[Antipseudomonic effect of macrolides. Experience in a case of nosocomial pneumonia caused by multidrug-resistant Pseudomonas aeruginosa without response to antibiotic therapy].

Sr. Editor: Pseudomonas aeruginosa es un bacilo gramnegativo caracterizado por provocar diferentes infecciones nosocomiales, gran facilidad para generar resistencia a los antibióticos por diversos mecanismos y una alta capacidad para colonizar la vía aérea en pacientes que presentan daño previo en la misma, por ejemplo en la fibrosis quística, donde es el principal patógeno aislado [1]. Diversos estudios realizados con macrólidos en pacientes con fibrosis quística colonizados por P. aeruginosa han demostrado disminuir el número de exacerbaciones de estos pacientes y mejorar la función pulmonar [2]. Se ha especulado con una posible actividad antiinflamatoria de los macrólidos añadida a su acción antibiótica, pero también se ha demostrado su capacidad para actuar sobre diversos mecanismos patogénicos de P. aeruginosa [3].

Presentamos el caso de un paciente con una neumonía nosocomial con aislamiento de P. aeruginosa multirresistente con fracaso de varios tratamientos antibióticos en el que la utilización de macrólidos tuvo un claro impacto positivo en su evolución. Se trata de un paciente varón de 42 años, que ingresa en nuestro centro por politraumatismo grave tras accidente de motocicleta con traumatismo craneal severo, contusión pulmonar, hemotórax, rotura diafragmática derecha y fracturas múltiples (costales, pélvicas, fémur…). El paciente permanece 2 meses en UCI con múltiples complicaciones cardiovasculares, respiratorias, renales e infecciosas, incluido neumonía asociada a ventilación mecánica. Desde el punto de vista neurológico el paciente presenta una lesión axonal difusa y se mantiene en situación de coma vigil, recibe nutrición por sonda de gastrostomía y mantiene traqueostomía.

En planta de hospitalización desarrolla nuevamente fiebre, acompañada de abundante broncorrea a través de traqueostomía que precisa aspiraciones repetidas, y nuevo infiltrado en base pulmonar derecha (figura 1), con aislamiento en esputo de P. aeruginosa que se trata con ceftazidima y ciprofloxacino. Sin embargo, se mantienen la fiebre y el infiltrado radiológico, con persistencia de P. aeruginosa en los cultivos de esputo y gran broncorrea. Se realiza broncoscopia donde no se aprecian lesiones endobronquiales pero los árboles bronquiales aparecen “inundados” por secreciones mucopurulentas. El paciente recibe varios tratamientos antibióticos combinados de forma sucesiva con carbapenems, ceftazidima en perfusión continua, aminoglucósidos y colistina vía parenteral e inhalada, sin respuesta y con progresión radiológica de la neumonía que se hace bilateral (figura 2).

Figura 1

Radiografía de tórax (13/11/2013). Se aprecia infiltrado alveolar en base pulmonar derecha no presente en radiografías previas

Figura 2

TC de tórax donde se aprecian consolidaciones parenquimatosas con broncograma aéreo en ambos lóbulos inferiores, mayor en lado derecho, con derrame pleural asociado.

Tras 4 meses de tratamiento, sin resultado, finalmente se añade azitromicina 500 mg, 3 veces por semana, a un régimen que incluye imipenem y colistina, a partir de la cual el paciente presenta una lenta pero progresiva mejoría clínica, con desaparición paulatina de la fiebre y resolución casi en su totalidad de los infiltrados pulmonares al cabo de 8 semanas de tratamiento. Sin embargo, posteriormente el paciente presentó nuevas complicaciones infecciosas por otras bacterias nosocomiales (Achromobacter spp., Clostridium difficile, Enterococcus faecium y S. aureus) y finalmente falleció, 13 meses después de la salida de la UCI.

Los macrólidos son un grupo de antibióticos que inhiben la síntesis proteica de los ribosomas bacterianos, pero que también han demostrado tener propiedades antiinflamatorias e inmunomoduladoras, pues actúan directamente sobre distintas células del sistema inmnulógico, tanto del sistema innato como adquirido [3,4]. Interfieren en la acción tanto de neutrófilos y macrófagos como de linfocitos, disminuyendo su proliferación, quimiotaxis y producción de diversas citoquinas y, además, parece que actúan sobre las células epiteliales de la vía aérea, diminuyendo la producción de moco (los macrólidos bloquean los canales de cloro), al estimular el aclaramiento mucociliar, lo cual explicaría su eficacia en diferentes enfermedades respiratorias, tanto de origen infeccioso como inflamatorio (por ejemplo, el asma, la rinitis crónica o la bronquiolitis obliterante) [3-5]. A concentraciones terapéuticas son bacteriostáticos, pues no lisan la pared celular, por lo que, a diferencia de los antibióticos que sí lo hacen, previene la liberación de moléculas proinflamatorias, lo cual añade otro efecto modulador de la respuesta inmune del huésped, que puede ser tan dañina como la infección en sí [6]. Además, a dosis subinhibitorias son capaces de impedir la síntesis de diferentes factores de virulencia, tanto en bacterias grampositivas como gramnegativas, y este fenómeno ocurre incluso en bacterias que son resistentes a la acción de los macrólidos [7]. Este efecto antitoxigénico podría explicar su eficacia en modelos experimentales de sepsis [8].

Los macrólidos no tienen acción antibacteriana sobre P. aeruginosa y su uso no está aprobado en las infecciones causadas por ésta. P. aeruginosa es una bacteria oportunista que, entre otras características, tiene una gran capacidad para colonizar la vía aérea en pacientes con daño previo de la misma, típicamente la fibrosis quística [1-5]. Por el mismo mecanismo, es uno de los principales agentes productores de la neumonía asociada a ventilación mecánica donde provoca una elevada mortalidad9. Entre sus numerosos factores de virulencia posee la capacidad de formar biopelículas, polímeros protectores compuestos por cilios, proteínas y exopolisacáridos que lo mantienen aislado del sistema inmunológico y dificultan la acción de los antibióticos. Para su producción, las bacterias desarrollan un sistema de comunicación intercelular a través de una serie de moléculas autoinductoras denominado quorum sensing. Se ha demostrado la capacidad de los macrólidos para alterar la producción del quorum sensing por las bacterias, incluso a dosis sub-inhibitorias, y con ello la formación del biofilm y otros factores de virulencia, lo cual ejerce un efecto facilitador para la acción de otros antibióticos [10].

Los macrólidos demostraron su eficacia en los años 80 en Japón en una rara entidad pulmonar, la panbronquiolitis difusa, donde P. aeruginosa condicionaba un factor crítico en el pronóstico de los enfermos. Ante las numerosas similitudes de esta entidad con la fibrosis quística, en los años 90 se empezaron a utilizar los macrólidos en esta enfermedad y se demostró que disminuían las exacerbaciones y mejoraban la función pulmonar, hasta el punto que sacaba pacientes de la lista de espera de transplante pulmonar, de tal manera que los macrólidos ya se han incorporado plenamente al arsenal terapéutico de esta enfermedad [2,5].

Azitromicina es un macrólido que tiene una gran difusión tisular (particularmente en el pulmón), alcanza muy elevadas concentraciones a nivel intracelular (hasta 800 veces la concentración sérica) y tiene una farmacocinética con una larga vida media que permite pautas muy cortas de una dosis única diaria en infecciones agudas. Existe una fuerte evidencia de sus propiedades antiinflamatorias (con y sin infección por P. aeruginosa) y, a dosis subCMI, de su capacidad para inhibir la producción de factores de virulencia de P. aeruginosa interfiriendo en la producción de proteínas de sus ribosomas, incluido el quorum sensing, la producción de biofilm y el aumento de sensibilidad a la acción de los antibióticos bactericidas por fenómenos de down regulation de las bombas de extracción de antibióticos [4].

Azitromicina ha demostrado su utilidad en la panbronquiolitis difusa y la fibrosis quística [2-5]. El caso del paciente presentado tiene muchas similitudes con ambas, como por ejemplo, la muy llamativa broncorrea del paciente, probablemente causado por numerosos factores como polineuropatía del paciente crítico, la severa atrofia muscular y la lesión diafragmática derecha postraumática que condicionaban un defecto en el aclaramiento mucociliar.

Es posible que los efectos antibroncorrea, antiinflamatorio, antitoxina y antibiofilm, que permiten hacer más sensible a las bacterias a la acción del resto de antibióticos, de azitromicina contribuyeran a la curación de la neumonía, aunque in vivo es difícil deslindar qué efecto tiene mayor peso. Sería interesente realizar estudios controlados para valorar si la adición de macrólidos al tratamiento convencional anti-Pseudomonas podría mejora el pronóstico de las infecciones respiratorias causadas por esta.