Preconception Optimization of Glucose and Insulin Metabolism in Women Wanting to Conceive - High Rate of Spontaneous Conception Prior to Planned Assisted Reproduction.

BACKGROUND: A hyperglycemic metabolic status with insulin resistance can have a negative effect on fertility and pregnancy outcomes. The aim of this retrospective study was to investigate disorders of glucose and insulin metabolism in women wanting to conceive who conceived spontaneously prior to planned assisted reproduction (ART). Associated risk factors of patients in terms of live births and miscarriages were also analyzed.
METHOD: Out of total study population of 589 pregnancies, the pregnancies of 129 women wishing to have children who conceived spontaneously prior to planned ART were analyzed in more detail. A 75 g OGTT (OGTT: oral glucose tolerance test) was carried out prior to conception and after determination of pregnancy, including glucose measurement and testing of insulin resistance. If anomalies or risk factors for gestational diabetes (GDM) were detected, patients received metformin therapy prior to conception (off-label use). The course and outcome of pregnancies in the defined cohort were recorded.
RESULTS: The rate of spontaneous conception before planned ART after treatment for disorders of glucose/insulin metabolism was 21.9% (n = 129/589). 66.7% of the 129 pregnancies resulted in a live birth, 32 patients had a miscarriage. 76.0% of patients were treated with metformin (off-label use) for polycystic ovary syndrome (PCOS), positive risk profile for GDM, or abnormal glucose/insulin metabolism prior to conception. 55.8% of the cohort developed GDM. The insulin requirements of patients with GDM differed significantly depending on their metformin intake. 24.6% of GDM patients receiving metformin treatment developed GDM requiring insulin treatment compared to 53.8% who did not receive metformin medication. The PCOS rate in the study population who had live births was significantly higher (57.0%) than in the group who had miscarriages (31.3%). There were no significant differences with regard to rate of live births and rate of miscarriages with/without metformin treatment and GDM and metformin intake.
CONCLUSION: The high rate of spontaneous conceptions in the cohort of women wishing to conceive emphasizes the importance of optimizing glucose/insulin metabolism prior to conception. The high rate of GDM in a cohort of pregnant women with a history of sterility also emphasizes the importance of expanding diagnostic testing for sterility to include the investigation of glucose metabolism and testing for insulin resistance. It is possible that PCOS patients in particular could benefit from treatment with metformin prior to conception, and this could explain the high rate of live births in this patient cohort.

Introduction

Sterility affects between 8 and 12% of all couples of reproductive age 1 . In addition to causes of acquired sterility such as tubal defects due to sexually transmitted disease, the main causes for the rise in female sterility rates recorded in recent years are overweight, obesity, polycystic ovary syndrome (PCOS) and increasing maternal age 2 ,  3 .

It is known in assisted reproduction medicine that overweight can result in poorer oocyte quality, lower embryo development rates and lower chances of implantation 4 . The prevalence of obesity and type 2 diabetes mellitus (DM) has continually increased in recent years, particularly in women in the reproductive age group. Just under 25% of all women in Germany are obese and more than 50% are overweight 5 . Obesity, overweight, high maternal age and PCOS are risk factors for sterility but also for developing gestational diabetes 6 . Women with a history of sterility should be investigated for risk factors for gestational diabetes; if they have weight problems, PCOS, and higher maternal age, metabolic tests should be done prior to conception and treatment initiated where appropriate.

This retrospective study analyzed a patient cohort of 129 women wishing to have children who conceived spontaneously before having planned assisted reproduction (ART) out of a total patient cohort of 589 pregnancies. The aim of this retrospective evaluation was to analyze this defined cohort of patients (n = 129) who conceived spontaneously before ART and to define its risk profile with regard to age, body mass index, history of recurrent miscarriage, glucose and insulin metabolism, medication, complications of pregnancy, birth and GDM. The secondary aim of the study was to look for associated influences with regard to live births or miscarriages in the defined cohort. The risk profiles (in terms of glucose and insulin metabolism) of patients who conceived spontaneously and had live births were compared to those of women who had a miscarriage in early pregnancy.

Patients and Method

This retrospective study analyzed a cohort of 129 women wishing to become pregnant who attended a center for reproductive medicine between 1 July 2011 and 31 December 2013 for assisted reproductive treatment and who conceived before undergoing the planned ART treatment ( Fig. 1 ). Out of a total of 589 pregnancies which occurred in the above-mentioned period, 460 pregnancies were the result of ART and 129 pregnancies were conceived spontaneously. Patients with positive β-hCG values (≥ 5 IU/l) in the above-mentioned period were included in the study.

Fig. 1

 Flow chart of the study design.

Prior to conception, the patients underwent extensive diagnostic testing to determine causes of sterility and had a 75 g OGTT (OGTT: oral glucose tolerance test) with concurrent measurement of insulin and glucose (point in time – TP fasting/60/120 min). Impaired glucose metabolism prior to conception was diagnosed if fasting glucose values were abnormal (100–125 mg/dl, i.e. 5.6–6.9 mmol/l) or glucose tolerance was impaired (2 h plasma glucose within OGTT range of 140–199 mg/dl, i.e. 7.8–11.0 mmol/l). In this study, disorders of glucose metabolism prior to conception were additionally defined as glucose values which exceeded threshold values for gestational diabetes (fasting glucose value ≥ 92 mg/dl, 1-hour glucose value ≥ 180 mg/dl or 2-hour glucose value ≥ 153 mg/dl) 7 . The following empirical threshold values for insulin metabolism were defined for the study: fasting ≥ 10 mU/l, 1-hour value ≥ 50 mU/l, 2-hour value ≥ 25 mU/l ( Table 1 ). Women who presented with abnormal glucose/insulin values prior to conception or had a history of risk factors for developing GDM were started on metformin treatment (off-label use). All women who became pregnant through spontaneous conception identified by positive β-hCG test results immediately had a 2nd diagnostic 75 g OGTT to test for early-onset gestational diabetes. If glucose values in early pregnancy were unremarkable, the OGTT was repeated between GW (week of gestation) 24 + 0 and GW 27 + 6, in accordance with the relevant guidelines 7 . The course of pregnancy and pregnancy outcome (live birth/miscarriage) were recorded for all women.

Table 1  Diagnostic threshold values in venous plasma for a diagnosis of gestational diabetes based on the IADPSG consensus recommendations (2010) and empirical insulin threshold values for a diagnosis of disorder of insulin metabolism.

Time of measurement	Glucose value (mg/dl)	Glucose value (mmol/l)	Insulin value (mU/l)
Fasting	92	5.1	10
After 1 hour	180	10.0	50
After 2 hours	153	8.5	25

Statistical Analysis

The SPSS Statistics software package, version 22.0 (IBM Corp., New York, NY, USA) was used for data analysis. The level of significance was defined as p < 0.05. Linear regression analysis and coefficient of determination R 2 were used to evaluate relationships between variables, with R 2  = 0 indicating no relationship and R 2  = 1 indicating that the entire variance of the dependent variable was explained by the independent variable.

Results

Demographic data

The rate of spontaneous conception in the described study population (n = 589) after diagnostic testing for sterility and prior treatment of abnormal glucose/insulin metabolic levels (nutrition counseling, physical exercise, metformin) was 21.9% (n = 129). The most important demographic data of the women who conceived spontaneously are summarized in Table 2 .

Table 2  Demographic data and medical history of patients who conceived spontaneously after attending a center for reproductive medicine. Data are presented as means or percentages (absolute figures).

	Study population (n = 129)
Age (years)	32.74
Body mass index (BMI)	23.51
Primary sterility	46.5% (60)
Secondary sterility	53.5% (69)
Nullipara	74.4% (96)
Multipara	25.7% (33)
Recurrent miscarriage	43.3% (55)
PCOS	51.2% (66)
Coagulation disorder	22.5% (29)

The BMI distribution of the study population according to the criteria of the WHO is shown in Fig. 2 ; more than 70.0% of the women were of normal weight.

Fig. 2

 BMI distribution according to the criteria of the WHO.

86 of the 129 patients (66.7%) who conceived spontaneously gave birth to a healthy infant; 32 (24.8%) women had a miscarriage. 33.3% (n = 29) of the live births were delivered by C-section, the rate of premature deliveries was 10.0%. The median birth weight was 3250 g. In the overall evaluation, there was no statistically significant difference in birth weight between infants born to GDM mothers and those born to non-GDM mothers. Analysis of coagulation disorders, thyroid disease and previous ART showed no significant effect on rates of miscarriages and live births.

Metformin

98 women (76.0%) were treated with metformin prior to conception because they had risk factors which predisposed them to develop GDM or PCOS or had abnormal glucose/insulin values. After starting with a low dose, the daily metformin intake of 74.5% (n = 73) of patients was 1500 mg/day. 19.4% (n = 20) of patients took 2000 mg of metformin per day. 5.1% (n = 5) of patients had individually adjusted doses of metformin because of fluctuating side effects.

Intake of metformin had no significant effect on miscarriage rates (75.0% metformin intake) or rates of live births (76.7% metformin intake) (p = 0.843).

Disorders of glucose metabolism and gestational diabetes

The analyzed 129 spontaneous pregnancies, broken down into gestational diabetes with a further subdivision into pathological OGTT, treatment, and pregnancy outcomes, are shown as a flow chart in Fig. 3 .

Fig. 3

 Schematic flow chart of the analyzed 129 spontaneous pregnancies categorized according to gestational diabetes and subdivided into pathologically abnormal OGTT results, treatment and pregnancy outcome.

The baseline OGTT (n = 95) prior to conception of 19.8% (n = 8) of women showed glucose values which were higher than the diagnostic threshold values for gestational diabetes. Overall, 55.8% (n = 72) of the 129 patients developed GDM. In 84.6% of patients, GDM was already diagnosed in the 1st trimester of pregnancy. Of the women who were diagnosed with a disorder of glucose metabolism even prior to conception, 77.8% (n = 14) went on to develop GDM. Of the patients who had unremarkable values prior to conception, 62.3% (n = 48) developed GDM during the course of pregnancy (p = 0.215). There was a significant difference (p < 0.05) in the group of GDM patients with regard to developing insulin dependence, and this difference depended on their metformin intake. 24.6% (n = 14) of GDM patients receiving metformin developed insulin-requiring GDM, while the percentage of women with GDM requiring insulin who did not receive metformin treatment was 53.8% (n = 7).

Overall, 31.1% (n = 22) of women diagnosed with GDM had a positive familial risk profile. 63.3% (n = 50) of women who had a live birth developed GDM during pregnancy. Of the women who had a miscarriage, only 46.9% (n = 15) of women were diagnosed with GDM. Moreover, in our study population, a history of miscarriage and a maternal age of >/< 35 years were not significant risk factors for developing GDM (p > 0.05).

Polycystic ovary syndrome

The PCOS rate for the total study population was 51.6% (n = 66). The PCOS rate for the cohort of women who had live births was significantly higher compared to that of the cohort of women who had miscarriages (57.0%, n = 49 vs. 31.3%, n = 10; p < 0.05). 27.3% of PCOS patients who were not treated with metformin (n = 13) had a miscarriage, while only 14.6% of women (n = 53) who received metformin had a miscarriage (p = 0.312). 54.2% (n = 39) of patients with GDM had concomitant PCOS (p = 0.375). There was no statistical difference (p = 0.53) between the GDM rate in the group of PCOS patients who received metformin (60.4%) and GDM rate of those who did not (53.8%).

Insulin resistance

The empirically determined threshold insulin values (fasting value ≥ 10 mU/l, 1-hour value ≥ 50 mU/l, 2-hour value ≥ 25 mU/l) were exceeded in 87.8% of patients whose insulin levels were measured prior to conception. The insulin sensitivity index (ISI) showed abnormal insulin values for 52.1% of patients and the HOMA index (≥ 2) showed abnormal values for 26.0% of patients. In 56.0% of cases, women had PCOS in addition to insulin resistance. Of the patients who had insulin resistance even before they became pregnant, 63.7% developed GDM. A preconception diagnosis of insulin resistance had no significant impact on whether the patient developed GDM (p = 0.844). As regards the birth rate, rate of miscarriages and development of GDM, there were no significant differences between women who had abnormal and those who had normal ISI or HOMA index values (p = 0.987). A significant correlation (p = 0.001) with a large effect size (R 2  = 0.11) was found between the HOMA index and patientsʼ BMI: the higher the BMI, the higher the HOMA index.

Age and BMI

When group comparisons were done to compare the group of women with miscarriages with the group of women who gave birth to a child, there was a significant difference (p = 0.019) with regard to patient age ( Fig. 4 ). Of the group aged < 35 years, 19.4% had a miscarriage; in contrast, the rate of miscarriages in the group aged > 35 years was significantly higher at 39.1% (p = 0.032). In the group of patients with a history of miscarriage (≥ 2 miscarriages), the rate of miscarriages was significantly higher (p = 0.009) ( Fig. 4 ).

Fig. 4

 Overview of the risk profile of the cohort who had miscarriages compared to the cohort who had live births.

Discussion

The most important results of this study are:

the high rate of spontaneous conceptions (21.9%) among women wishing to have children, which could be due to therapeutic optimization of disorders of glucose and insulin metabolism prior to conception;

the evidence that 70.0% of the participants in the study were of normal weight, which qualifies the increased risk of disorders of glucose and insulin metabolism due to obesity;

that 87.8% of the women who wanted to have children (high-risk cohort) had anomalous insulin levels even before conception; 76.0% of the total study population received treatment with metformin prior to conception;

that the GDM rate in the total cohort (high-risk cohort: women wanting to have children) was 55.8%; in 84.6% of cases GDM was already diagnosed in the 1st trimester of pregnancy;

that significantly fewer GDM patients developed insulin-dependent GDM if they received metformin.

Overweight and obesity

The prevalence of obesity both globally and in Germany has continually increased in recent years. The “Study on the Health of Adults in Germany” found that, in the period between 2008 and 2011, 53.0% of women were pre-obese and 23.9% were obese 5 . In our study, 16.1% of patients were pre-obese and 9.7% were obese. The low prevalence of pre-obesity and obesity in our study population could be due to the relatively young patient age of the population and the usually higher social status of the women wishing to become pregnant, which is also associated with a lower prevalence of obesity in women 10 . The low obesity rate in our cohort qualifies the obesity-linked increased risk of disorders of glucose and insulin metabolism.

Insulin resistance and metformin

As regards insulin metabolism, there was a very high prevalence of insulin resistance in this study population (HOMA index: 26.0% abnormal values; ISI: 52.1% abnormal values; empirical insulin threshold values: 87.8% abnormal values). It should be noted that the HOMA index and the ISI are models which allow insulin resistance to be measured and compared, but the significance of data obtained in this context remains limited 11 . In our patient population, insulin resistance was not found to have a static association with developing GDM, with the rate of live births or with the rate of miscarriages. 76.0% of the study participants received treatment with metformin prior to conceiving. Recent studies have shown that metformin can also be used effectively and safely during pregnancy; some authors already recommend its use for the treatment and prevention of gestational diabetes 12 ,  13 ,  14 . Current studies showed no significant differences with regard to neonatal weight, gestational age, state of health, perinatal mortality and rate of preterm delivery between insulin and metformin used to treat GDM; however, rates of neonatal hypoglycemia in newborns were reduced in the GDM group treated with metformin 12 ,  15 ,  16 . Data from other studies have shown that metformin can even reduce the need for insulin in patients with GDM 17 . We were able to confirm this finding in our study. Of the GDM patients treated with metformin, significantly fewer patients (p = 0.038) developed insulin-dependent GDM compared to the women who did not receive metformin. There was no significant difference in the overall rate of GDM between patients who had previously received metformin and those who did not. In the current GDM guideline, metformin is listed as an “off-label-use” drug option, also in combination with insulin, to treat GDM.

GDM

The GDM prevalence of 55.8% in this study is more than 4 times higher than in the normal population 9 . This would indicate that disorders of glucose and insulin metabolism may play an important role in the fertility problems of women of normal weight wishing to have children. In our study, GDM was diagnosed in 87.8% of cases already in early pregnancy as “early GDM” or “early-onset GDM”. As many of the OGTTs carried out in early pregnancy were done during ongoing treatment with metformin, it can be assumed that the rate of early GDM was even higher. The data show that in a high-risk population with demonstrable risk factors for GDM, it is important not to wait with screening for GDM until the 24th week of gestation. Early diagnostic testing based on fasting glucose values carried out as part of 75 g OGTT and measurement of HBA 1c could help prevent implantation failure and metabolic problems.

PCOS

PCOS was diagnosed in 51.2% of analyzed patients. The GDM rate of PCOS patients was not significantly higher (59.1% vs. 52.4%; p = 0.375). In the group of women who conceived spontaneously in our study population, the percentage of women with PCOS who had live births was significantly higher than the percentage of comparable PCOS patients who had miscarriages. It is known from the literature that PCOS patients in particular benefit from metformin treatment 18 . The administration of metformin to optimize insulin and glucose values prior to conception and at the time of implantation may help PCOS populations to conceive spontaneously and maintain a subsequent pregnancy.

Age

The risk of sterility and miscarriage rises with increasing the age, as does the risk of developing GDM 19 . Because of a lack of awareness about the impact of age on fertility 21 , it would be best if the question of wanting to have children and the effect of older age is addressed on an outpatient basis. The average age of patients in our study was 33 years. 38.9% (n = 50) of patients were more than 35 years of age. In 2014, 16.7% of mothers in the general population were older than 35 years at delivery 20 . By comparison, the rate of women aged more than 35 years in our study population was 38.8% and thus significantly higher, which was clearly because the study cohort specifically consisted of women wanting to have children. Similarly, the comparison between two groups in our study population (miscarriage vs. live birth) showed a significant difference with respect to patient age. Overall, the rate of miscarriages in the group of women under the age of 35 years was 18.4%, but the rate for women aged more than 35 years was 36.7%.

Birth, birth weight and mode of delivery

The C-section rate is higher for women with GDM than for the general population 22 . In our study, the C-section rate was 33.3% and thus was approximately the same as the average C-section rate in Germany reported for 2014 (32.9%) 20 . The fact that the C-section rate in our study population was not higher than average, despite the high number of GDM patients, may also be a consequence of adjusting patientsʼ metabolic factors, which largely prevented macrosomia. In addition to increasing the rate of C-sections, GDM also increases the risk of premature rupture of membranes, premature labor and, consequently, the rate of preterm births (5 times higher compared to the general population) 23 . Optimal glycemic control significantly reduces the risk of preterm birth 24 . In our study, 90.0% of births were at term, 8.3% were preterm births (moderate to late preterm) und 1.7% of neonates were born between the 28th and the 31st week of gestation (very preterm). The rate of preterm births for the GDM cohort was 7.0% and therefore not significantly higher than that of the comparison group without GDM. It is important to note that the number of evaluated births may be too low to be statistically relevant (missing data n = 23). The children of GDM patients have higher rates of macrosomia and are more likely to be “large for gestational age” 23 . A secondary but important risk of GDM with far-reaching consequences is intrauterine undernutrition, characterized by the symptom “small for gestational age” (SGA). Studies have shown that adults born with a lower birth weight were more likely to have disorders of glucose tolerance, insulin resistance and type 2 diabetes. Similarly, children with a low birth weight have a significantly higher cardiovascular risk and a higher risk of developing obesity, PCOS, and insulin resistance 25 . Intrauterine conditions and the epigenetic effects on children can increase the risk factors of the next generation for fertility disorders and abnormal glucose and insulin levels 26 .

The Institute for Applied Quality Improvement and Research in Healthcare reported that in 2014 91.5% of children were born with a normal birth weight while 1.2% of children were born with a birth weight of more than 4500 g 20 . The median birth weight of the children in our study was 3250 g; there was no difference between the children of GDM patients and those of non-GDM patients (p = 0.878).

Limitations of the study

The high rate of conception of more than 20% in our study is attributed to treating existing disorders of glucose metabolism prior to conception. The study is limited by the lack of a control group and the retrospective analysis of data. Moreover, other factors influencing sterility in the total study population were not included in the analysis. Prospective case control studies on the optimization of glucose/insulin metabolism and its impact on fertility are required to confirm the data presented here.

Conclusion

The results of the study support the hypothesis that successful metabolic optimization prior to conception may result in higher rates of spontaneous conception before starting ART. In addition, the high GDM rate among women with a history of sterility emphasized the importance of evaluating glucose metabolism, including testing for insulin resistance, as disorders of glucose metabolism may be a crucial factor affecting sterility in infertile women. Evaluation of glucose metabolism is necessary to optimize the ovarian micro milieu for oocyte maturation and improve nidation conditions for the embryo. A hyperglycemic metabolic state and insulin resistance may contribute to preventing pregnancy or impair placental development by inhibiting trophoblast proliferation and thus adversely affect the course of pregnancy 8 . Such early disorders of placentation can lead to miscarriage in early pregnancy; moreover, inadequate placentation can also lead to complications of pregnancy such as preeclampsia 28 ,  29 .

GDM has far-reaching consequences for mother and child. Preventive strategies are necessary to combat further increases in impaired glucose metabolisms 27 . Impaired maternal glucose metabolism can lead to negative fetal programming from DNA methylation and histon modifications, with far-reaching and long-term consequences for the child. It is known that children born to mothers with GDM have a higher risk of obesity, hyperlipidemia, arterial hypertension, PCOS and developing diabetes mellitus in early adulthood 30 ,  31 . A close cooperation between physicians of reproductive medicine, gynecologists and diabetologists/endocrinologists is necessary and useful for systematic prevention, early recognition and early treatment of GDM. Such close cooperation could be the first step of preventive measures with positive epigenetic effects on glucose metabolism; early measures could thus help to avoid negative consequences for pregnant women and future generations.

Einleitung

Sterilität betrifft zwischen 8 und 12% aller Paare im fortpflanzungsfähigen Alter 1 . Die Hauptursachen der seit einigen Jahren zunehmenden weiblichen Sterilität sind neben erworbenen Sterilitätsfaktoren wie Tubenschäden durch sexuell übertragbare Krankheiten vor allem Übergewicht, Adipositas, das polyzystische Ovarsyndrom (PCOS) und das zunehmende mütterliche Alter 2 ,  3 .

Bei der assistierten Reproduktion ist bekannt, dass Übergewicht nachweisbar zu einer reduzierten Eizellqualität, Embryonenentwicklung und Implantationschance führt 4 . Gerade in der reproduktiv aktiven Altersgruppe sind die Prävalenzen der Adipositas und daraus folgend auch des Diabetes mellitus (DM) Typ 2 in den letzten Jahren zunehmend angestiegen. Beinahe 25% aller Frauen in Deutschland sind adipös und über 50% übergewichtig 5 . Adipositas, Übergewicht, hohes mütterliches Alter und PCOS stellen Risikofaktoren für Sterilität, aber auch für die Entwicklung eines Gestationsdiabetes dar 6 . Somit sollten bei einer Sterilität die Risikofaktoren für einen Gestationsdiabetes geprüft und insbesondere bei Gewichtsproblemen, PCOS und erhöhtem mütterlichen Alter bereits präkonzeptionell Stoffwechseluntersuchungen durchgeführt und ggf. therapeutische Schritte eingeleitet werden.

In der vorliegenden retrospektiven Studie wurde von einer Gesamtkohorte von 589 Schwangerschaften ein Kollektiv von 129 Frauen mit unerfülltem Kinderwunsch analysiert, welches vor Durchführung einer geplanten assistierten Reproduktion (ART) spontan konzipierte. Ziel der retrospektiven Auswertung war es, dieses definierte Patientinnenkollektiv (n = 129) mit Spontankonzeption vor ART zu analysieren und dessen Risikoprofil hinsichtlich Alter, Body-Mass-Index, habitueller Abortneigung, Glukose- und Insulinstoffwechsel, Medikation, Schwangerschaftskomplikationen, Geburt und GDM zu definieren. Sekundäres Ziel der Studie war es, in dem definierten Kollektiv die assoziierten Einflussfaktoren in Bezug auf Lebendgeburt oder Abort zu finden. Dabei wurde das Risikoprofil der Patientinnen (Fokus auf den Glukose- und Insulinstoffwechsel) mit Spontanschwangerschaften bis zur Lebendgeburt mit denjenigen, die einen Abort in der Frühgravidität erlitten, verglichen.

Patientinnen und Methodik

In der vorliegenden retrospektiven Studie wurde ein Kollektiv von 129 Frauen mit unerfülltem Kinderwunsch analysiert, die zur Durchführung einer ART im Zeitraum vom 01.07.2011 bis zum 31.12.2013 ein Zentrum für Reproduktionsmedizin aufsuchten und vor der geplanten ART-Behandlung spontan konzipierten ( Abb. 1 ). Von insgesamt 589 Schwangerschaften im genannten Zeitraum erfolgten 460 Schwangerschaften durch ART, 129 Schwangerschaften erfolgten durch Spontankonzeption, welche im Verlauf weiter analysiert wurden. In die Studie eingeschlossen wurden Patientinnen mit einem positiven β-hCG-Wert (≥ 5 IU/l) im genannten Zeitraum.

Abb. 1

 Studiendesign im Flowchart.

Die Patientinnen erhielten präkonzeptionell eine ausführliche Sterilitätsdiagnostik sowie einen 75-g-oGTT (oGTT: oraler Glukosetoleranztest) mit zeitgleicher Insulinspiegel- und Glukosemessung (Zeitpunkt – ZP nüchtern/60/120 min). Eine präkonzeptionelle Glukosestoffwechselstörung wurde bei Nachweis einer abnormen Nüchtern-Glukose (100 – 125 mg/dl – 5,6 – 6,9 mmol/l) oder einer gestörten Glukosetoleranz (2-h-Plasmaglukose im oGTT im Bereich 140 – 199 mg/dl – 7,8 – 11,0 mmol/l) diagnostiziert. Im Rahmen dieser Studie wurde eine präkonzeptionelle Glukosestoffwechselstörung zusätzlich bei Überschreiten der Grenzwerte für Gestationsdiabetes definiert (Nüchtern-Glukosewert ≥ 92 mg/dl, 1-h-Glukosewert ≥ 180 mg/dl oder 2-h-Glukosewert ≥ 153 mg/dl) 7 . Für die Beurteilung des Insulinstoffwechsels wurden für die Studie neben dem Insulinsensitivitätsindex (ISI) und HOMA-Index folgende empirische Insulingrenzwerte festgelegt: nüchtern ≥ 10 mU/l, 1-h-Wert ≥ 50 mU/l, 2-h-Wert ≥ 25 mU/l ( Tab. 1 ). Bei präkonzeptionellen Auffälligkeiten im Glukose-/Insulinstoffwechsel oder anamnestischen Risikofaktoren für die Entwicklung eines GDM wurde die Behandlung mit Metformin („off-label use“) begonnen. Alle durch Spontankonzeption schwangeren Frauen erhielten unverzüglich bei Nachweis eines positiven β-hCG-Wertes einen diagnostischen 75-g-oGTT in der Schwangerschaft zur Testung auf einen früh einsetzenden Gestationsdiabetes (FREGDM). Bei unauffälligen Glukosewerten in der Frühschwangerschaft wurde der oGTT entsprechend der Leitlinie spätestens in der 24 + 0 bis 27 + 6 SSW wiederholt 7 . Bei allen Frauen wurden der Schwangerschaftsverlauf sowie das kindliche Outcome (Lebendgeburt/Abort) dokumentiert.

Tab. 1  Diagnosegrenzwerte für die Diagnose Gestationsdiabetes im venösen Plasma nach IADPSG-Konsensus-Empfehlungen (2010) sowie die empirisch festgelegten Insulingrenzwerte für die Diagnose Insulinstoffwechselstörung.

Zeitpunkt der Messung	Glukosewert (mg/dl)	Glukosewert (mmol/l)	Insulinwert (mU/l)
nüchtern	92	5,1	10
nach 1 Stunde	180	10,0	50
nach 2 Stunden	153	8,5	25

Statistik

Zur Datenanalyse wurde SPSS Statistic Software Version 22.0 (IBM, Corp., New York) verwendet. Das Signifikanzniveau wurde auf p < 0,05 festgelegt. Für die Beurteilung eines Zusammenhangs wurde eine lineare Regressionsanalyse mit dem Bestimmtheitsmaß R 2 verwendet. Dabei besteht bei R 2  = 0 kein Zusammenhang und bei R 2  = 1 ist die komplette Varianz der abhängigen Variable durch die unabhängige erklärbar.

Demografische Daten

Die Spontankonzeptionsrate in der beschriebenen Studienpopulation (n = 589) lag nach durchgeführter Sterilitätsdiagnostik sowie Vorbehandlung eines auffälligen Glukose-/Insulinstoffwechsels (Ernährungsberatung, körperliche Aktivität, Metformin) bei 21,9% (n = 129). Die wichtigsten demografischen Daten der Gruppe von Frauen mit Spontankonzeption sind in Tab. 2 zusammengefasst.

Tab. 2  Demografische und anamnestische Daten der Patientinnen mit Spontankonzeption nach Vorstellung in einem Kinderwunschzentrum. Angaben als Mittelwerte oder in Prozent (absolute Zahlen).

	Studienpopulation (n = 129)
Alter (Jahre)	32,74
Body-Mass-Index (BMI)	23,51
primäre Sterilität	46,5% (60)
sekundäre Sterilität	53,5% (69)
Nullipara	74,4% (96)
Multipara	25,7% (33)
habituelle Aborte	43,3% (55)
PCOS	51,2% (66)
Gerinnungsstörung	22,5% (29)

Die BMI-Verteilung der Studienpopulation entsprechend den WHO-Kriterien wird in Abb. 2 aufgezeigt, über 70,0% der Frauen waren normalgewichtig.

Abb. 2

 BMI-Verteilung nach WHO.

Bei 86 der 129 Patientinnen (66,7%) kam es zur Entbindung eines gesunden Kindes, 32 (24,8%) Frauen erlitten einen Abort. Von den Lebendgeburten wurden 33,3% (n = 29) per Kaiserschnitt zur Welt gebracht, die Rate an Frühgeburten lag bei 10,0%. Das Geburtsgewicht der Kinder lag im Median bei 3250 g. Das Geburtsgewicht der Kinder zeigte in der Gesamtauswertung keinen statistisch signifikanten Unterschied im Vergleich von GDM- und Nicht-GDM-Patientinnen. Die Analyse von Gerinnungsstörung, Schilddrüsenerkrankungen sowie vorausgegangene ART zeigten keinen signifikanten Einfluss auf Abort- oder Lebendgeburtrate.

Metformin

98 Frauen (76,0%) wurden präkonzeptionell aufgrund von Risikofaktoren für die Entwicklung eines GDM, PCOS oder Auffälligkeiten im Glukose-/Insulinstoffwechsel mit Metformin behandelt. Die eingenommene tägliche Dosis betrug bei 74,5% (n = 73) der Patientinnen nach einschleichendem Beginn 1500 mg/Tag. 19,4% (n = 20) nahmen 2000 mg Metformin/Tag ein. 5,1% (n = 5) der Patientinnen erhielten aufgrund eines schwankenden Nebenwirkungsprofils individuell angepasste Dosen an Metformin.

Die Metformineinnahme zeigte keinen signifikanten Einfluss auf Abort (75,0% Metformin) oder Lebendgeburtrate (76,7% Metformin) (p = 0,843).

Glukosestoffwechselstörung und Gestationsdiabetes

Die analysierten 129 Spontanschwangerschaften aufgeschlüsselt auf Gestationsdiabetes mit Unterteilung in pathologische Auffälligkeiten im oGTT, Therapie sowie Schwangerschaftsoutcome sind in Abb. 3 als Flussdiagramm dargestellt.

Abb. 3

 Schematische Flowchartdarstellung der analysierten 129 Spontanschwangerschaften (s. Abb. 1 ) aufgeschlüsselt auf Gestationsdiabetes mit Unterteilung in pathologische Auffälligkeiten im oGTT, Therapie sowie Schwangerschaftsoutcome.

Im präkonzeptionellen Basis-oGTT (n = 95) zeigten 19,8% (n = 8) der Frauen Glukosewerte, die über den diagnostischen Grenzwerten für Gestationsdiabetes lagen. Insgesamt entwickelten 55,8% (n = 72) der 129 Patientinnen einen GDM. In 84,6% ließ sich ein GDM bereits im 1. Trimenon diagnostizieren. Von den Frauen mit einer bereits präkonzeptionell diagnostizierten Glukosestoffwechselstörung entwickelten später 77,8% (n = 14) einen GDM. Alle präkonzeptionell unauffälligen Patientinnen entwickelten im Verlauf zu 62,3% (n = 48) einen GDM (p = 0,215). Es zeigte sich ein signifikanter Unterschied (p < 0,05) in der Gruppe der GDM-Patientinnen hinsichtlich der Entwicklung des Insulinbedarfs in Abhängigkeit von der Metformineinnahme. 24,6% (n = 14) der GDM-Patientinnen unter Metformintherapie entwickelten einen insulinbedürftigen GDM, während die Rate des insulinbehandelten GDM bei Frauen ohne Metforminmedikation bei 53,8% (n = 7) lag.

Insgesamt wiesen 31,1% (n = 22) der Frauen mit einem diagnostizierten GDM ein positives familiäres Risikoprofil auf. 63,3% (n = 50) der Frauen mit Lebendgeburt entwickelten während der Schwangerschaft einen GDM. Unter den Abortpatientinnen wurde lediglich bei 46,9% (n = 15) der Frauen ein GDM diagnostiziert. Es zeigte sich zudem, dass eine Abortanamnese sowie ein Alter >/< 35 Jahre keinen signifikanten Risikofaktor für die Entwicklung eines GDM in unserer Studienpopulation darstellten (p > 0,05).

Polyzystisches Ovarsyndrom

Die PCOS-Rate der Gesamtpopulation betrug 51,6% (n = 66). Die PCOS-Rate war in der Population der Frauen mit Lebendgeburt signifikant höher als bei den Abortpatientinnen (57,0%/n = 49 vs. 31,3%/n = 10, p < 0,05). PCOS-Patientinnen ohne Metformineinnahme (n = 13) erlitten zu 27,3% einen Abort, unter Metformineinnahme (n = 53) nur in 14,6% (p = 0,312). Bei 54,2% (n = 39) der GDM-Patientinnen lag gleichzeitig ein PCOS vor (p = 0,375). Auch die GDM-Rate unter PCOS-Patientinnen mit (60,4%) und ohne (53,8%) Metforminmedikation zeigte keinen statistischen Unterschied (p = 0,53).

Insulinresistenz

Die empirisch festgelegten Insulingrenzwerte (nüchtern ≥ 10 mU/l, 1-h-Wert ≥ 50 mU/l, 2-h-Wert ≥ 25 mU/l) waren bei 87,8% der Patientinnen mit präkonzeptioneller Insulinspiegelmessung überschritten. Der Insulinsensitivitätsindex (ISI) zeigte bei 52,1% und der HOMA-Index (≥ 2) bei 26,0% der Patientinnen auffällige Werte. In 56,0% der Fälle lag neben der Insulinresistenz ein PCOS vor. Von den bereits präkonzeptionell insulinresistenten Patientinnen entwickelten 63,7% einen GDM. Die präkonzeptionelle Diagnose einer Insulinresistenz zeigte keinen signifikanten Einfluss auf die Entwicklung eines GDM (p = 0,844). In Bezug auf die Geburts- und Abortrate sowie die Entwicklung eines GDM ergab sich kein signifikanter Unterschied zwischen Frauen mit einem auffälligen oder unauffälligen ISI oder HOMA-Index (p = 0,987). Ein signifikanter Zusammenhang (p = 0,001) mit großer Effektstärke (R 2  = 0,11) zeigte sich zwischen dem HOMA-Index und dem BMI der Patientinnen: je höher der BMI, desto höher der HOMA-Index.

Alter und BMI

In dem Gruppenvergleich zwischen den Abortpatientinnen und den Frauen mit Geburt eines Kindes ergab sich ein signifikanter Unterschied (p = 0,019) im Hinblick auf das Alter der Patientinnen ( Abb. 4 ). In der Gruppe der < 35-Jährigen erlitten 19,4% einen Abort, wohingegen in der Gruppe der > 35-Jährigen die Abortrate mit 39,1% signifikant höher lag (p = 0,032). In der Gruppe der Patientinnen mit Abortanamnese (≥ 2 Aborte) lag die Abortrate signifikant höher (p = 0,009) ( Abb. 4 ).

Abb. 4

 Übersicht des Risikoprofils der Kollektivgruppe mit Abort versus Kollektivgruppe mit Lebendgeburt.

Diskussion

Die wichtigsten Ergebnisse der vorliegenden Studie sind:

Die hohe Spontankonzeptionsrate (21,9%) von Kinderwunschpatientinnen, die möglicherweise auf die therapeutische Optimierung von präkonzeptionellen Glukose- und Insulinstoffwechselstörungen zurückgeführt werden könnte;

der Nachweis von 70,0% normalgewichtigen Studienteilnehmerinnen, wodurch sich das durch Adipositas erhöhte Risiko von Glukose- und Insulinstoffwechselstörungen relativiert;

87,8% der Kinderwunschpatientinnen (Risikokollektiv) zeigten präkonzeptionell Auffälligkeiten im Insulinstoffwechsel, 76,0% der Gesamtpopulation sind präkonzeptionell mit Metformin behandelt worden;

die GDM-Rate im Gesamtkollektiv (Risikokollektiv: Kinderwunschpatientinnen) betrug 55,8%, in 84,6% wurde der GDM bereits im 1. Trimenon diagnostiziert;

unter Metformineinnahme entwickelten signifikant weniger GDM-Patientinnen einen insulinpflichtigen GDM.

Übergewicht und Adipositas

Die Prävalenz von Übergewicht ist welt- und deutschlandweit in den vergangenen Jahren stetig angestiegen. Die „Studie zur Gesundheit Erwachsener in Deutschland“ kam zu dem Ergebnis, dass im Zeitraum 2008 bis 2011 53,0% der Frauen präadipös und 23,9% adipös waren 5 . In unserer Studie waren 16,1% der Patientinnen präadipös und 9,7% adipös. Die geringere Prävalenz von Präadipositas und Adipositas in unserem Studienkollektiv könnte auf das relativ junge Patientinnenkollektiv zurückzuführen sein sowie den meist höheren Sozialstatus von Kinderwunschpatientinnen, was wiederum mit geringerer Prävalenz von Adipositas bei Frauen assoziiert ist 10 . Durch die geringe Rate an Adipositas in unserem Kollektiv relativiert sich das durch Adipositas erhöhte Risiko von Glukose- und Insulinstoffwechselstörungen.

Insulinresistenz und Metformin

Bezogen auf den Insulinstoffwechsel ergab sich in diesem Studienkollektiv eine sehr hohe Prävalenz einer Insulinresistenz (HOMA-Index zu 26,0% auffällig, ISI zu 52,1% auffällig, empirische Insulingrenzwerte zu 87,8% auffällig). Es bleibt festzuhalten, dass der HOMA-Index und der ISI Modelle sind, durch die eine Insulinresistenz messbar und vergleichbar ist, deren Aussagekraft aber im Rahmen der mathematischen Modelle begrenzt bleibt 11 . Die Insulinresistenz zeigt in unserem Kollektiv keinen statistischen Zusammenhang mit der Entwicklung von GDM, Geburts- oder Abortrate. 76,0% der Studienpatientinnen wurde präkonzeptionell mit Metformin behandelt. Neuere Studien zeigen, dass Metformin auch effektiv und sicher in der Schwangerschaft angewendet werden kann; es wird von einigen Autoren bereits für die Behandlung von Gestationsdiabetes und dessen Prävention empfohlen 12 ,  13 ,  14 . Aktuelle Studien zeigen keinen signifikanten Unterschied hinsichtlich des kindlichen Gewichts, des Gestationsalters, des Gesundheitszustands, der perinatalen Mortalität und der Frühgeburtlichkeit zwischen Insulin und Metformin in der Behandlung des GDM, die neonatale Hypoglykämierate bei Neugeborenen konnte aber in der metforminbehandelten GDM-Gruppe reduziert werden 12 ,  15 ,  16 . Andere Daten zeigen, dass Metformin bei Patientinnen mit GDM den Insulinbedarf sogar reduzieren kann 17 . Dies konnten wir auch in unserer Studie bestätigen. Unter den metforminbehandelten GDM-Patientinnen entwickelten signifikant (p = 0,038) weniger Patientinnen einen insulinbehandelten GDM als jene Frauen, die kein Metformin einnahmen. Die gesamte GDM-Rate unter den Patientinnen mit und ohne Metformin-Vorbehandlung zeigte keinen statistischen Unterschied. In der aktuellen GDM-Leitlinie ist Metformin als „off-label use“, auch in Kombination mit Insulin, eine Option zur medikamentösen Behandlung eines GDM.

GDM

Die GDM-Prävalenz von 55,8% in der vorliegenden Studie ist auf mehr als das 4-Fache im Vergleich zur Normalbevölkerung erhöht 9 . Dies lässt darauf schließen, dass bei normalgewichtigen Kinderwunschpatientinnen ein gestörter Glukose- und Insulinstoffwechsel eine überdurchschnittlich große Rolle in der Fertilitätsproblematik spielt. In unserer Studie wurde der GDM in 87,8% bereits in der Frühschwangerschaft als „früher GDM“ oder „früh einsetzender GDM“ (FREGDM) diagnostiziert. Da viele der durchgeführten oGTTs in der frühen Schwangerschaft unter einer laufenden Metforminmedikation durchgeführt wurden, ist von einer noch höheren frühen GDM-Rate auszugehen. Die Daten zeigen, dass bei einem Risikokollektiv mit nachweisbaren Risikofaktoren für GDM mit dem GDM-Screening nicht bis zur 24. SSW gewartet werden sollte. Eine frühzeitige Diagnostik mit Nüchternglukose im Rahmen eines 75-g-oGTT und der Messung von HBA 1c könnte Implantationsversagen und Stoffwechselprobleme vermeiden.

PCOS

Bei 51,2% der analysierten Patientinnen wurde ein PCOS diagnostiziert. Die GDM-Rate war unter den PCOS-Patientinnen (59,1 vs. 52,4%) nicht signifikant (p = 0,375) erhöht. In unserem Studienkollektiv waren in der Gruppe der spontan konzipierenden Patientinnen mit Lebendgeburt signifikant häufiger PCOS-Patientinnen vertreten als in der Vergleichsgruppe mit Abort. Aus der Literatur ist bekannt, dass gerade PCOS-Patientinnen von der Metformintherapie profitieren 18 . Die gute präkonzeptionelle Einstellung des Insulin- und Glukosestoffwechsels durch Metformin sowie zum Zeitpunkt der Implantation verhilft dem PCOS-Kollektiv möglicherweise zu einer spontanen und fortlaufenden Schwangerschaft.

Alter

Mit zunehmendem Alter steigt nicht nur das Risiko für eine Sterilität und Fehlgeburt, sondern auch für die Entwicklung eines GDM 19 . Aufgrund des mangelnden Bewusstseins für den Einfluss des Alters auf die Fertilität 21 sollte im ambulanten Bereich optimalerweise das Thema Kinderwunsch und Alter bereits frühzeitig angesprochen werden. Das durchschnittliche Alter in unserer Studie betrug 33 Jahre. 38,9% (n = 50) der Patientinnen waren bereits älter als 35 Jahre. In der Allgemeinbevölkerung lag im Jahre 2014 das Alter der Frau bei Geburt in 16,7% bei über 35 Jahren 20 . Demgegenüber zeigt unser Kollektiv mit 38,8% an Frauen über 35 Jahren eine deutlich höhere Rate an älteren Frauen, was sicherlich auf das besondere Kollektiv der Kinderwunschpatientinnen zurückzuführen ist. Analog dazu zeigte sich im Gruppenvergleich unseres Kollektivs (Abort vs. Lebendgeburt) ein signifikanter Unterschied hinsichtlich des Alters der Patientinnen. Insgesamt lag die Abortrate bei den unter 35-Jährigen bei 18,4%, während sie bei den Frauen über 35 Jahren 36,7% betrug.

Geburt, Geburtsgewicht und Geburtsmodus

Die Sectiorate ist bei GDM-Patientinnen gegenüber der Allgemeinbevölkerung erhöht 22 . In unserer Studie lag die Sectiorate mit 33,3% ungefähr im deutschlandweiten Durchschnitt von 2014 (32,9%) 20 . Dass die Sectiorate trotz des hohen Anteils an GDM-Patientinnen in dem von uns untersuchten Patientinnenkollektiv nicht überdurchschnittlich hoch lag, mag wiederum an der Stoffwechseleinstellung der Patientinnen liegen, die eine Makrosomie weitgehend verhindern konnte. Ein GDM erhöht neben der Sectiorate auch das Risiko für einen vorzeitigen Blasensprung, vorzeitige Wehen sowie die daraus resultierende Frühgeburtlichkeit (5-fach erhöht im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung) 23 . Unter einer optimalen Einstellung der Glukosewerte lässt sich das Risiko für eine Frühgeburt jedoch deutlich minimieren 24 . In unserer Studie waren 90,0% der Geburten Termingeburten, 8,3% Frühgeburten (moderate to late preterm) und 1,7% kamen zwischen der 28. – 31. SSW zur Welt (very preterm). Im GDM-Kollektiv lag die Frühgeburtsrate mit 7,0% nicht signifikant höher als in der Vergleichsgruppe ohne GDM. Wichtig zu erwähnen ist hierzu die möglicherweise zu geringe Fallzahl der Geburtsauswertungen für eine statistisch signifikante Aussage (Missing Data n = 23). Kinder von GDM-Patientinnen weisen häufiger eine Makrosomie auf und das Symptom „large for gestational age“ 23 . Ein sekundäres, aber bedeutendes Risiko mit weitreichenden Folgen birgt der GDM in der Entwicklung von intrauteriner Mangelversorgung mit dem Symptom „small for gestational age“ (SGA). Arbeiten konnten zeigen, dass Erwachsene, die mit erniedrigtem Geburtsgewicht zur Welt kamen, häufig eine gestörte Glukosetoleranz, Insulinresistenz und einen Typ-2-Diabetes aufweisen. Ebenso besteht bei Kinder mit erniedrigtem Geburtsgewicht ein deutlich erhöhtes kardiovaskuläres Risiko sowie das Risiko für die Entwicklung von Adipositas, PCOS und Insulinresistenz 25 . Somit weisen bereits Kinder durch die intrauterine Situation und die epigenetischen Effekte die Risikofaktoren der neuen Generation für gestörte Fertilität und auffälligen Glukose- und Insulinstoffwechsel auf 26 .

Das Institut für angewandte Qualitätsförderung und Forschung im Gesundheitswesen gibt an, dass im Jahr 2014 91,5% der Kinder mit Normalgewicht zur Welt kamen und 1,2% der geborenen Kinder über 4500 g wogen 20 . In unserer Studie lag das Geburtsgewicht der Kinder im Median bei 3250 g, es zeigte sich kein Unterschied zwischen Kindern von GDM-Patientinnen und Nicht-GDM-Patientinnen (p = 0,878).

Limitationen der Studie

Die hohe Konzeptionsrate von über 20% wird in der hier vorgestellten Studie auf die präkonzeptionelle Therapie von vorbestehenden Glukosestoffwechselstörungen zurückgeführt. Die Aussagekraft der Studie ist eingeschränkt durch das Fehlen einer Kontrollgruppe sowie die retrospektive Datenanalyse. Zudem wurden keine weiteren Sterilitätsfaktoren der Gesamtkohorte in die Analyse eingeschlossen. Prospektive Fallkontrollstudien zur Glukose-/Insulinstoffwechseloptimierung und deren Auswirkung auf die Fertilität werden benötigt, um die vorgestellten Daten zu bestätigen.

Schlussfolgerung

Die Ergebnisse der Studie lassen den Erfolg einer präkonzeptionellen Stoffwechseloptimierung durch die hohe Rate an Spontankonzeptionen vor ART vermuten. Zudem unterstreicht die hohe Rate an GDM bei Schwangeren mit Sterilitätsanamnese die Wichtigkeit, den Glukosestoffwechsel einschließlich Testung auf Insulinresistenz als wesentliche Sterilitätsfaktoren bei Infertilität zu untersuchen, um für die Eizellreifung das ovarielle Mikromilieu und die Einnistungsbedingungen für einen Embryo zu optimieren. Eine hyperglykämische Stoffwechsellage und eine Insulinresistenz können das Ausbleiben einer Schwangerschaft zur Folge haben sowie durch Hemmung der Trophoblastenproliferation die Plazentaentwicklung und somit den Schwangerschaftsverlauf beeinträchtigen 8 . Solche frühen Plazentationsstörungen können zu Aborten in der Frühschwangerschaft, aber auch durch eine mangelhafte Plazentation zu Schwangerschaftskomplikationen wie zur Präeklampsie führen 28 ,  29 .

Ein GDM hat weitreichende Folgen für Mutter und Kind. Präventionsstrategien sind erforderlich, um einer weiteren Zunahme von Stoffwechselstörungen entgegenzuwirken 27 . Ein entgleister Glukosestoffwechsel der Mutter kann zu einer negativen fetalen Programmierung durch DNA-Methylierung und Histonmodifikationen mit weitreichenden langfristigen Folgen für das Kind führen. So weisen Kinder von GDM-Patientinnen ein erhöhtes Risiko für Adipositas, Hyperlipidämien, arterielle Hypertonie, PCOS und die Entwicklung eines Diabetes mellitus bereits im frühen Erwachsenenalter auf 30 ,  31 . Für die konsequente Prävention, Früherkennung eines GDM und dessen frühzeitige Behandlung ist deshalb eine enge Zusammenarbeit von Reproduktionsmedizinern, Gynäkologen und Diabetologen/Endokrinologen nötig und sinnvoll. Kinderwunschpatientinnen sollten demnach bestmöglichst so behandelt werden, als wären sie bereits schwanger. Durch die enge interdisziplinäre Zusammenarbeit kann ein Schritt zur Präventionsmaßnahme durch positive Einflussnahme auf epigenetische Effekte im Bereich des Glukosestoffwechsels erreicht werden; ebenso können somit Konsequenzen für die Schwangeren sowie die zukünftige Generation vermieden werden.