Prediabetes in Colombia: Expert Consensus.

The prevalence of Prediabetes in Colombia is high, and despite being recognized and categorized in the main Medical Guidelines and included in the International Classification of Diseases in Colombia, knowledge and awareness of it is limited amongst healthcare professionals and in the community. Our expert group recommends that educational programs emphasize a global approach to risk which includes a recognition of the importance of prediabetes and its evaluation along with and other risk factors such as a family history of DM2, overweight and obesity, dislipidemia and hypertension. Studies conducted in Colombia demonstrate the value of the FINDRIS questionnaire as a tool to identify subjects at risk of prediabetes and DM2, and we recommend that it should be systematic applied throughout the country as part of government policy. Prediabetes progresses to DM2 at an annual rate of 10%, but it has also been shown that prediabetes is an independent risk factor for cardiovascular outcomes. On this basis, the Committee recommends that once prediabetes is detected and diagnosed, immediate management of the disease begins through lifestyle changes, with follow up assessments performed at 3 and 6 months. If the patient does not respond with a weight loss of at least 5% and if the HbA1C values ​​are not normalized, pharmacological management should be initiated with a metformin dose of 500 mg / day, increasing up to 1,500 - 1,700 mg / day, according to tolerance.

Introduction

In August 2017, the Colombian Diabetological Federation convened a meeting with representatives of the Colombian Association of Endocrinology (ACE), the Colombian Association of Internal Medicine (ACMI), the Colombian Society of Cardiology (SCC), the Colombian Obesity Foundation (FUNCOBES), the Colombian Society of Sarcopenia (SCS) and the Latin American Society of Hypertension (LASH) to review current concepts, worldwide and particularly Colombian epidemiology, and the implications in the pathophysiology of cardiovascular diseases (CVD) of the glucose alterations that precede diabetes mellitus type 2 (DM2), known as prediabetes. In addition, to evaluate international and national guidelines for its definition, risk factors, diagnosis, pharmacological and non-pharmacological treatment and short and long term monitoring recommendations. This document will contribute to improving the knowledge of general practitioners and specialists about this blood glucose alteration associated with an increased risk for DM2 and CVD , .

Definition and diagnostic criteria for prediabetes

The term prediabetes refers to a metabolic state intermediate between normal glucose homeostasis and DM2. It is diagnosed via assessment of venous blood glucose levels, according the following criteria: impaired fasting blood glucose (IFG) values between 100 and 125 mg/dL after at least 8 hours of fasting, and/or glucose intolerance (ITG) when glycaemia values are between 140 and 199 mg/dL ​​ two hours post oral administration of a 75 g glucose load (OGTT), and/or if the values ​​of glycosylated haemoglobin (HbA1c) are between 5.7% and 6.4% . Other terms used to refer to prediabetes are: a category glycaemia associated with an increased risk of DM2, and intermediate hyperglycaemia, a term proposed by the World Health Organization (WHO) .

Epidemiology of prediabetes

According to the International Diabetes Federation (IDF), the prevalence of prediabetes varies between 6% and 14% worldwide, and in Colombia the age adjusted estimate amongst 20-79-year-old adults is 8 to 10% .

The 2010 National Survey of the Nutritional Situation in Colombia (ENSIN) reported a 5% incidence of prediabetes. However, glucose was measured in capillary blood, a method that underestimates blood glucose levels and may have led to an underestimation of prediabetes prevalence . This possibility is also supported by the fact that a high prevalence of overweight and obesity, conditions closely associated with prediabetes, was also reported in the survey; 50% of adults over 35 years of age were overweight or obese. In over 18 year olds, the prevalence of overweight and abdominal obesity increased substantially between the 2005 and 2010 ENSIN surveys (Table 1). The 2010 ENSIN reported a prevalence of overweight of 17% among children and adolescents aged 10 to 17 . The Prospective Urban and Rural Epidemiology (PURE) study - Colombia, that was implemented in 11 departments (states) across the country and included 7,500 adults aged 35 to 70, reported a prevalence of prediabetes of 11.9% while a study conducted in the coastal city of Barranquilla in adults of both sexes found a prevalence of isolated glucose intolerance of 8%, altered fasting glycaemia of 11% and prediabetes prevalence in 439 adults with a first myocardial infarction was 29.6 % . This data demonstrates the importance of prediabetes both due to its high prevalence among the Colombian adult population, as well as its relationship with cardiovascular outcomes .

Table 1

Prevalence of abdominal obesity in Colombia. ENSIN 2005 - 2010.

Age (years)	Abdominal obesity		Abdominal obesity
	Men ≥90 cm		Women ≥80 cm
	2005 (%)	2010 (%)	2005 (%)	2010 (%)
18 to 22	6.6	8.9	18.9	26.7
23 to 27	16.3	22.4	31.5	40.3
28 to 32	28.7	44.0	34.7	54.6
33 to 37	36.1	42.7	52.5	635
38 to 42	44.2	59.0	51.6	71.1
43 to 47	46.8	54.0	65.9	75.1
48 to 52	54.1	73.0	58.8	81.3
53 to 57	56.2	59.4	75.8	85.2
58 to 64	55.2	60.7	77.4	84.9
Total	33.8	39.8	51.4	62.0

Source: ENSIN 2005-2010

ENSIN: Spanish acronyms of National Survey of Nutritional Situation in Colombia 2010

Knowledge and sub-diagnosis of prediabetes

Although prediabetes is recognized worldwide and accepted by the major national and international DM related guidelines, there is still a clear lack of knowledge and awareness among physicians and other health professionals about the condition, and as a consequence a lack of evaluation of this important metabolic state . A recent study among primary care physicians in the United States of America (USA), found that only 11% of respondents correctly answered all of a series of questions about prediabetes risk factors . In Colombia the same survey was applied in 429 physicians who attended two internal medicine and diabetes academic events, finding that 9.5% were able to identify the twelve risk factors proposed in the survey.

The code for prediabetes exists in the International Classification of Diseases (ICD-10) applied in Colombia, and is classified as symptoms, signs and abnormal clinical and laboratory findings with the R730 Code, corresponding to abnormalities of the glucose tolerance test (Table 2). This code has not been sufficiently disseminated among Colombian physicians, which may be contributing to an under-diagnosis of prediabetes, a situation that we suspect despite available data in Colombia regarding the diagnosis of prediabetes being scarce, brief and of poor methodological quality. The study, characterization of patients with Prediabetes in the first level of institutional care aimed to evaluate whether there was diagnosis of prediabetes in patients affiliated with a private health insurer known in Colombia as EPS (Health Promoting Entity) and found that despite the existence of factors associated with prediabetes, the diagnosis was not established nor was any specific therapeutic management proposed .

Table 2

ICD 10 code applied to pre-diabetes .

Chapter	Chapter title	ICD-10 three character code	Three character code description	ICD-10 Four character code	Four character code description	Inclusion
18	Abnormal clinical and laboratory symptoms, signs and findings not classified elsewhere	R73	Increased blood glucose level			Excludes: - Diabetes mellitus (E10-E14) - Pregnancy, childbirth and the puerperium (O24.-) - Post procedural hypoinsulinaemia (E89.1) - Neonatal disorders(P70.0-P70.2)
18	Abnormal clinical and laboratory symptoms, signs and findings not classified elsewhere	R73	Increased blood glucose level	R730	Glucose intolerance testing abnormalities	DIABETES: -Lactante Química
						PREDIABETES:-Impaired glucose tolerance
18		R73		R739

Progression of prediabetes to DM2 and impact on cardiovascular events

DM2 is a progressive disease that begins with a long asymptomatic phase in individuals with various risk factors which have been identified in population studies such as the PURE-Global study. Older age, male sex, urban residence, low educational level, low physical activity, family history of DM2, increased body mass index (BMI) and increased waist-to-hip ratio (C/C) were the risk factors identified in all the participating countries, the last three being the most important, associated with an increased risk of presenting with DM2 (3.15, 2.76, and 3.63 times, respectively) . While these risk factors are universal, this study showed that amongst individuals with BMI less than 21, the prevalence of DM2 was 6 times higher in residents of low-income countries compared to those residing in high-income countries. Interestingly, this higher prevalence of DM2 at lower BMI levels in individuals from low-income countries was also observed in the rates of progression of prediabetes to DM2. Thus, while an annual progression of 11% was demonstrated in the Diabetes Prevention Program (DPP) in the US and 6% in the Finnish Diabetes Prevention Study (DPS) , while the Indian Diabetes Prevention Program (IDPP) showed an annual progression of 18% . In Colombia an annual progression of 9% was reported.

Based on the projected population of Colombia in 2018 , there will be 3.2 million adult pre-diabetic patients, of which 2.1 million will not be diagnosed or treated, that is, two out of every three Colombian prediabetics will not be protected from the risk of becoming diabetic or suffering cardio-vascular events (Fig. 1). The importance of the identification of individuals with prediabetes lies in the possibility that their early management could arrest the growth in the incidence of DM2 that is currently occurring , especially in low- and middle-income countries .

Figure 1

Estimated number of pre-diabetic subjects in Colombia 2018 8,15,21

Recent data from the IDF show that the number of people with DM2 has risen from 135 million in 1995 to 415 million in 2015, with the prevalence rising more rapidly in low- to middle-income countries, and estimates suggest that by 2040 there will be 642 million diabetic patients, an increase of 64% in the diabetic population. In 2015, 5 million deaths were attributed to DM2, 43% of which occurred were patients under 50 years of age . In addition, DM2 is the major cause of blindness, renal failure, myocardial infarction, cerebrovascular accident and non-traumatic lower limb amputation, complications that are partly the result of the lack of an early diagnosis and a timely intervention to control the disease from the prediabetes state , .

Prediabetes, besides being an important risk factor for the development of DM2, is also a risk factor for CVD. It has been shown that in the prediabetic state there is already vascular damage, the severity of which depends on the time of the onset of hyperglycaemia, since chronically elevated glucose causes pan-vascular damage: macro and micro-angiopathy, due to two mechanisms inherent to atherosclerotic disease: oxidation and vascular inflammation - . In prediabetes these phenomena already coexist, and when DM2 is diagnosed years later, the vascular damage has already been magnified via the Metabolic Memory (MM) mechanism, in which oxidation of the cytochrome chain in the mitochondria transform its production of ATP in reactive oxygen species, which leads to apoptosis of endothelial cells and irreversible damage to the vascular wall - . Hence, the importance of controlling hyperglycaemia from the onset of prediabetes is related to avoiding vascular damage and its perpetuation through MM .

The time spent waiting for hyperglycaemia to reach the currently accepted cut-off levels for the diagnosis of DM2 and to intervene, may allow vascular damage to advance and become irreversible. This is demonstrated in the majority of clinical trials in patients with DM2 with more than four years of evolution for whom intensified therapies or new hypoglycaemic drugs, have had no effect in decreasing CV events , despite reaching the recommended levels of HbA1C, in contrast to the UKPDS intervention study in patients with a recent diagnosis of DM2 who showed a reduction in CV events , .

From a physiological perspective, it is known that there are cells that do not have the capacity to regulate the transport of glucose in the presence of hyperglycaemia, hence DM2 complications occur in retina, mesangial cells and neurons, the three types of cells that do not adapt to exposure to this state . Damage to these cells begins when fasting blood glucose levels are still normal but there are already extensive post-prandial hyperglycaemic peaks , leading to the proposal that the crucial mechanism for vascular damage is insulin resistance, which is characterized by a close connection between hyperglycemia, increased dense and small LDL, vascular endothelial dysfunction, morphological alterations of the vascular wall and coagulation. all of which explains why the patient with chronic hyperglycaemia presents atherothrombotic outcomes more frequently through all these factors which contribute to the major vascular problem of the diabetic patient - Early Vascular Aging Syndrome (EVAS). This syndrome starts developing at the onset of insulin resistance, manifesting as arterial stiffness, increased pulse wave velocity, increased rebound wave with a consequent increased augmentation index, increase in central pressure and central pulse pressure, alterations which all appear long before arterial hypertension measured with traditional brachial blood pressure presents , . Therefore, it is important to detect the onset of this process early to avoid brain-cardio-renal-angio-vascular complications. However, currently in our health system the detection and treatment of prediabetes is not a common approach. The Cardio-Metabolic and Diabetes-Hypertension pair are time bombs, and triggers for early CV outcomes, a situation aggravated by the mismanagement or non-comprehensive management of all risk factors, necessary approaches to preserve or restore adequate functionality of the vascular wall. In conclusion, the lack of diagnosis and treatment of prediabetes are important factors in prevention .

Identification of subjects at risk of Prediabetes and DM2

Risk scales are useful questionnaire based tools, which allow a more cost-effective model for screening for various diseases. For the identification of subjects at risk of Prediabetes and DM2, the Finnish Diabetes Risk Score (FINDRIS) has proven to be simple, quick, economical, non-invasive and reliable and has been evaluated in several countries of differing income, which have shown different cut-off points associated with risk, as well as differences in sensitivity and specificity , .

The FINDRIS which does not require laboratory tests, is a questionnaire of 8 easy to answer questions to determine the presence of risk factors for DM2 identified in several populations: age, BMI, physical activity, fruit and vegetable intake, medical treatment of hypertension, history of hyperglycaemia and family history of diabetes (Table 3). The answers generate a score for each of the risk factors, with the total sum of the points classifying an individual's risk of developing DM2 in the next 10 years as low, moderate, high and very high. For the Finnish population, the questionnaire cut-off points proposed were as follows :

Table 3

FINDRISC risk scale validated in Colombia. FINDRISC test for diabetes screening and other glucose regulation abnormalities 54

Name	Phone
1. Age. years	⎕Less than 45 years (0 p.)
	⎕ 45-54 years (2 p.)
	⎕ 55-64 years (3 p.)
	⎕ More than 64 years (4 p.)
2. Body Mass Index:	Weight. Kg
	Height. m
BMI	⎕ Less than 25 kg/m² (0 p.)
	⎕ Between 25-30 kg/m² (1 p.)
	⎕ More than 30 kg/m² (3 p.)
(It is calculated by dividing weight in kilos by height in square meters). E.g.: Weight 70 kg/Height 1.70 m2 = 70/2.89 = 24.2 kg/m2)
3. Waist circumference. cm	Pass measuring tape in the middle of both side costal margin and iliac crest and completely horizontal (although it does not pass through the umbilicus). The person must breathe normally a couple of times, then the smallest measurement is taken (when the person exhales the air)
Men	⎕ Less than 94 cm (0 p.)
	⎕ Equal to or greater 94 cm (4 p.)
Women	⎕ Less than 90 cm (0 p.)
	⎕ Equal to or greater 90 cm (4 p.)
4. Are you physically active for at least 30 minutes daily, at work and/or in your free time?:	⎕ Yes (0 p.)
	⎕ No (2 p.)
5. How often do you eat vegetables or fruit?:	⎕ Every day (0 p.)
	⎕ Not every day (1 p.)
6. . Have you ever taken medications for high blood pressure on a regular basis?:	⎕ No (0 p.)
	⎕ Yes (2 p.)
7. Have you ever been found to have high blood glucose?	(e.g. in a health examination, during an illness, during pregnancy)
	⎕ No (0 p.)
	⎕ Yes (5 p.)
8. Have any members of your immediate family or other relatives been diagnosed with diabetes (type 1 or type 2)?	⎕ Yes: parents, siblings or children (5 p.)
	⎕ Yes: grandparents, uncle, aunt, first cousin (3 p.)
	⎕ Other relatives or none (0 p.)
(Note: Also accounts a diabetes "by age" or "when was already old")
Total risk score
Add up the points for answered questions, to know your risk.
Total score (maximum 26 p).
Interpretation: If the test score is equal to or greater than 12, you have high probability of having diabetes or other abnormality of glucose regulation.

Adapted from reference 54: Clinical practice guide for the diagnosis, treatment and follow-up of type 2 diabetes mellitus in the population over 18 years of age. General Social Security Health System - Colombia.

• Risk score from 0 to 14 points indicates a low or moderate risk of diabetes (1-17% chance of DM2 in 10 years).

• Risk score of 15-20 points indicates a high risk of diabetes (33% chance of DM2 in 10 years).

• Risk score> 20 points indicates a very high risk of diabetes (50% chance of DM2 in 10 years).

As the recommendation of those who developed this questionnaire , was to validate the instrument for use in each country, in Colombia we conducted a population study to evaluate the FINDRIS questionnaire and establish the scores associated with increased risk of DM2 in our population. It was demonstrated that FINDRIS is a useful screening tool to identify subjects with unknown DM2 and to predict the incidence of DM2 among prediabetics and the cutoff point for predicting DM2 in prediabetics was 13 in men and 16 in women . Another group implemented the ColDRIS study, also to develop a risk rating model for the Colombian population, and to assess the capacity of the ColDRIS to detect undiagnosed DM2. The ColDRIS questionnaire was adapted from the FINDRIS and validated in the Colombian population, with a change in the cut point only for abdominal circumference, identifying that a score equal or greater of 12 detected individuals at risk of DM2 with a sensitivity of 74% and a specificity of 60%. These values ​​suggest that the number of false negatives is low, and according to the literature evidence these patients will not present with complications in the subsequent three years, at which time re-screening is recommended. The shorter ColDRIS questionnaire consists of four variables: age, waist circumference, use of medications for blood pressure control and personal history of diabetes, and unlike FINDRIS does not consider diet, sedentary lifestyle, glucose history and BMI.

As the two studies conducted in Colombia show that the FINDRIS can be used as a simple, safe and no-cost test useful in identifying people at high risk of developing DM2, the Consensus group recommends that necessary efforts should be made to introduce the survey FINDRIS universally at the primary care level, allowing the level of risk of a patient to be defined before requesting costly laboratory tests. Amongst these tests, assessment of HbA1C as a diagnostic test for prediabetes or DM2 is controversial as evidence for its utility is inconsistent in terms of enhancing the sensitivity and / or specificity of the identification of individuals with prediabetes or DM2. It has also been reported that it is not a better diagnostic tool than fasting blood glucose or the OGTT - . A recent analysis in Colombian adults, suggests that this test should be used only for the follow-up of patients in which the effect of the treatments implemented are evaluated, rather than for screening, in order to reduce costs to the health system .

For the Consensus the most appropriate diagnostic test for the diagnosis of prediabetes is the measurement of fasting plasma glucose and in case of doubtful results, confirmation with an OGTT, tests that must be requested if, as proposed in the Colombian Guide of Practice Clinic for the diagnosis, treatment and follow-up of DM2 in the population over 18 years of age, the FINDRIS score in adults is equal or greater than 12 (strong recommendation in favour, quality of the evidence: moderate). In Figure 2 an algorithm for the evaluation and management of the risk of glycaemic alterations is proposed.

Figure 2

Colombian patients' survival after the first myocardial infarction by blood glucose status evaluated at hospital discharge

What do the Guidelines say about Prediabetes?

The Clinical Practice Guideline of Colombia for diagnosis, treatment and monitoring of type 2 diabetes mellitus in the population over 18 years / 2015 Guide No. GPC-2015-51, recognizes the terms increased risk of diabetes or prediabetes, recommending that people with a score equal to or greater than 12 on the Findrisk scale but do not meet diagnostic criteria for DM2, should establish the presence of increased risk categories of diabetes for inclusion in DM2 prevention programs . Characteristics of individuals with an increased risk of diabetes are altered IFG; between 100 and 125 mg/dL and/or glucose intolerance (IGT) with glycaemia 2 hours post 75 g oral glucose load between 140 and 199 mg/dL.

The Guidelines of the Latin American Association of Diabetes (ALAD) on the diagnosis, control and treatment of DM2 with Evidence-Based Medicine also recognizes the term prediabetes and explains the criteria for the diagnosis of DM2 and disorders of the regulation of glucose , . This guide uses the values ​​previously stated for IFG and IGT, but also considers HbA1c values ​​between 5.7 and 6.4% as a diagnostic criterion for prediabetes, as does the new 2017 ADA guidelines .

The Consensus of the American Association of Endocrinology and the American College of Endocrinology published an algorithm to treat patients with Prediabetes, always beginning with lifestyle changes. The most important parameters to consider are the assessment of CV risk factors, measures to normalize weight and the treatment of hyperglycaemia to normalize IFG or ITG .

The Guidelines of the American Diabetes Association (ADA) 2017 established the criteria to evaluate the presence of DM2 and Prediabetes in asymptomatic adults and established the risk factors detailed in Table 3 .

The Guidelines of the European Society of Cardiology in collaboration with the European Association for the Study of Diabetes, published some recommendations around DM2, Prediabetes and Cardiovascular Diseases, establishing guidelines for the timely diagnosis of Diabetes or Prediabetes in patients with Cardiovascular Disease (CVD). They recommend screening for patients with CVD for DM2, based primarily on HbA1c and fasting blood glucose and performing an OGTT when HbA1c or fasting blood glucose levels are inconclusive .

In its 2006 report, the World Health Organization (WHO) recognizes intermediate hyperglycaemia and indicates that it can be diagnosed with an altered glucose tolerance test result (of between 140 and 200 mg/dL) and/ or an altered fasting glycemia (of between 110 and 125 mg/dL) .

Management of prediabetes for the prevention of DM2 and cardiovascular events

Several studies and meta-analyses have shown that the risk of CVD increases with blood glucose values ​​in the prediabetes range and that the increase in HbA1C in prediabetes values ​​is not only associated with greater progression to DM2, but also with an increased risk of CVD - . A study in Colombia showed that hyperglycaemia was associated with a greater number of adverse outcomes in 439 individuals who survived a first acute myocardial infarction (AMI). Thus, 70% of the individuals who had an AMI had hyperglycaemia, but only the 20% were known diabetics with a long history of evolution; in 20% of the patients the diagnosis of DM2 was made when the infarct occurred and 30% of these patients were prediabetic . During a three-year follow-up period, the survival of patients with normal blood glucose was higher than that of patients with impaired glucose regardless of whether they were long-term or recently diagnosed diabetics or prediabetics. As shown in Figure 3, in the first months following MI, mortality in patients with DM2 and a longer duration of hyperglycaemia were those with the lowest survival rates, despite receiving the most intense pharmacological therapy. At the end of the three-year follow-up, the survival rates of the three groups with impaired glucose metabolism were similar and lower than that of the normoglycemic groups, demonstrating that hyperglycaemia is a factor that increases the risk of mortality, independently of whether their glucose levels defined them as prediabetic or diabetic. However, while patients with DM2 received hypoglycaemic treatment according to the guidelines, prediabetics, according to these same guidelines, did not receive metformin, which is the first-line pharmacological treatment for the management of hyperglycaemia, so we do not have data in these Colombian patients to determine whether management with metformin in the prediabetics could have increased their survival rate. However, UKPDS data in patients with recent-onset DM2 who received metformin had fewer CV events , , which suggests that our prediabetic patients may also have benefited from metformin treatment not only via a decrease the progression from prediabetes to DM2, but also by a reduction in CV events. These data have served to question the utility of the blood glucose cut-off points currently used in low- and middle-income countries for the diagnosis of DM2, which were based on a Finnish study that evaluated the association of glycemia with retinopathy, not CV outcomes . A research group in London , elegantly demonstrated the "point of no return" during the course of peripheral neuropathy, cardiomyopathy, and diabetic nephropathy, when chronic hyperglycaemia causes functional alterations and structural alterations. In an experimental model of diabetes caused by the administration of streptozotocin, a substance that destroys pancreatic beta cells in rats, they observed that if the control of hyperglycaemia with insulin begins immediately and up to four weeks after induced diabetes, structural lesions in the nitrergic nerves are prevented. However, if treatment begins after 8 weeks of hyperglycaemia, the administration of insulin normalizes the glycaemia, but does not reverse the structural changes that manifest in the micro and macro complications vascular diseases of diabetes. Therefore, as proposed for several years , in order to achieve positive results with primary cardiovascular prevention in patients with hyperglycaemia, it is necessary to begin to implement control once prediabetes is detected and the associated risk factors, such as overweight and obesity , hypertension and dislipidemia are present, via both changes in lifestyle habits, as well as pharmaceutical therapy with drugs such as metformin, statins and inhibitors of the renin-angiotensin-aldosterone system (RAAS).

Figure 3

Risk and management assessment algorithm of Glycaemia disturbances

Recently, the HOPE three studies showed that the administration of these last two drugs reduced the relative risk of CVD in intermediate-risk patients by 40% - . Most clinical studies show that when the patient is already a long-term diabetic and the damage caused by hyperglycaemia in the vascular system and other tissues is present, there is a failure to prevent outcomes due to macrovascular complications either with intensified treatment or by the use of new hypoglycaemic agents , . At which time, as demonstrated by the STENO study, the most important objective is the rigorous control of blood pressure and lipids, because of late attempts to strictly control glycemia . The critical factor in the prevention of CVD associated with hyperglycaemia is not the magnitude of HbA1c is lowering, but rather the time at which the control of hyperglycaemia begins, a concept that is also related to the pathophysiology of vascular complications of diabetes. Evidence demonstrates the important role played by advanced glycation end products (AGEs-) in the development of these complications and the longer the period of hyperglycaemia, the greater the formation of these products and the greater degree of irreversible glycosylation of structural proteins of the cell membranes they produce. If Metformin is used in time, it may reduce the structural and functional changes in various tissues and systems mediated by AGEs. In a canine model of diabetes, it was shown that four months of treatment with metformin significantly reduced both myocardial stiffness and glycosylated collagen content, showing that metformin can control the deleterious changes associated with protein glycation in vivo .

Considering this background, the Consensus suggests that the laboratories which commercialize metformin carry out the necessary steps to obtain the approval by the National Institute for Surveillance of Drugs and Foods (INVIMA), the regulatory agency for medicines in Colombia, for the prescription of metformin as adjuvant treatment to the therapeutic changes in lifestyle habits for the management of prediabetes, as has already been done in several developed countries such as the United Kingdom and in some Latin American countries such as Peru and Mexico. Following approval, the prescription of metformin for the management of prediabetes should be disseminated through continuing medical education programs.

We emphasize, that exercise, healthy diet and weight loss are important measures for the management of prediabetes. However, also having a pharmacological tool that helps reduce blood glucose and both progression to DM2, and macro and microvascular complications, but who's use in Colombia has been limited by physician's lack of knowledge of the importance of diagnosis and management of prediabetes as well as by it not having regulatory body approval as a treatment adjuvant for prediabetes, is a measure that should be implemented according to the recommendations of several guides reviewed here.

How the progression from prediabetes to DM2 can be prevented is an important topic both for academic organizations globally and for the entities in charge of public health in our country . Several studies on lifestyle intervention and / or metformin have shown a sustained reduction in the rate of progression of prediabetes to DM2, thus the Diabetes Prevention Study (DPS), Finnish work performed in a population at high risk for diabetes; with glucose intolerance, a direct family history of DM2, overweight (BMI ≥ 25 kg / m2) and aged between 40 and 65 years, included 523 people who were randomized to receive intervention with lifestyle changes (diet and exercise) designed to achieve with a loss weight of 5% or more, or a control group. The cumulative incidence of diabetes after 4 years was 11% in the intervention group and 23% in the control group and the risk of diabetes was reduced by 58% (p <0.001) in the intervention group during the study. The reduction in the incidence of diabetes was directly associated with changes in lifestyle. The study concluded that DM2 can be prevented with changes in lifestyle in high-risk subjects. The Diabetes Prevention Program (DPP) study conducted in the USA was a randomized, multicentre clinical trial in patients over 25 years old with a BMI greater than 24, impaired fasting blood glucose and glucose intolerance, followed up for an average of 2.8 years. 3,234 patients (68% women) were randomized to receive one of three interventions: an intensive lifestyle modification program (n = 1,078), standard lifestyle recommendations plus metformin 850mg twice daily (n = 1,073) or standard lifestyle recommendations plus placebo (n = 1,082). Progression to DM2 was 4.8 case / 100 person-years in the intensive lifestyle changes intervention group, 7.8 in the metformin group and 11.0 in the placebo group. The intensive lifestyle intervention and metformin groups had 58% and 31% lower incidence respectively, when compared to the placebo group. The study demonstrated that an intensive lifestyle modification program, as well as treatment with metformin are effective in preventing or delaying the incidence of DM2 in a high-risk population. The improvements in the lifestyle intervention + metformin groups were more robust in people older than 60 years and in those with a lower body mass index, while within the metformin only group results were better in younger people and in those with a a higher body mass index (≥ 35). This cohort were followed up at 10 years to evaluate the incidence of DM2 and the evolution of weight loss , of 2,766 of the patients included in the original study, 910 of the intensive lifestyle changes group, 924 of the metformin group and 932 of the placebo group were included. At the 10 years of follow-up, the incidence of DM2 was 34% lower in the intensive lifestyle changes group and by 18% in the metformin group compared with the control group. The specific analysis of the follow-up phase after the end of the original study showed a progression from prediabetes to DM2 of 5.9% person-years in the intensive lifestyle changes group, 4.9% person-years in the metformin group and 5.6% person-years for the placebo group. Therefore, metformin decreased the progression to new cases of DM2 by 13% relative to the placebo group, while in the intensive lifestyle changes group, progression to DM2 was 5% higher than in the control group. The best results obtained with metformin in the long-term follow-up in relation to the group of intensive changes in lifestyle are explained by the gradual and gradual weight gain that was observed in this group, confirming the practical difficulty of maintaining the Weight loss and control of hyperglycaemia with changes in long-term lifestyle.

This follow-up study continued, to evaluate not only the progression to DM2 but also the long-term effects of the lifestyle changes intervention and metformin on the development of microvascular complications after 15 years of follow-up, a phase known as the DPP Outcomes Study (DPPOS) . After 15 years of intervention, the average annual incidence of diabetes was 7.0%, 5.7%, and 5.2% in the placebo, metformin, and lifestyle intervention groups, respectively. The incidence of diabetes was 27% lower in the lifestyle intervention group and 18% lower in the metformin group compared to the placebo group. The cumulative incidence of diabetes at 15 years was 55% in the lifestyle change group, 56% in the metformin group, and 62% in the control group. At the end of the study, the prevalence of microvascular complications was higher in the placebo group, but there were no significant differences between the 2 treatment groups. In addition to the lower rate of progression to DM2 in the DPPOS cohort, other benefits of the lifestyle intervention and metformin were reported, such as the reduction of risk factors for CVD, reduction in the prevalence of lower tract symptoms urinary associated with obesity and diabetes, and improvements in the quality of life.

In cost-effectiveness ratio analysis, 10 years after the implementation of lifestyle changes or metformin for the prevention of diabetes using an intention-to-treat analysis of the DPP / DPPOS studies , it was concluded that lifestyle changes were cost-effective, as was metformin compared to the control group and that there was a good cost-effectiveness ratio of investment in lifestyle change interventions and metformin to prevent the progression of prediabetes to DM2 in high-risk adults. Thus, it was estimated that the direct cumulative medical costs per capita, without a discount of interventions as implemented in the DPP, were greater for the lifestyle (4,572 US dollars) than for metformin (2,281 US dollars) or for the control group ($ 769 US dollars). When a discount was considered for the lifestyle changes group, based on the fact that during the 3-year period of the DPP the patients received training in sessions of 10 participants, the per capita costs were 2,995 US dollars, which shows that at least in the USA, to reduce the progression of prediabetes to DM2, it is more expensive to induce changes in lifestyle than to administer metformin.

The DPP gave rise to a similar protocol implemented in India known as the Indian Diabetes Prevention Program (IDPP) that included 402 prediabetics, a study that confirmed that lifestyle changes and metformin prevent DM2 to a similar degree, but without synergistic effects when implemented together. However, it should be noted that the IDPP patients were on average 5 years younger, had a 10 cm lower abdominal circumference and a BMI 8 points lower than the Americans in the DPP, and also that the average fasting and post-load glycemia were slightly lower (Table 3). The comparison of these two studies clearly demonstrates the greater sensitivity of populations of low- and middle-income countries to develop DM2 at lower levels of visceral adiposity and BMI, as recently confirmed by the PURE study , and also the better response to a metformin intervention; thus the rate of progression from prediabetes to DM2 was 18.3% per year in Asian-Indians, while in North Americans it was 11.0% and in Finnish DPS it was only 6.0%. In addition, metformin at a dose of 500 mg / day was more effective in reducing the progression of prediabetes to DM2 in Asian-Indians, with an annual reduction of 14.5%, while in Americans in whom 1,700 mg / day was used, the annual reduction was only 7.2%, which means that in the population of a low-income country like India, the number needed to be treated to prevent a case of DM2 is 6.9, while in the US it rises to 13.9.

Table 4

Characteristics comparison of subjects included in three DM2 prevention studies

	DPP			IDPP			DPS
Characteristics	Placebo (n: 1,082)	Metformina (n: 1,073)	Lifestyle change (n: 1,079)	Control (n: 136)	Metformina (n:133)	Lifestyle change (n: 133)	Control (n: 257)	Lifestyle change (n: 265)
Gender
Man	335	363	345	104	104	107	81	91
Woman	747	710	734	32	29	26	176	174
Age (years)	50.3 ± 10.4	50.9 ± 10.3	50.6 ± 11.3	45.2 ± 5.7	45.9 ± 5.9	46.1 ± 5.7	55.0 ± 7.0	55±7
BMI (Kg/m2)	34.2 ± 6.7	33.9 ± 6.6	33.9 ± 6.8	26.3 ± 3.7	25.6 ± 3.7	25.7 ± 3.3	31.0 ± 4.5	31.3±46
Abdominal girth (cm)	105.2 ±14.3	104.9 ± 14.4	105.1 ± 14.8	90.8 ± 7.5	89.7 ± 9.5	89.0 ± 7.9	100.5 ± 10.9	102.0 ± 11.0
Serum glucose (mg/dL)
Fasting	106.1 ± 8.4	106.5 ± 8.5	106.3 ± 8.1	99.1 ± 14.4	97.3 ± 14.4	97.3 ± 12.6	110.0 ± 13.0	109.0 ± 14.0
Glucose tolerance oral test	164.5 ± 17.1	165.1 ± 17.2	164.4 ± 16.8	155.0 ± 12.6	153.2 ± 12.6	153.2 ± 12.6	159.0 ± 26.0	159.0 ± 27.0

Mean values +/- Standard Deviation

BMI: Body Mass Index

Adapted from reference 75

A recent and extensive review on the use of metformin in Prediabetes and in Diabetes Prevention, concluded that there is sufficient evidence to support the therapeutic use of metformin for the prevention of diabetes and mentions that interventions in the lifestyle are difficult for patients to maintain; the weight lost tends to be gained again and at a greater rate over time, while metformin is effective and safe for delaying or preventing the onset of DM2. In addition, decades of clinical use of metformin in patients with DM2 have shown that metformin is generally well tolerated and safe.

Particularities related to the increase in Prediabetes and DM2 in Colombia

The analysis of the DPS, DPP and IDPP studies plus the epidemiological and clinical observations made in our environment of the rapid growth of visceral adiposity and DM2 , led us to propose that the epigenetic mechanism of fetal programming is an influence in the low social strata, where pregnant mothers with inadequate protein intake have higher rates of offspring with intrauterine growth retardation and low birth weight who will in the future be exposed to increasing levels of ultra-processed carbohydrates in the diet. In adulthood, these low birth weight offspring have greater sensitivity to develop insulin resistance, low-grade inflammation and DM2 at lower levels of visceral adiposity, linked to the lower amount of muscle mass and strength consequent to the poor nutritional intake of the mother during pregnancy , . In support of this proposal, we have noted a higher concentration of C-reactive protein (CRP), a marker of low-grade inflammation, in children in Bucaramanga, Colombia than that observed in American and European children of the same age and the same BMI. . We have also observed in Colombian children with low birth weight for gestational age evaluated at 10 years old, that those in the highest quartile of BMI were those with the highest CRP concentrations, had higher HOMA index of insulin resistance and a larger amount of fat mass but lower handgrip strength, and a higher metabolic risk index . Low handgrip strength is a known risk factor for cardiovascular and all-cause mortality in adults in the PURE study , and in patients with Prediabetes and DM2 of the ORIGIN study . There is evidence of clear differences in handgrip strength between populations, whereby low and middle income countries, have lower strength than people in high income countries . Indeed, the important role of muscle mass and strength in the regulation of systemic inflammation and insulin sensitivity has recently been increasingly highlighted , given the cross-talk between muscle and fat mass in the maintenance of an adequate metabolic balance. Alterations in this balance begin during intrauterine life, as proposed by Baker a number of years ago in highlighting the importance of fetal programming and its dependence on maternal nutrition . In practical terms, these results demonstrate the need for the prediabetic patient to prevent progression to DM2 to undertake a physical activity program that includes strength, as well as cardio-respiratory exercise , particularly in low-income country populations. The environmental and socio-economic factors in these populations predispose them to a greater sensitivity to develop diseases associated with insulin resistance such as DM2, CVD and non-alcoholic fatty liver , through adaptive epigenetic mechanisms related to the synthesis of substances involved in the regulation of food intake, insulin sensitivity and systemic inflammation - .

Conclusions and recommendations

1. The prevalence of Prediabetes in Colombia is high, and despite being recognized and categorized in the main national and international medical guides, and being included in the International Classification of Diseases (ICD-10) in Colombia, knowledge and awareness of health professionals and in the community is limited. It is therefore recommended that the Faculties of Health Sciences and Scientific Associations related to continuing medical education implement actions aimed at improving the knowledge of the health professionals and the community in general in relation to identifying, diagnosing and treating patients with prediabetes. The group of experts also recommends that the educational programs when implemented should emphasize the need for a global risk approach, including the importance of awareness and evaluation of other risk factors such as family history of DM2, overweight and obesity, dislipidemia and hypertension. The Ministry of Health must make disseminate the code for prediabetes and disclose it so that the disease can appear as a specific diagnosis in the patient's medical records.

2. The two studies carried out in Colombia demonstrate the usefulness of the FINDRIS survey in identifying subjects at risk of prediabetes and DM2; and it is therefore recommended that the FINDRIS should be applied as a matter of government policy to all the healthcare promotion and healthcare institutions in the country. All adult patients should complete the form before a consultation, with any non-medical member of the health team.

The application of FINDRIS will avoid unnecessary laboratory tests and thus generate a significant saving in health spending, so it is essential that a greater dissemination of this tool is implemented as a requirement, carried out at the Primary Care level.

To determine whether to use the complete FINDRIS or the shortened version in Colombia, it is necessary to define the objectives of the evaluation: in terms of broad public health programs, using the short form may help to save time, however, from the clinical point of view, using the shortened questionnaire reduces the potential for making comparisons with other evaluations made using the original FINDRIS. The Consensus therefore recommends using either of the two versions to assess the risk of the patients and insists that the application of FINDRISC must be an institutional policy that should be implemented even when the patient arrives at the consultation with the result of fasting blood glucose.

3. There is a large body of evidence showing that Prediabetes progresses towards DM2 at an annual rate of at least 10% and that independent of progression to DM2, prediabetes is a risk factor for cardiovascular outcomes. On this basis, the Committee recommends that once detected and diagnosed, immediate management should be initiated through lifestyle changes, and assessment repeated at 3 and 6 months. If the patient does not achieve a weight loss of at least 5% and HbA1C values ​​are not normalized, pharmacological management should begin; starting with a dose of 500 mg / day of metformin, increasing to 1,500 - 1,700 mg/day, according to tolerance.

Introducción

Convocados por la Federación Diabetológica Colombiana representantes de la Asociación Colombiana de Endocrinología (ACE), de la Asociación Colombiana de Medicina Interna (ACMI), de la Sociedad Colombiana de Cardiología (SCC), de la Fundación Colombiana de Obesidad (FUNCOBES), de la Sociedad Colombiana de Sarcopenia (SCS) y de la Sociedad Latinoamericana de Hipertensión (LASH) nos reunimos en Agosto de 2017 para revisar los conceptos actuales sobre las alteraciones de la glucosa que preceden a la diabetes mellitus tipo 2 (DM2) y que se conocen como prediabetes, el comportamiento epidemiológico a nivel mundial y particularmente en Colombia, las implicaciones en la fisiopatología de las enfermedades cardiovasculares (ECV). Además, analizar la posición de las guías internacionales y nacionales en torno a la definición, los factores de riesgo, el diagnóstico, el tratamiento farmacológico y no farmacológico, las recomendaciones de monitoreo a corto y largo plazo. Este documento contribuirá a mejorar el conocimiento de los médicos generales y especialistas en torno a esta alteración de la glucemia queestá asociada con un mayor riesgo para desarrollar DM2 y ECV ,.

Definición y criterios diagnósticos de la prediabetes

El término prediabetes hace referencia a un estado metabólico intermedio entre una homeostasis normal de la glucosa y la DM2. Se la diagnostica por los niveles de glucosa en sangre venosa, así: glucemia de ayuno alterada (GAA) cuando los valores están entre 100 y 125 mg/dL luego de al menos 8 horas de ayuno, y/o intolerancia a la glucosa (ITG) cuando los valores de glucemia luego de dos hora de la administración de una sobrecarga oral de 75 g de glucosa, se encuentran entre 140 y 199 mg/dL, y/o si los valores de hemoglobina glucosilada (HbA1c) se encuentran entre 5.7% y 6.4% .

Otros términos utilizados para referirse a la prediabetes son los de: categoría de glucemia con riesgo aumentado de DM2 y de hiperglucemia intermedia, término propuesto por la Organización Mundial de la Salud (OMS) .

Epidemiología de la prediabetes

De acuerdo a la Federación Internacional de Diabetes (IDF) la prevalencia mundial de prediabetes oscila entre 6% y 14%, y para Colombia la estimación ajustada por edad (20-79 años) es del 8 al 10% .

La Encuesta Nacional de Situación Nutricional en Colombia (ENSIN) del 2010 reportó una incidencia de prediabetes del 5%, sin embargo las determinaciones de glucosa fueron realizadas en sangre capilar, método que subestima las concentraciones de glucemia, lo que podría haber subestimado la prevalencia de prediabetes . Esta posibilidad se soporta además por el hecho de que la prevalencia de sobrepeso y obesidad, entidades estrechamente asociadas a la prediabetes, son mas altas, así, el 50% de los adultos mayores de 35 años tienen sobrepeso y obesidad. En las personas mayores de 18 años el sobrepeso y la obesidad abdominal aumentaron desde la ENSIN 2005 a la ENSIN 2010 (Tabla 1). La ENSIN del 2010 reportó una prevalencia de sobrepeso de 17% entre los niños y jóvenes de 10 a 17 años . El estudio Prospective Urban and Rural Epidemiology (PURE)-Colombia que se desarrolló en 11 departamentos de Colombia y que incluyó 7,500 adultos entre 35 y 70 años, reportó una prevalencia de prediabetes de 11.9% , mientras un estudio realizado en Barranquilla reportó que la prevalencia en adultos de ambos sexos de intolerancia a la glucosa aislada fue del 8% y la de glucemia en ayunas alterada del 11%, mientras que la prevalencia de prediabetes en 439 sujetos con un primer infarto de miocardio fue del 29.6% , datos que demuestran la importancia de la prediabetes tanto por la alta prevalencia entre la población adulta colombiana, así como por su relación con desenlaces cardiovasculares .

Tabla 1

Prevalencia de obesidad abdominal en Colombia. ENSIN 2005 - 2010

Edad (Años)	Obesidad Abdominal		Obesidad Abdominal
	Hombres ≥90 cm		Mujeres ≥80 cm
	2005 (%)	2010 (%)	2005 (%)	2010 (%)
18 a 22	6.6	8.9	18.9	26.7
23 a 27	16.3	22.4	31.5	40.3
28 a 32	28.7	44.0	34.7	54.6
33 a 37	36.1	42.7	52.5	635
38 a 42	44.2	59.0	51.6	71.1
43 a 47	46.8	54.0	65.9	75.1
48 a 52	54.1	73.0	58.8	81.3
53 a 57	56.2	59.4	75.8	85.2
58 a 64	55.2	60.7	77.4	84.9
Total	33.8	39.8	51.4	62.0

Fuente ENSIN 2005-2010

ENSIN: Encuesta Nacional de Situación Nutricional en Colombia 2010

Conocimiento y sub-diagnóstico de la prediabetes

A pesar de que la prediabetes es reconocida a nivel mundial y aceptada por las principales guías nacionales e internacionales relacionadas con el tema, todavía existe un evidente desconocimiento entre los médicos y el equipo de salud, y como consecuencia una importante falta de evaluación de este estado metabólico . En Estado Unidos de América (USA) un reciente estudio entre médicos de atención primaria demostró que el 11% de los encuestados contestó adecuadamente todas las preguntas sobre factores de riesgo para prediabetes . En Colombia se aplicó la misma encuesta en 429 médicos que asistieron a dos eventos académicos de medicina interna y diabetes, encontrando que el 9.5% identificaron los doce factores de riesgo propuestos en la encuesta.

El código para prediabetes existe en la Clasificación Internacional de Enfermedades (CIE-10) vigente en Colombia, y está clasificada como síntomas, signos y hallazgos anormales clínicos y de laboratorio con el Código R730, que corresponde a las anormalidades de la prueba de tolerancia a la glucosa (Tabla 2). Este código no ha sido suficientemente difundido entre los médicos colombianos, lo que posiblemente está contribuyendo al sub-diagnóstico de la prediabetes, situación que asumimos a pesar de que los datos disponibles en Colombia con respecto al diagnóstico de prediabetes son escasos, puntuales y de poca calidad metodológica. El estudio de Caracterización de pacientes con Prediabetes en el primer nivel de atención institucional, tuvo como objetivo identificar si existía el diagnóstico de prediabetes en pacientes afiliados a una aseguradora privada de salud conocidas en Colombia como Entidad Promotora de Salud (EPS). Se demostró que a pesar de la existencia de factores asociados a la prediabetes, no se sentó el diagnóstico ni se propuso ningún manejo terapéutico específico .

Table 2

Código CIE 10 que aplica a Prediabetes

Capítulo	Nombre Capítulo	Código de la CIE-10 a tres caracteres	Descripción de códigos a tres caracteres	Código de la CIE-10 a cuatro caracteres	Descripción de códigos a cuatro caracteres	Inclusión
18	Síntomas, signos y hallazgos anormales clínicos y de laboratorio, no clasificados en otra parte	R73	Nivel elevado de glucosa en sangre			Excluye: -Diabetes mellitus (E10-E14) -En embarazo, parto y puerperio (O24.-) -Hipoinsulinemia postquirúrgica (E89.1) -Trastornos neonatales (P70.0-P70.2)
18	Síntomas, signos y hallazgos anormales clínicos y de laboratorio, no clasificados en otra parte	R73	Nivel elevado de glucosa en sangre	R730	Anormalidades en la prueba de tolerancia a la Glucosa	DIABETES: -Lactante Química
						PREDIABETES:-Tolerancia a la glucosa alterada
18	Síntomas, signos y hallazgos anormales clínicos y de laboratorio, no clasificados en otra parte	R73	Nivel elevado de glucosa en sangre	R739	Hiperglicemia, no especificada

Progresión de Prediabetes a DM2 e impacto en eventos cardiovasculares

La DM2 es una enfermedad progresiva que se inicia con una larga fase asintomática en individuos que presentan diferentes factores de riesgo , los cuales han sido identificados en estudios poblacionales como el estudio PURE-Global que reportó que la mayor edad, el sexo masculino, la residencia urbana, el bajo nivel educativo, la baja actividad física, los antecedentes familiares de DM2, el aumento del índice de masa corporal (IMC) y el aumento de la relación cintura cadera (C/C), son los factores de riesgo identificados en todos los países participantes, siendo los tres últimos los más importantes ya que aumentan en 3.15, 2.76 y 3.63 veces respectivamente, el riesgo de presentar DM2 . Estos factores de riesgo son universales, sin embargo este estudio demostró que la prevalencia de DM2 fue 6 veces más alta en los individuos con IMC menor a 21 residentes en países de bajos ingresos, en relación con aquellos residentes en países de altos ingresos económicos. Interesantemente esta mayor sensibilidad de los individuos de países de bajos ingresos a presentar mayor prevalencia de DM2 a menores niveles de IMC, también se observó en las tasas de progresión de prediabetes a DM2, así, mientras en USA el Diabetes Prevention Program (DPP) demostró una progresión anual del 11% , el Diabetes Prevention Study (DPS) en Finlandia del 6% , el Indian Diabetes Pevention Program (IDPP) mostró una progresión anual del 18% , y en Colombia se reportó una progresión anual del 9%.

Proyectando el número de la población de Colombia para el 2018 , habrá para ese año 3.2 millones de pacientes prediabéticos adultos, de los cuales 2.1 millones no estarán diagnosticados ni tratados, es decir dos de cada tres prediabéticos colombianos esta desprotegido del riesgo de volverse diabético o presentar eventos cardio-vasculares (Fig. 1).

Figura 1

Estimado del número de sujetos con Prediabetes en Colombia 2018

La importancia de la identificación de individuos con prediabetes radica en la posibilidad de que su manejo temprano detenga el crecimiento en la incidencia de la DM2 que está ocurriendo actualmente , especialmente en los países de ingresos medios y bajos .

Datos recientes de la IDF demuestran que el número de personas con DM2 se ha elevado de 135 millones en 1995 a 415 millones en 2015, siendo que la prevalencia se ha elevado más rápidamente en países de ingresos moderados a bajos, y para el año 2040 se esperan 642 millones de pacientes diabéticos, es decir un incremento del 64% de la población diabética.

En el año 2015 5 millones de muertes se atribuyeron a DM2, el 43% de esta mortalidad se presentó en pacientes por debajo de los 50 años .

Además, la DM2 es la mayor causa de ceguera, falla renal, infarto de miocárdico, accidente cerebro-vascular y amputación no traumática de miembros inferiores, complicaciones que en parte son el resultado de la falta de un diagnóstico temprano y de una intervención oportuna para controlar la enfermedad desde el estado de prediabetes ,.

La prediabetes además de ser un factor de riesgo importante para el desarrollo de DM2, lo es también para ECV, Se ha demostrado que en el estado prediabético ya existe daño vascular, cuya gravedad depende del tiempo de evolución de la hiperglucemia, ya que la glucosa crónicamente elevada ocasiona daño pan-vascular: macro y micro-angiopatía, por dos mecanismos inherentes a la enfermedad aterosclerótica: oxidación e inflamación vascular -. En la prediabetes ya coexisten estos fenómenos, y cuando se diagnostica la DM2, años más tarde, el daño vascular ya se ha magnificado por el mecanismo de Memoria Metabólica (MM), en el cual hay oxidación de la cadena de citocromos y la mitocondria transforma su producción de ATP en especies reactivas de oxígeno, las cuales llevan a apoptosis de las células endoteliales y un daño irreversible de la pared vascular -. De ahí la importancia de controlar la hiperglucemia desde el inicio mismo de la prediabetes para evitar el daño vascular y su perpetuación a través de la MM .

El tiempo de espera para que la hiperglucemia alcance los niveles de corte actualmente aceptados para hacer el diagnóstico de DM2 e intervenir, determina que el daño vascular avance y que se vuelva irreversible, como está demostrado por la mayoría de ensayos clínicos en pacientes con DM2 con más de cuatro años de evolución en los cuales las terapias intensificadas o con nuevos hipoglucemiantes, a pesar de alcanzar los niveles recomendados de HbA1C, no han tenido efecto en disminuir los eventos CV ,, mientras que el estudio UKPDS en pacientes con un reciente diagnóstico de DM2, demostró una reducción de los eventos CV ,.

Es conocido que desde el punto de vista fisiológico existen células que no poseen la capacidad de regular el transporte de glucosa en presencia de hiperglucemia, de ahí que las complicaciones de la DM2 se presenten en los tres tipos de células que no se adaptan a esta circunstancia: retina, mesangio y neuronas . El daño en estas células comienza cuando los niveles de glucemia en ayunas todavía son normales, pero ya existen picos hiperglucémicos post-prandiales amplios , lo que ha llevado a la propuesta de que el mecanismo crucial del daño vascular se origina por la resistencia a la insulina, que se caracteriza por una estrecha conexión entre hiperglucemia, aumento de LDL densa y pequeña, disfunción del endotelio vascular, alteraciones morfológicas de la pared vascular y de la coagulación, todo lo cual explica por qué el paciente con hiperglucemia crónica presenta desenlaces aterotrombóticos más frecuentes a través de que todos estos factores conducen al gran problema vascular del enfermo diabético que es el Síndrome de Envejecimiento Vascular Precoz (EVA), que comienza desde el inicio mismo de la resistencia a la insulina y que se manifiesta como rigidez arterial, aumento en la velocidad de onda de pulso, onda de rebote aumentada con el consiguiente índice de aumento, incremento de las presiones centrales y de la presión de pulso central, alteraciones todas que se manifiestan mucho antes que aparezca la hipertensión arterial medida por la tradicional presión arterial braquial ,. Por lo tanto, es importante detectar el proceso tempranamente para evitar las complicaciones cerebro-cardio-reno-angio-vasculares. No obstante, la detección y el tratamiento de la prediabetes no es una conducta común en nuestro sistema de salud. La dupla Cardio-Metabólica y Diabetes-Hipertensión, son bombas de tiempo y detonantes para desenlaces CV precoces, situación que se agrava por el mal manejo o el no manejo integral de todos los factores de riesgo, conducta necesaria para preservar o restaurar la adecuada funcionalidad de la pared vascular. En concluisón la falta de diagnóstico y tratamiento de la prediabetes son factores importantes para la prevención .

Identificación de sujetos en riesgo de Prediabetes y DM2

Las escalas de riesgo son herramientas de tipo cuestionario, sencillas y útiles, que permiten un modelo más costo-efectivo del tamizaje de diferentes enfermedades. Para la identificación de sujetos en riesgo de Prediabetes y DM2, el Finnish Diabetes Risk Score (FINDRIS) ha demostrado ser simple, rápido, económico, no invasivo y confiable y ha sido evaluado en varios países de diferentes ingresos y culturas. Han arrojado diferentes puntos de corte asociados al riesgo, así como también diferencias en la sensibilidad y especificidad ,.

El FINDRIS incluye los factores de riesgo para DM2 identificados en varias poblaciones, y que dieron lugar a un cuestionario de ocho preguntas: edad, IMC, actividad física, ingesta de frutas y hortalizas, tratamiento médico de hipertensión, historia de hiperglucemia y la historia familiar de diabetes. Es un cuestionario que no requiere pruebas de laboratorio (Tabla 3).

Table 3

Escala de Riesgo FINDRISC validada en Colombia. Prueba FINDRISC para tamizaje de Diabetes u otras anormalidades de la regulación de la glucosa. Adaptado de la referencia 54

Nombre	Telefono
1. Edad. años cumplidos	⎕Less than 45 years (0 p.)
	⎕ Menos de 45 años (0 p.)
	⎕ 45-54 años (2 p.)
	⎕ 55-64 años (3 p.)
	⎕ Más de 64 años (4 p.)
2. Índice de masa corporal:	Peso. Kg
	Talla. m
IMC:	⎕ Menor de 25 kg/m² (0 p.)
	⎕ Entre 25-30 kg/m² (1 p.)
	⎕ Mayor de 30 kg/m² (3 p.)
kg/m² (Se calcula dividiendo el peso en kilos) por la talla en metros elevada al cuadrado. Ej.: Peso 70 kg/Talla 1.70 m al cuadrado = 70/2.89 = 24.2 kg/m²)
3. Perímetro de cintura. Cm	Pasar el metro en medio del reborde costal y la cresta ilíaca de ambos lados y totalmente horizontal (aunque no pase por el ombligo). La persona debe respirar normalmente un par de veces y se toma la medida menor (cuando exhale el aire)
Hombres	⎕ Menos de 94 cm (0 p.)
	⎕ Igual o mayor a 94 cm (4 p.)
Mujeres	⎕ Menos de 90 cm (0 p.)
	⎕ Igual o mayor a 90 cm (4 p.)
4. ¿Realiza habitualmente (a diario) al menos 30 minutos de actividad física, en el trabajo y/o en el tiempo libre?:	⎕ Si (0 p.)
	⎕ No (2 p.)
5. ¿Con qué frecuencia come verduras o frutas?:	⎕ Todos los días (0 p.)
	⎕ No todos los días (1 p.)
6. ¿Toma medicación para la hipertensión regularmente?:	⎕ No (0 p.)
	⎕ Yes (2 p.)
7. ¿Le han encontrado alguna vez valores de glucosa alta?	(Ej. en un control médico, durante una enfermedad, durante el embarazo)
	⎕ No (0 p.)
	⎕ Si (5 p.)
8. ¿Se le ha diagnosticado diabetes (tipo 1 o tipo 2) a alguno de sus familiares?	⎕ Sí: padres, hermanos o hijos (5 p.)
	⎕ Sí: abuelos, tíos, primos hermanos (3 p.)
	⎕ Otros parientes o ninguno (0 p.)
(Nota: La diabetes "por edad" o "ya de viejo" también cuenta)
Escala de riesgo total.
Sume los puntos de las respuestas contestadas, para conocer su riesgo.
Puntaje Total (máximo 26 p)
Interpretación: Si la puntuación del Test es igual mayor a 12, usted tiene alta probabilidad de tener Diabetes u otra anormalidad de la regulación de la glucosa.

El cuestionario da una puntuación a cada uno de los factores de riesgo para DM2, de modo que la suma total de los puntos clasifica como bajo, moderado, alto y muy alto, a las personas según su riesgo de desarrollar DM2 en los próximos 10 años .Para la población finlandesa los puntos de corte del cuestionario fueron propuestos así :

Puntuación de riesgo de 0 a 14 puntos indica un riesgo bajo o moderado de diabetes (1-17% de probabilidades de DM2 en 10 años).

Puntuación de riesgo de 15-20 puntos indica un alto riesgo de diabetes (33% de probabilidades de DM2 en 10 años).

Puntuación de riesgo >20 puntos indica un riesgo muy alto de diabetes (50% de probabilidades de DM2 en 10 años).

Sin embargo, la recomendación de quienes desarrollaron este cuestionario , fue la de validar el instrumento en cada país, por lo que en Colombia realizamos un estudio poblacional para evaluar el cuestionario FINDRIS y establecer los puntajes a los cuales en nuestra población se incremente el riego de DM2. Se demostró que FINDRIS es una herramienta útil de tamizaje para identificar sujetos con DM2 no conocida y para predecir la incidencia de DM2 entre los prediabéticos. El punto de corte para predecir DM2 en prediabéticos es de 13 en hombres y 16 en mujeres . Otro grupo también implementó un estudio con el fin de desarrollar un modelo de calificación de riesgo para la población colombiana denominándole ColDRIS y para evaluar la exactitud del ColDRIS para detectar DM2 no diagnosticada. El cuestionario se adaptó y validó en la población colombiana con el único cambio en los puntos de corte de la circunferencia abdominal, documentándose una sensibilidad de 74% y una especificidad de 60%, para detectar individuos en riesgo de DM2 con un puntaje igual o mayor a 12. Estos valores sugieren que es baja la cantidad de falsos negativos y, según la información disponible en la literatura, estos pacientes no presentarán complicaciones en los siguientes tres años, momento en el cual se recomienda una nueva tamización. El ColDRIS acortado considera cuatro variables: edad, perímetro de cintura, uso de medicamentos para control de la presión arterial e historia personal de diabetes, y a diferencia del FINDRIS no considera dieta, sedentarismo, historia de glucosa e IMC.

Los dos estudios realizados en Colombia demuestran que el FINDRIS puede ser utilizado como una prueba simple, segura y sin costo para identificar las personas con alto riesgo de desarrollar DM2, por lo que el Consenso recomienda que se hagan los esfuerzos necesarios para lograr introducir la encuesta FINDRIS de manera universal en los niveles de atención primaria, que permita definir el nivel de riesgo del paciente antes de solicitar las pruebas de laboratorio, entre las cuales la determinación de la HbA1C como prueba diagnóstica para prediabetes o DM2 es controversial ya que existen datos controversiales sobre su utilidad para agregar sensibilidad y/o especificidad para la identificación de individuos con prediabetes o DM2, y se ha reportado que no es una herramienta de diagnóstico mejor que la glucemia en ayunas o la POTG -. En Colombia un reciente trabajo sugiere que esta prueba debe ser utilizada únicamente para el seguimiento de pacientes en los que se debe evaluar el efecto de los tratamientos implementados, de tal manera de reducir los costos para el sistema de salud .

Para el Consenso la prueba diagnóstica más apropiada para el diagnóstico de prediabetes es la medición de una glucemia plasmática en ayunas y en caso de resultados dudosos, corroborar con la PTOG, pruebas que deben ser solicitados si, como se propone en la Guía Colombiana de Práctica Clínica para el diagnóstico, tratamiento y seguimiento de la DM2 en la población mayor de 18 años, el puntaje de FINDRIS en adultos es igual o mayor a 12 (Recomendación fuerte a favor, Calidad de la evidencia: moderada). En la Figura 2 se propone un algoritmo para la evaluación y manejo del riesgo de alteraciones de la glucemia.

Figura 2

Supervivencia de pacientes colombianos luego de un primer infarto de miocardio por estado de glucemia evaluada al momento del alta hospitalaria

¿Qué dicen las guías acerca de la prediabetes?

La Guía de Práctica Clínica de Colombia para el diagnóstico, tratamiento y seguimiento de la diabetes mellitus tipo 2 en la población mayor de 18 años / 2015 Guía No. GPC-2015-51, reconoce el término de riesgo aumentado de diabetes o prediabetes, señalando que las personas con puntaje igual o mayor a 12 en la escala Findrisk que no cumplen criterios diagnósticos de DM2, se les recomienda establecer la presencia de categorías de riesgo aumentado de diabetes para incluirlas en programas de prevención de DM2 . Las características con riesgo aumentado de diabetes son glucemia de ayuna alterada (GAA) entre 100 y 125 mg/dL y/o intolerancia a la glucosa (ITG) con glucemia a las 2 horas post carga de 75 g de glucosa oral entre 140 y 199 mg/dL.

Las Guías de la Asociación Latinoamericanas de Diabetes (ALAD) sobre el diagnóstico, control y tratamiento de la DM2 con Medicina Basada en la Evidencia, también reconoce el término y explica los criterios para el diagnóstico de DM2 y de los trastornos de la regulación de la glucosa ,. Esta guía mantiene los valores anteriormente expuesto para GAA e ITG, pero también considera valores de HbA1c entre 5.7 y 6.4% para diagnosticar Prediabetes, al igual que las guías nuevas de la ADA 2017 .

El Consenso de la Asociación Americana de Endocrinología y el Colegio Americano de Endocrinología publicaron un algoritmo para tratar al paciente con Prediabetes, iniciando siempre con cambios en el estilo de vida. Los parámetros más importantes a considerar son la medición de los factores de riesgo CV, las medidas para normalizar el peso y el tratamiento de la hiperglucemia para normalizar la GAA o la ITG .

Las Guías de la American Diabetes Association (ADA) 2017, establecieron los criterios para evaluar la presencia de DM2 y Prediabetes en adultos asintomáticos y establecieron los factores de riesgo como se detalla en la Tabla 3. .

Las Guías de la Sociedad Europea de Cardiología en colaboración con la Asociación Europea para el Estudio de la Diabetes, publicaron unas guías en torno a la DM2, Prediabetes y Enfermedades Cardiovasculares, donde establecieron recomendaciones para el diagnóstico oportuno de Diabetes o Prediabetes en pacientes con Enfermedad CV. Ellos recomiendan tamizar para DM2 a pacientes con Enfermedad Cardiovascular (ECV) basándose primordialmente en la HbA1c y en la glucemia en ayunas. Recomiendan realizar una prueba oral de tolerancia a a glucosa (POTG) cuando la HbA1c o la glucemia en ayunas no fueran concluyentes .

La Organización Mundial de la Salud (OMS), en su reporte del año 2006 reconoce la hiperglucemia intermedia e indica que se puede diagnosticar con la prueba de tolerancia a la glucosa alterada (entre 140 y 200 mg/dL) y/o con glucemia en ayunas alterada (entre 110 y 125 mg/dL) .

Manejo de la prediabetes para la prevención de DM2 y eventos cardiovasculares

Varios estudios y meta-análisis han demostrado que el riesgo de ECV aumenta con valores de glucemia en el rango de prediabetes y que el aumento de la HbA1C en valores de prediabetes no solo que se asocia con mayor progresión a DM2 sino con mayor riesgo de ECV -.

Un estudio en Colombia demostró que la hiperglucemia se asoció a mayor número de desenlaces adversos en 439 individuos que sobrevivieron a un primer infarto agudo de miocardio (IAM), así, el 70% de los individuos que tuvieron un IAM tenían hiperglucemia, pero solamente el 20% eran diabéticos conocidos con larga historia de evolución, en el 20% de los pacientes el diagnóstico de DM2 se hizo cuando se presentó el infarto y el 30% de los pacientes eran prediabéticos . Durante el seguimiento por un período de tres años, la supervivencia de los pacientes con glucemia normal fue mayor que la de los pacientes con alteraciones de la glucosa independientemente de si fueron diabéticos de larga evolución, de reciente diagnóstico o prediabéticos. Como se muestra en la Figura 3, en los primeros meses post infarto de miocardio la mortalidad en los pacientes con DM2 y mayor tiempo de duración de la hiperglucemia fueron los que presentaron menores tasas de supervivencia, a pesar de recibir la más intensificada terapia farmacológica. Al final del seguimiento de tres años, las tasas de supervivencia de los tres grupos con alteración de la glucosa fueron similares y menores que la de los normo- glucémicos, lo que demuestra que la hiperglucemia es un factor que aumenta el riesgo de mortalidad, independientemente de si los niveles de glucosa son los que determinan la denominación de prediabetes o diabetes. Sin embargo, mientras los pacientes con DM2 recibieron tratamiento hipoglucemiante de acuerdo a las guías, los prediabeticos, de acuerdo a esas mismas guías, no recibieron metformina que es el tratamiento farmacológico de primera línea para el manejo de la hiperglucemia, por lo que no tenemos evidencia en estos pacientes colombianos de si el manejo con metformina en nuestros pacientes prediabéticos podría haber aumentado la tasa de supervivencia.

Figura 3

Algoritmo propuesto para la evaluación del riesgo y manejo de alteraciones de la glucemia

Los datos del UKPDS en pacientes con DM2 de reciente inicio que recibieron metformina tuvieron menos eventos CVs ,, lo que sugiere que nuestros pacientes prediabéticos podrían haberse beneficiado del tratamiento con metformina no solo para disminuir la progresión de prediabetes a DM2, sino también para reducir eventos CV. Estos datos han servido para cuestionar la utilidad en países de medianos y bajos ingresos de los puntos de corte de glucemia actualmente utilizados para establecer el diagnóstico de DM2, los cuales vienen de un estudio finlandés que evaluó la asociación de glucemia con retinopatía y no con desenlaces CV . Existe un punto de no retorno durante el curso de la neuropatía periférica, la cardiomiopatía, y la nefropatía diabética, cuando la hiperglucemia crónica ocasiona alteraciones funcionales y alteraciones estructurales, como fue demostrado elegantemente por un grupo en Londres ,, quienes observaron en un modelo experimental de diabetes ocasionada por la administración de estreptozotocina, sustancia que destruye las células beta pancreáticas en ratas, que si el control de la hiperglucemia con insulina se inicia inmediatamente y hasta cuatro semanas luego de inducida la diabetes, se previene de que ocurran las lesiones estructurales en los nervios nitrérgicos, pero si el tratamiento se inicia luego de ocho semanas de hiperglucemia, la administración de insulina normaliza la glucemia, pero ya no revierte los cambios estructurales que se manifiestan por las complicaciones micro y macro vasculares de la diabetes. Por lo tanto, como propuesto desde hace varios años para tener resultados positivos de prevención cardiovascular primaria en pacientes con hiperglucemia es necesario actuar controlando desde que se detecta la prediabetes y los factores de riesgo asociados, como el sobrepeso y la obesidad, la hipertensión y la dislipidemia, tanto con cambios terapéuticos en los hábitos de vida, como también con medicamentos como metformina, estatinas e inhibidores del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA). Recientemente el estudio HOPE 3, demostró que la administración de estos dos últimos medicamentos redujo en 40% el riesgo relativo de ECV en pacientes de riesgo intermedio -. Cuando el paciente ya es diabético de larga duración y el daño ocasionado por la hiperglucemia en el sistema vascular y en otros tejidos está presente, la mayoría de los estudios clínicos han demostrado el fracaso de prevenir desenlaces por las complicaciones macrovasculares, ya sea con tratamiento intensificado o por la utilización de nuevos hipoglucemiantes ,, momento en el cual, como demostrado por el estudio STENO lo más importante es el control riguroso de la presión arterial y los lípidos, por sobre intentar tardíamente controlar estrictamente los niveles de glucemia . El punto clave para la prevención de ECV asociadas a la hiperglucemia no es cuánto se logre bajar la HbA1c, sino el momento en el cual se inicia el control de la hiperglucemia, concepto que también se relaciona con la fisiopatología de las complicaciones vasculares de la diabetes, ya que existe evidencia del importante papel que juegan los productos terminales avanzados de glucación (advanced glycation endproducts - AGEs-) en el desarrollo de estas complicaciones . Mientras mas tiempo se mantiene la hiperglucemia mayor es la formación de estos productos, y además, comienzan a glucosilarse proteínas estructurales de las membranas celulares, proceso que es de naturaleza irreversible. La metformina si utilizada a tiempo tiene la capacidad de influenciar los cambios mediados por los AGEs en la estructura y la función de varios tejidos y sistemas. En un modelo canino de diabetes se demostró que cuatro meses de tratamiento con metformina redujo en forma importante tanto la rigidez miocárdica como el contenido de colágeno glucosilado, mostrando que con la metformina se puede controlar los cambios deletéreos asociados con la glucación de las proteínas in vivo .

Con estos antecedente, el Consenso sugiere que los laboratorios que comercializan metformina realicen las gestiones pertinente para obtener la aprobación por parte del Instituto Nacional de Vigilancia de Medicamentos y Alimentos (INVIMA), la agencia reguladora de medicamentos en Colombia, de la indicación de metformina como tratamiento coadyuvante a los cambios terapéuticos en los hábitos de vida para el manejo de la prediabetes, como ya se ha realizado en varios países desarrollados como el Reino Unido y en algunos Latinoamericanos como Perú y México, y que una vez aprobada la indicación se promocione la indicación de metformina para el manejo de prediabetes a través de programas de educación médica continuada.

Recalcamos que el ejercicio, la dieta saludable y la pérdida de peso son medidas importantes para el manejo de la prediabetes, pero que además si se dispone de una herramienta farmacológica que coadyuva a disminuir la glucemia y evitar tanto la progresión a DM2, como las complicaciones macro y microvasculares, pero cuyo uso en Colombia se ha visto limitado por la falta de conocimiento de los médicos de la importancia del diagnóstico y manejo de la prediabetes como también por la no aprobación por parte del ente regulatorio de la indicación de metformina para el tratamiento coadyuvante de la prediabetes, medida que debería implementarse de acuerdo a las recomendaciones de varias guías como que revisamos anteriormente.

El como prevenir la progresión de prediabetes a DM2 es un tópico importante tanto para las organizaciones académicas del mundo entero como para las entidades encargadas de la salud pública en nuestro país . Varios estudios sobre intervención en el estilo de vida y/o metformina han demostrado una reducción sostenida en la tasa de progresión de prediabetes a DM2, así, el Diabetes Prevention Study (DPS), trabajo finlandés realizado en una población de alto riesgo para diabetes, con historia de familiares directos con DM2, sobrepeso (IMC ≥25 kg/m2), con edades entre 40 y 65 años e intolerancia a la glucosa, incluyó 523 personas que fueron aleatorizadas a recibir intervención con cambios en el estilo de vida (dieta y ejercicio) con unapérdida de peso del 5% o más, o a grupo control. Se demostró que la incidencia acumulada de diabetes luego de 4 años fue de 11% en el grupo de intervención y de 23% en el grupo control. Durante el estudio el riesgo de diabetes se redujo en 58% (p <0.001) en el grupo de intervención. La reducción de la incidencia de diabetes estuvo directamente asociada con los cambios en el estilo de vida. El estudio concluyó que la DM2 puede prevenirse con cambios en el estilo de vida en sujetos de alto riesgo. El estudio Diabetes Prevention Program (DPP) realizado en USA fue un ensayo clínico, aleatorizado, multicéntrico, en pacientes mayores de 25 años, con IMC mayor a 24, glucemia en ayunas alterada e intolerancia a la glucosa, que tuvo un seguimiento promedio de 2.8 años. Fueron aleatorizados 3,234 pacientes (68% mujeres) para recibir alguna de las tres intervenciones: programa intensivo para modificar el estilo de vida (n= 1,078), recomendaciones habituales sobre estilo de vida más metformina 850 mg dos veces por día (n=1,073) y recomendaciones habituales sobre estilo de vida más placebo (n= 1,082). La progresión a DM2 fue de 4.8 caso/100 personas-año en el grupo con intervención intensiva en cambios del estilo de vida, de 7.8 en el grupo de metformina y de 11.0 en el grupo placebo. La intervención intensiva en el estilo de vida redujo la incidencia en 58% y la metformina en un 31%, cuando se compararon con el grupo placebo. El estudio demostró que un programa intensivo de modificación del estilo de vida y el tratamiento con metformina son efectivos para prevenir o retrasar la incidencia de DM2 en una población de alto riesgo. Los mejores resultados de la intervención de estilo de vida sobre la metformina fueron más efectivos en las personas mayores de 60 años y en las personas con un índice de masa corporal más bajo, mientras la metformina fue mejor en las personas más jóvenes y en aquellas con un mayor índice de masa corporal (≥35). Esta cohorte tuvo un seguimiento posterior de 10 años para evaluar la incidencia de DM2 y la evolución de la pérdida de peso en 2,766 de los pacientes incluidos en el estudio original, 910 del grupo de cambios intensivos en el estilo de vida, 924 del grupo metformina y 932 del grupo placebo. Al final de los 10 años de seguimiento la incidencia de DM2 se redujo en 34% en el grupo de cambios intensivos en el estilo de vida, y en 18% en el grupo de metformina, comparado con el grupo control. El análisis específico de la fase de seguimiento luego de terminado el estudio original demostró una progresión de prediabetes a DM2 de 5.9 % personas-años para la intervención intensiva en cambios en el estilo de vida, de 4.9 % personas-años para el grupo metformina, y de 5.6 % personas-años para el grupo placebo, por lo tanto, la metformina disminuyó la progresión a nuevos casos de DM2 en un 13% en relación al grupo placebo, mientras que en el grupo de cambios intensivos en el estilo de vida la progresión a DM2 fue 5% más alta que en el grupo control. Los mejores resultados obtenidos con metformina en el seguimiento a largo plazo en relación con el grupo de cambios intensivos en el estilo de vida, se explican por la progresiva y gradual ganancia de peso que se observó en este grupo, confirmando la dificultad práctica de mantener la pérdida de peso y el control de la hiperglucemia con cambios en el estilo de vida a largo plazo. Este estudio continuo para el seguimiento para evaluar no solo la progresión a DM2, sino también los efectos a largo plazo de la intervención en cambios en el estilo de vida y de la metformina sobre el desarrollo de complicaciones microvasculares durante 15 años de seguimiento, fase conocida como DPP Outcomes Study (DPPOS) . Luego de 15 años de la intervención, el promedio anual de incidencia de diabetes fue 7.0%, 5.7%, y 5.2% en los grupos placebo, metformina y de intervención en el estilo de vida, respectivamente. La incidencia de diabetes fue 27% menor en el grupo con intervención en el estilo de vida y 18% menor en el grupo con metformina en relación con el grupo placebo. La incidencia acumulada de diabetes a los 15 años fue de 55% en el grupo cambio en el estilo de vida, de 56% en el grupo metformina, y de 62% en el grupo control. Al final del estudio la prevalencia de complicaciones microvasculares fue mayor en el grupo placebo, pero no hubo diferencias significativas entre los dos grupos de tratamiento. Además de la menor tasa de progresión a DM2 en la cohorte DPPOS, se reportaron otros beneficios de la intervención en el estilo de vida y de la metformina, como la reducción de los factores de riesgo para ECV, reducción en la prevalencia de síntomas del tracto urinario inferior asociados con obesidad y diabetes, y mejoría en la calidad de vida.

Cuando se analizó la relación costo-efectividad a los 10 años de implementadas las intervenciones de cambios en el estilo de vida o metformina para la prevención de diabetes utilizando un análisis por intención de tratar de los estudios DPP/DPPOS , se concluyó que los cambios en el estilo de vida fueron costo-efectivos al igual que la metformina en comparación con el grupo control y que la inversión en las intervenciones de cambio en el estilo de vida y metformina para evitar la progresión de prediabetes a DM2 en adultos de alto riesgo provee una buena relación costo efectividad. Así, se estimó que los costos médicos directos, acumulativos, per cápita, sin descuento de las intervenciones, tal como se implementaron en el DPP, fueron mayores para el estilo de vida (4,572 dólares americanos) que para metformina (2,281 dólares americanos) o para el grupo control ($769 dólares americanos). Cuando se consideró un descuento para el grupo de cambios en el estilo de vida, basado en que durante el periodo de tres años del DPP los pacientes recibían entrenamiento en sesiones de 10 participantes, el monto per cápita fue de 2,995 dólares americanos, lo que demuestra, que al menos en USA, para disminuir la progresión de prediabetes a DM2 es más costoso inducir cambios en el estilo de vida que administrar metformina.

El DPP dio lugar a un protocolo similar implementado en la India conocido como el Indian Diabetes Prevention Program (IDPP) que incluyó 402 prediabéticos, estudio que confirmó que los cambios en el estilo de vida y la metformina previenen la DM2 en similar proporción, pero sin efectos sinérgicos cuando implementados conjuntamente. Sin embargo hay que destacar que los pacientes del IDPP en promedio fueron 5 años más jóvenes, tuvieron un perímetro abdominal promedio 10 cm menor y un IMC 8 puntos menor que los norteamericanos del DPP, y además que los promedios de glucemia en ayunas y post carga fueron ligeramente menores (Tabla 8). La comparación de estos dos estudios demuestra claramente la mayor sensibilidad de las poblaciones de países de medianos y bajos ingresos para desarrollar DM2 a menores niveles de adiposidad visceral e IMC, como confirmado recientemente por el estudio PURE , y también la mejor respuesta a la intervención con metformina; así, la tasa de progresión de prediabetes a DM2 fue de 18.3% por año en los indios-asiáticos, mientras en los norteamericanos fue de 11.0% y en los finlandeses del DPS de apenas 6.0%. Además, la metformina a una dosis de 500 mg/día fue más efectiva para reducir la progresión de prediabetes a DM2 en los indios-asiáticos, con una reducción anual de 14.5%, mientras en los norteamericanos en quienes se utilizó 1,700 mg/día la reducción anual fue de 7.2%, lo que significa que en la población de un país de ingresos bajos como la India, el número necesario a ser tratado para prevenir un caso de DM2 es de 6.9, mientras en USA sube a 13.9.

Table 4

Comparación de las características de los individuos incluidos en tres estudios para la prevención de DM2

	DPP			IDPP			DPS
Características	Placebo (n: 1,082)	Metformina (n: 1,073)	Cambio estilo de vida (n: 1,079)	Control (n: 136)	Metformina (n:133)	Cambio estilo de vida, (n: 133)	Control (n: 257)	Cambio estilo de vida (n: 265)
Género
Hombre	335	363	345	104	104	107	81	91
Mujer	747	710	734	32	29	26	176	174
Edad (años)	50.3 ± 10.4	50.9 ± 10.3	50.6 ± 11.3	45.2 ± 5.7	45.9 ± 5.9	46.1 ± 5.7	55.0 ± 7.0	55±7
IMC (Kg/m2)	34.2 ± 6.7	33.9 ± 6.6	33.9 ± 6.8	26.3 ± 3.7	25.6 ± 3.7	25.7 ± 3.3	31.0 ± 4.5	31.3±46
Circunferencia Abdominal (cm)	105.2 ±14.3	104.9 ± 14.4	105.1 ± 14.8	90.8 ± 7.5	89.7 ± 9.5	89.0 ± 7.9	100.5 ± 10.9	102.0 ± 11.0
Glucosa Plasmática (mg/dL)
En ayunas	106.1 ± 8.4	106.5 ± 8.5	106.3 ± 8.1	99.1 ± 14.4	97.3 ± 14.4	97.3 ± 12.6	110.0 ± 13.0	109.0 ± 14.0
Prueba tolerancia oral a la glucosa	164.5 ± 17.1	165.1 ± 17.2	164.4 ± 16.8	155.0 ± 12.6	153.2 ± 12.6	153.2 ± 12.6	159.0 ± 26.0	159.0 ± 27.0

Media ±Desviación estandard

IMC: Indice de masa corporal

Adaptado de referencia 75

Una reciente y extensa revisión sobre el uso de la metformina en Prediabetes y en Prevención de Diabetes, concluyó que existen suficientes evidencias que soporta el uso terapéutico de la metformina para la prevención de la diabetes y menciona que las intervenciones en el estilo de vida son difíciles para mantener por parte de los pacientes; el peso perdido tiende a ser ganado nuevamente y con mayor intensidad con el transcurso del tiempo, mientras que la metformina es eficaz y segura para demorar o prevenir el inicio de la DM2. Además, décadas de uso clínico de la metformina en pacientes con DM2 han demostrado que es generalmente bien tolerada y segura

Particularidades en Colombia del aumento de prediabetes y DM2

El análisis de los estudios DPS, DPP e IDPP , más las observaciones epidemiológicas y clínicas realizadas en nuestro medio del crecimiento imparable de la adiposidad visceral y de la DM2 , llevaron a proponer que a través de mecanismos epigenéticos la programación fetal en madres gestantes de estratos sociales bajos, las que no tienen una adecuada ingesta proteica, sus productos presentan retardo de crecimiento intrauterino y bajo peso al nacer, los cuales en el futuro, y de frente a la invasión de la dieta con hidratos de carbono ultra procesados, tienen mayor sensibilidad para desarrollar resistencia a la insulina, inflamación de bajo grado y DM2 a menores niveles de adiposidad visceral, y por la menor cantidad de masa y fuerza muscular producto del deficiente aporte nutricional recibido de una madre mal nutrida ,. En soporte de esta propuesta hemos demostrado en niños de Bucaramanga una mayor concentración de Proteína C Reactiva ultra sensible (PCR), un marcador de inflamaciónón de bajo grado, que la que se observa en niños norteamericanos y europeos de la misma edad y del mismo IMC , y recientemente confirmamos en niños colombianos con bajo peso al nacer para la edad gestacional y que fueron evaluados a los 10 años, que los que presentaron el cuartil más alto de IMC son los que tuvieron las mayores concentraciones de PCR, de índice HOMA de resistencia a la insulina y mayor cantidad de masa grasa, pero menor fuerza prensil y un mayor índice de riesgo metabólico . La fuerza prensil es un conocido factor de riesgo para muerte cardiovascular y de cualquier causa en los adultos del estudio PURE y en los pacientes con Prediabetes y DM2 del estudio ORIGEN , evidenciándose claras diferencias en la fuerza prensil entre las poblaciones de los países de bajos y medianos ingresos, que son los mas débiles, en relación con los países de altos ingresos que son los más fuertes . En verdad hasta ahora se comienza a destacar el importante papel que tiene la masa y la fuerza muscular en la regulación de la inflamación sistémica y de la sensibilidad a la insulina , dada la conversación cruzada que mantienen estos dos grandes tejidos del organismo para mantener un adecuado balance metabólico y cuya alteración se inicia desde la vida intrauterina, como lo propusiera Baker hace varios años , destacando la importancia de la programación fetal dependiente de la nutrición materna . En términos prácticos estos resultados demuestran la necesidad de que el paciente prediabético para prevenir la progresión a DM2 tenga un programa de acondicionamiento físico que incluya ejercicios de fuerza-resistencia, además de los cardio-respiratorios [88], especialmente en poblaciones de países de bajos ingresos en las cuales los factores medio-ambientales y socio-económicos predisponen a una mayor sensibilidad para desarrollar enfermedades asociadas a la resistencia a la insulina como DM2, ECV e hígado graso no alcohólico , a través de mecanismos adaptativos epigenéticos relacionados con la síntesis de substancias involucradas en la regulación de la ingesta alimentaria, de la sensibilidad a la insulina y de la inflamación sistémica -.

Conclusiones y recomendaciones

1. La prevalencia de Prediabetes en Colombia es alta y a pesar estar reconocida y categorizada en las principales Guías Médicas de la especialidad nacionales e internacionales, y de estar incluida en la Clasificación Internacional de Enfermedades (CIE-10) vigente en Colombia, el conocimiento que de ella tiene el equipo de salud y la comunidad es limitada, por lo que se recomienda que las Facultades de Ciencias de la Salud y las Asociaciones Científicas relacionadas con la educación médica continuada implementen acciones destinadas a mejorar los conocimientos del equipo de salud y de la comunidad en general sobre el significado que tiene el identificar, diagnosticar y tratar al paciente con prediabetes. El grupo de expertos recomienda también que en los programas educativos que deben implementarse se insista en la necesidad de un enfoque global del riesgo incluyendo la importancia de conocer y evaluar otros factores de riesgo como antecedentes familiares de DM2, sobrepeso y obesidad, dislipidemia e hipertensión. El Ministerio de Salud debe hacer evidente el código de la prediabetes y divulgarlo para que la enfermedad pueda aparecer como un diagnóstico específico en las historias clínicas de los pacientes.

2. Los dos estudios realizados en Colombia demuestran la utilidad de la encuesta FINDRIS para identificar sujetos en riesgo de prediabetes y DM2 por lo que se recomienda que la aplicación del FINDRIS debe ser una política gubernamental a ser aplicada por todas las instituciones promotoras y prestadoras de salud en el país. Su diligenciamiento debe hacerse a todos los pacientes adultos antes de la consulta por parte de algún miembro del equipo de salud no médico.

La aplicación de FINDRIS evitará realizar pruebas de laboratorio innecesarias y con ello un ahorro importante en el gasto en salud por lo que es fundamental implementar una mayor difusión de esta herramienta como una obligación de ser realizada a nivel de Atención Primaria.

Para tomar la decisión sobre cuál formulario utilizar si el FINDRIS completo validado en Colombia o la versión acortada es necesario definir los objetivos de la evaluación: en términos de programas amplios de salud pública, posiblemente el utilizar el formulario corto ayude a ahorrar tiempo, sin embargo desde el punto de vista clínico el utilizar el cuestionario acortado disminuye la posibilidad de hacer comparaciones con otras mediciones realizadas con el FINDRIS original, por lo que el Consenso recomienda utilizar cualquiera de las dos versiones para evaluar el riesgo de los pacientes y se insiste en que la aplicación de FINDRISC debe ser una política institucional que debe realizarse inclusive cuando el paciente llegue a la consulta con el resultado de la glucemia en ayunas

3. Existe un amplio cuerpo de evidencias que demuestran que la Prediabetes progresa hacia DM2 a una tasa anual de al menos el 10% y además que independientemente de la progresión a DM2 la Prediabetes es un factor de riesgo para desenlaces cardiovasculares por lo que el Comité recomienda que una vez detectada y diagnosticada, se inicie el manejo inmediato a través de cambios en el estilo de vida y realizar una nueva valoración a los 3 y 6 meses. Si el paciente no responde con una pérdida de peso de al menos el 5% y si no se normalizan los valores de HbA1C, iniciar el manejo farmacológico con una dosis de 500 mg/día de metformina, escalando hasta 1,500-1,700 mg/día, según tolerancia.