasmócitos e numerosos eosinófilos8. A ausência de eosinófilos na lesão dificulta o diagnóstico, o que não ocorreu no presente caso.

Os principais diagnósticos diferenciais, do ponto de vista clínico, são: tumores de glândulas salivares, hemangioma, sarcoma de Kaposi, linfoma, picada de insetos e granuloma piogênico. Quando observada histopatologicamente, a HALE se assemelha a lesões vasculares de aparência epitelioide, como as variantes epitelioides do hemangioendotelioma e do angiossarcoma. Contudo, o hemangioendotelioma epitelioide é uma lesão borderline caracterizada por moderado pleomorfismo celular e canais vasculares fracamente definidos. Além disso, as células epitelioides dessa lesão apresentam vacuolização intracitoplasmática característica. Por sua vez, a variante epitelioide do angiossarcoma é uma lesão de comportamento clínico agressivo, infiltrativo e destrutivo, com elevado pleomorfismo celular, além da presença de mitoses e áreas de necrose9.

O principal diagnóstico diferencial da HALE é a doença de Kimura – ambas são consideradas dermatoses eosinofílicas e apresentam semelhanças morfológicas. No entanto, a doença de Kimura é marcada por eosinofilia sérica e hiperimunoglobulinemia, além de envolvimento linfonodal9 , 10. No paciente do presente relato, não foram encontradas características relacionadas à doença de Kimura.

A análise imuno-histoquímica revela positividade para CD31, CD34 e fator VIII11. No presente caso, houve imunopositividade para CD-34, o que corrobora os achados da literatura.

Essa lesão pode ser tratada através de injeção intralesional de isotretinoína, glicocorticoides, interferon alfa e terapia de irradiação. No entanto, a excisão cirúrgica é considerada a terapia mais eficaz12, realizada no caso do presente relato. Alguns autores relatam taxas de recidiva de até 2/3 dos casos, porém, neste caso, o paciente está sob acompanhamento há seis meses sem recidiva da lesão. O prognóstico, após a ressecção cirúrgica, é favorável. O curso da lesão é crônico e benigno, e não há relatos de transformação maligna13.

INTRODUCTION

As a group, the primary characteristic of vascular tumors is their wide spectrum of histopathological types, including lesions such as hemangioma, hemangioendothelioma, angiosarcoma, and their epithelioid variants. Accurate and definitive diagnosis is extremely important because of the differences in their clinical behavior and, consequently, their treatments and prognoses. In turn, epithelioid vascular tumors are difficult to diagnose because of their rarity, their uncommon morphological characteristics and their unpredictable biological behavior.1

Angiolymphoid hyperplasia with eosinophilia (ALHE) is an uncommon benign vascular lesion with etiology and pathogenesis that are as yet unknown. Histopathologically, ALHE is characterized by well-formed vessels, that are frequently immature, delineated by an endothelium of epithelioid cells associated with abundant chronic inflammatory infiltrate.2

The term ALHE was proposed by Wells and Whimster in 1969. More recently, in 1983, Enzinger and Weiss adopted the term epithelioid hemangioma (HE) to describe this lesion. Nowadays the scientific community considers both terms to be synonyms for a single entity.3

Angiolymphoid hyperplasia with eosinophilia can involve any part of the head and neck, including maxillary bones, salivary glands, muscle tissues and skin. The oral mucosa is an uncommon target and there are few reports in the literature, but, when it is involved, the most often affected sites are the lips, the buccal mucosa, and the tongue.4

The objective of this paper is to report a rare case of ALHE of the mucosa of the upper lip and, additionally, to discuss the most important criteria for histopathological and immunohistochemical diagnosis.

CASE DESCRIPTION

A 50-year-old, brown-skinned, male patient presented at an Oral Diagnosis Service run by the Universidade Federal do Rio Grande do Norte (UFRN), Natal, RN, Brazil, complaining of an asymptomatic lesion on the mucosa of the upper lip with onset around 7 years previously. His medical history did not contribute to diagnosis. Extraoral examination revealed a discrete increase in volume in the area below the nose (Figure 1A). Cervical lymph nodes were not palpable. The patient did not report any previous local trauma or insect bites. Intraoral examination revealed a nodule located on the submucosal plane of the mucosa of the upper lip that was firm to the touch, with a tumoral appearance and color similar to the mucosa, measuring approximately 2.5 cm (Figure 1B). The initial diagnostic hypothesis was benign salivary gland neoplasm. An excisional biopsy was performed under local anesthesia and five small fragments of soft tissue were removed, fixed in 10% formol and sent for histopathological analysis.

Figure 1

Clinical examination: (A) Discrete increase in volume in the upper lip area; (B) Evident nodular lesion in the submucosa of the upper lip, with a surface color similar to the oral mucosa.

The histopathological results indicated a benign vascular lesion characterized by proliferation of blood capillaries, with thick vascular walls, and a considerable quantity of eosinophils. The lesion was well-delineated and encapsulated with multiple lobes separated by septa of fibrous connective tissue (Figures 2A and 2B). The capillaries were delineated by endothelial cells with an epithelioid appearance, large and eosinophilic cytoplasm, and vesicular nuclei with visible nucleoli (Figure 2C). Areas of perivascular hyalinization were also observed. The lesion had an evidently inflammatory component, primarily comprising eosinophils, lymphocytes, and plasmacytes (Figure 2C). The lesion also contained a number of germinal centers (Figure 2D). No cell atypia or mitoses were detected.

Figure 2

Histopathological examination: (A) Lesion with a multi-nodular appearance; (B) Vascular proliferation in a lobular arrangement separated by fine septa of fibrous connective tissue and permeated by mixed inflammatory infiltrate; (C) Small vessels with endothelium of epithelioid cells and countless eosinophils adjacent to the vascular formations; (D) Germinal centers.

The specimen was then cut into 3 μm slices for immunohistochemical tests using anti-CD-34 and Ki-67 antibodies. The lesion was moderately positive (15-50% of cells marked at 200x magnification) for the CD-34 marker in vascular structures (Figure 3A), and moderate for the Ki-67 marker, reaffirming the lesion’s proliferative potential (Figure 3B).

Figure 3

Immunohistochemical analysis: (A) Pattern of marking for CD34 protein; (B) Pattern of marking for Ki-67 protein.

Based on clinical, histopathological, and immunohistochemical data, the final diagnosis was ALHE. The patient is still in clinical follow-up and, to date, has not suffered a relapse.

DISCUSSION

Angiolymphoid hyperplasia with eosinophilia of the oral mucosa is a rare disease that is often confused with other vascular lesions with an epithelioid appearance and with other soft tissues lesions of a non-vascular nature. Many other terms have been used in the literature by a large number of different researchers to describe this lesion, including: epithelioid hemangioma, nodular angioblastic lymphoid hyperplasia with eosinophilia, lymphofolliculosis, histiocytoid hemangioma, pseudopyogenic granuloma and atypical pyogenic granuloma.5

The etiology of ALHE has not yet been elucidated, but it has been proposed that its pathogenesis includes neoplastic processes, hypersensitivity reactions, vascular inflammatory reactions, or tissue reactions to a prior trauma, as is seen in cases of acquired traumatic arteriovenous fistulas. It has also been reported that elevated serum estrogen (as occur during pregnancy or when taking oral contraceptives) can provoke growth of this lesion. However, the most widely accepted hypothesis is that the lesion is a reactive vascular hyperplasia caused by several different stimuli.6

Many cases of ALHE are reported to have emerged after a previous trauma, but that was not the case in this report.

Clinically, ALHE presents as papules or nodules smaller than 3 cm, with a color ranging from pink to brown and a smooth surface, that primarily involve the surface of the skin and subcutaneous tissues of the head and neck. The areas of the head and neck most affected are the ears and scalp.3 Cases in the oral cavity are rare.4 Itching, pain, ulceration, and bleeding may all be present,3 , 4 although they were not observed in the case described here.

The condition is most common between the second and fourth decades of life and has a predilection for women. The lesions may be solitary, as in the present case, or they may be multiple and disseminated.7

Angiolymphoid hyperplasia with eosinophilia is also known as epithelioid hemangioma because of the presence of rounded endothelial cells with abundant cytoplasm. These cells surround the numerous vascular spaces within the lesion. Histopathologically, there is also a significant inflammatory component composed of lymphocytes, plasma cells, and copious eosinophils.8 Absence of eosinophils in the lesion makes diagnosis more difficult, but this was not the case here.

From a clinical point of view, the major alternatives to be ruled out in differential diagnostic are: salivary gland tumors, hemangioma, Kaposi’s sarcoma, lymphoma, insect bites, and pyogenic granuloma. Histopathologically, ALHE is similar in appearance to epithelioid vascular lesions, such as epithelioid variants of hemangioendothelioma and angiosarcoma. Notwithstanding, epithelioid hemangioendothelioma is a borderline lesion characterized by moderate cellular pleomorphism and weakly defined vascular channels. Additionally, the epithelioid cells of this lesion exhibit characteristic intracytoplasmic vacuolization. In turn, the epithelioid variant of angiosarcoma is a lesion with aggressive clinical behavior, that is infiltrative and destructive, with elevated cellular pleomorphism, in addition to exhibiting presence of mitoses and areas of necrosis.9

Kimura's disease is the primary entity to consider in differential diagnosis, since both are considered eosinophilic dermatosis and they have morphological similarities. However, Kimura’s disease is marked by serum eosinophilia and hyperimmunoglobulinemia and there is lymph node involvement.9 , 10 In the patient described here, characteristics related to Kimura’s disease were not present.

Immunohistochemical analysis results are positive for CD31, CD34 and factor VIII.11 In the present case, there was immunopositivity for CD-34, which agrees with findings in the literature.

This type of lesion can also be treated with intralesional injection of isotretinoin, glucocorticoids, interferon alpha, and radiotherapy. However, surgical excision is considered the most effective treatment,12 and this was carried out in the present case. Some authors report relapse rates of up to 2/3 of cases, but this patient has been in follow-up for 6 months with no relapse of the lesion. Prognosis is favorable after surgical resection. The lesion has a chronic and benign course and there are no reports of malignant transformation.13