Pregnancy Outcomes in Maternal Neuropsychiatric Illness and Substance Abuse.

INTRODUCTION: Worldwide the prevalence of neuropsychiatric illness among women of reproductive age is higher than ever before. This study investigates the influences of maternal substance abuse/dependence and neuropsychiatric illness on pregnancy and neonatal outcomes. PATIENTS AND METHODS: Using a retrospective study design 185 pregnancies in women with neuropsychiatric illnesses or substance abuse were identified at a single centre over a period of 3.25 years and compared to 4907 pregnancies in healthy women without mental illness. Differences in pre-, peri- and postnatal pregnancy parameters were studied.
RESULTS: Numbers of previous abortions on obstetric history were significantly higher in cases compared to controls, women with depression being especially affected. The number of antenatal visits was also higher among cases, especially in women with depression. The caesarean section rate was significantly higher in cases compared to controls. Children of women with neuropsychiatric illness were born at lower gestational ages than those of healthy control mothers, however there were no significant differences between case and control groups for birth weight, head circumference or Apgar scores. Some isolated differences were found for disease-specific case subgroups compared to controls.
CONCLUSION: The study shows a relationship between maternal neuropsychiatric illness and pregnancy outcomes independent of medication use. Rates of spontaneous abortion were higher. Children were born earlier, yet the neonatal outcomes birth weight, head circumference and Apgar score were not worse than children of mentally healthy women.

Introduction

The care of women expecting a child is the central focus of routine obstetric practice; optimal antenatal care is the primary goal. In order to achieve this, however, in addition to the pregnancy itself other potential somatic and psychiatric illnesses must be taken into consideration. Neuropsychiatric illnesses in particular are on the increase among women of reproductive age worldwide 1 . In 2013 the prevalence of depression among German women was estimated at 11.8% between 18 – 29 years of age, 10.5% between 30 – 39 years and 9.9% from 40 to 49 years of age. The lifetime prevalence of depression in German women is as high as 15.4% 2 . According to the WHOʼs “Global Burden of Disease” study, by 2020 unipolar depression will be the second most common cause of illness (after ischaemic heart disease) responsible for reduced quality-of-life 3 . A study from 2014 found that 27.7% of all Germans had suffered from at least one psychiatric problem in the previous 12 months (amongst others: anxiety disorders, depression, psychosis, addiction), young women being most affected 4 .

An increasing proportion of women of reproductive age suffer from substance dependence/addiction 5 . According to a study by Gopman et al. in 2014, in New Mexico 10.7% of non-pregnant women/girls and 5.9% of pregnant women/girls between 15 – 44 years of age consumed illegal drugs 6 .

Studies have proven the negative effects of drugs, alcohol and nicotine consumption during pregnancy on the unborn child 7 .

Swedish studies show that rates of caesarean section, premature birth and low Apgar scores are higher among women with depression and use of antidepressants than in the general population 8 ,  9 .

One Canadian study found an increased risk of prematurity and intrauterine growth restriction (small for gestational age, SGA) for children of mothers with schizophrenia 10 .

However, apart from one study by Grunwald et al. there are no valid data available on pregnancy outcomes among mentally ill women in Germany 11 . The aim of this study was to describe the differences in pregnancy outcomes between women with neuropsychiatric illness or substance addiction (with and without medication) compared to mentally healthy women in a cohort from central Germany, and to define possible consequences for routine clinical practice.

Patients and Methods

Patient collective, clinical parameters and data collection

Data on 5092 pregnancies managed at a university womenʼs hospital between 01.01.2010 and 31.03.2014 were analysed retrospectively. The study was authorised by the medical faculty ethics committee (113/14).

In this single centre, retrospective study we analysed data captured routinely for every birth using the local labour ward program (Nexus, PDM, Version 6.3.3.1), those captured by the hospitalʼs internal information system (Medico, Version 23.00, Cerner HS Deutschland) and additional data taken from patient files. The parameters were collected in tabular form (Microsoft Excel 2010) and anonymised for the analysis. Patients were divided into a case group (CG) and a control group (CoG) according to ICD 10 codes for neuropsychiatric diagnoses that had been diagnosed by a specialist and stated by patients on hospital admission. Thus 185 case pregnancies, subsequently termed “cases”, and 4907 control pregnancies, subsequently termed “controls” were identified for comparison. For the case group medical records, consent forms, U1 and U2 neonatal screening examination results and discharge summaries were studied for additional information. In the event of in-patient treatment information was expanded on using level 1 perinatal centre data. For some variables the case group was divided into specific subgroups according to neuropsychiatric diagnosis. Fig. 1 provides an overview of the study population.

Fig. 1

 Flow diagram of study participants and division into subgroups. AD = antidepressants, AED = anti-epileptic drugs, subst. = substitution therapy.

The following maternal parameters were analysed: Number of abortions on obstetric history, age during current pregnancy, number of antenatal visits during current pregnancy and mode of delivery.

The following neonatal parameters were analysed: interval to estimated date of delivery (EDD), birth weight, length and head circumference at birth and Apgar scores (after 1, 5 and 10 minutes).

Statistical analysis

Statistical analysis was performed using the statistics software SAS, Version 9.4 (SAS Institute Inc., Cary, NC, USA). The sample was described using simple counting of events, cross tabulation including χ2 tests, calculation of means and standard deviations, and medians and quartiles represented in box plots.

Statistical comparison of maternal and neonatal characteristics was conducted at three levels. At the first level cases were only differentiated from controls. For the next level cases were subdivided according to the categories depression, epilepsy, substance abuse, other psychiatric illnesses and other neurological disorders. For more definite interpretability of results patients in the last two groups were then excluded from the analysis. At the third level the remaining three subgroups were further subdivided for use or non-use of disease-specific medications.

For the neonatal criteria birth weight, length and head circumference at birth and the three Apgar scores comparison between groups was made using covariant analysis (in SAS-Procedure PROC GLM) with sex and “twin yes/no” as factors in addition to group allocation, and “interval to EDD” as a covariable. At the second and third levels described above the Dunnett test was used to compare differences between the various case subgroups and the control group. Similar comparisons were performed for “interval to EDD”, only that here the interval to EDD was no longer a covariable.

Maternal age between the groups was compared using a one-way analysis of variance and the above-stated group allocation (PROC GLM). The number of previous abortions and extrauterine pregnancies in the obstetric history, and the number of antenatal visits in the current pregnancy were compared between groups using a generalised linear model (PROC GLIMMIX) with age as a covariable. Here too in each case the Dunnett comparisons of the other groups were compared to the control group.

All tests were performed with an assumed error probability of 5%. Adjustment for multiple tests was performed as described using the Dunnett procedure for comparison of groups. No further adjustments for analysis of the various parameters or grouping levels was performed.

Results

Maternal collective

Case numbers

The case group consisted of 169 pregnant women with neuropsychiatric diagnoses including 185 pregnancies with 193 live births. For comparison 4907 pregnancies with 5102 live born children served as controls. 3.6% of pregnancies were affected by maternal substance abuse or neuropsychiatric illness.

Maternal neuropsychiatric illness

Table 1 shows the incidence distribution of neuropsychiatric diagnoses in the case group. Depression (including bipolar disorder and anxiety disorders), epilepsy, substance abuse, other psychiatric illnesses and other neurological disorders constitute the five largest groups numerically. The depression group, with an absolute incidence of 77 (41.6% of cases; 1.51% of the total collective), was the largest group overall followed by epilepsy with an absolute incidence of 39 (21.1% of cases; 0.77% of the total collective) and other neurological disorders with 28 (15.1% of cases; 0.55% of the total collective). An additional 23 cases (12.5% of cases; 0.45% of the total collective) formed the group with substance abuse and 18 cases (9.7% of cases; 0.35% of the total collective) had other psychiatric illnesses.

Table 1  Incidence distribution of maternal neuropsychiatric diagnoses in the case group according to ICD 10 GM 2014.

Maternal neuropsychiatric diagnoses according to ICD 10 (GM 2014)		Absolute incidence (n = 185)	Relative incidence (%)
Main group	Subgroup
I Depression (F31 – F33)	Bipolar disorder and anxiety disorders (F40, 41, 43)	77	41.6
II Epilepsy (G40)		39	21.1
III Substance abuse (F10, 11, 19)		23	12.4
IV Other psychiatric illness (F60, 99, 20, 79, 50)		18	9.7
Of these:	Borderline personality disorder (F60)	6	3.2
	Unclassified mental illness (F99)	3	1.6
	Schizophrenia (F20)	4	2.2
	Mental retardation (F79)	3	1.6
	Anorexia nervosa (F50)	2	1.1
V Other neurological disorders (G35, 70, 50, 91, 81, 43, 25, 71, 25)		28	15.1
Of these:	Multiple sclerosis (G35)	12	6.5
	Myasthenia gravis (G70)	1	0.5
	Trigeminal neuralgia (G50)	1	0.5
	Hydrocephalus (G91)	3	1.6
	Hemiparesis (G81)	3	1.6
	Migraine (G43)	4	2.2
	Restless legs syndrome (G25)	2	1.1
	Myotonic dystrophy (G71)	1	0.5
	Tremor (G25)	1	0.5

Number of previous abortions

Pregnant women in the case group had significantly more previous abortions on obstetric history than controls (p = 0.015).

Women with depression were the chief contributors to this significant difference (p = 0.001).

On more specific analysis a significantly higher number of previous abortions compared to controls was found among women with depression who were not taking antidepressants.

In contrast, women with depression who were taking antidepressants did not have significantly more previous abortions compared to controls.

Table 2 gives a detailed overview of means, standard deviations and p values.

Table 2  Overview of maternal findings part 1.

		Case groups		Control group		Significance (p value)*
		MW	SD	MW	SD
M = mean, SD = standard deviation, AED = antiepileptic drug)*  Statistical significance testing with one-way analysis of variance for the criterion age, and generalised linear models with age as an additional covariable for the other criteria (for details see text section statistical analysis). The p values for the multiple group comparisons are derived from a Dunnett comparison between the subgroup and the control group in each case.
Number of previous abortions on obstetric history	Case group total	0.33	0.69	0.24	0.60	0.015
	Depression	0.47	0.75			0.001
	Epilepsy	0.38	0.91			0.054
	Substance abuse/dependence	0	0			0.967
	Depression without antidepressants	0.51	0.83			0.002
	Depression with antidepressants	0.40	0.62			0.139
	Epilepsy without AED	0.33	0.49			0.313
	Epilepsy with AED	0.41	1.05			0.100
	Substance abuse without substitution	0	0			0.971
	Substance abuse with substitution	0	0			0.986
Age	Case group total	29.40	5.86	29.67	5.62	0.543
	Depression	31.23	4.93			0.043
	Epilepsy	28.87	6.29			0.765
	Substance abuse	24.83	5.89			< 0.001
	Depression without antidepressants	31.34	5.29			0.222
	Depression with antidepressants	31.07	4.38			0.675
	Epilepsy without AED	27.25	6.12			0.589
	Epilepsy with AED	29.59	6.34			1.000
	Substance abuse without substitution	24.11	5.88			< 0.001
	Substance abuse with substitution	28.25	5.32			0.997
Number of antenatal visits	Case group total	12.63	3.90	12.05	3.97	0.026
	Depression	13.75	3.94			< 0.001
	Epilepsy	11.45	3.29			0.323
	Substance abuse	10.70	3.64			0.198
	Depression without antidepressants	14.06	3.57			< 0.001
	Depression with antidepressants	13.21	4.51			0.112
	Epilepsy without AED	11.67	2.67			0.831
	Epilepsy with AED	11.35	3.59			0.294
	Substance abuse without substitution	10.41	3.73			0.145
	Substance abuse with substitution	12.33	3.21			0.888

Age during current pregnancy

Table 2 : There was no significant difference in average age of women between the case and control groups overall (p = 0.543).

Women in the case group with depression were significantly older than women in the control group (p = 0.043).

Women in the case group with substance abuse were significantly younger on average than women in the control group (p < 0.001) and significance was particularly pronounced for those not on substitution therapy (p < 0.001).

Number of antenatal visits during current pregnancy

Table 2 : The number of antenatal visits during the current pregnancy was significantly higher for the case group compared to controls (p = 0.026). This significance was achieved by the groups of women with depression and those with antidepressant use in particular (p < 0.001).

Mode of delivery

Table 3 : Significantly more mothers in the case group had a primary classical caesarean section (18.3%, p = 0.015) than in the control group (11.9%). Secondary caesareans and other forms of caesarean section were also significantly more frequent in the case group (CG) than in the control group (CoG) (secondary caesarean: CG 14.7%; CoG 12.6%; other caesarean sections: CG 11.0%, CoG 7.9%). The overall caesarean section rate in the case group was 44% compared to 32.4% in the control group. The most common mode of delivery in both groups was spontaneous vaginal delivery, with a higher frequency in the control group (CG 53.4%; CoG 64,8%).

Table 3  Overview of maternal results part 2.

		Case group (%)	Control group (%)	Significance (p value)*
* Statistical significance testing with χ2 test, significance level p < 0.05
Mode of delivery	Spontaneous vaginal	53.4	64.8	0.015
	Primary classical caesarean section	18.3	11.9
	Secondary caesarean section	14.7	12.6
	Other caesareans (Misgav Ladach method, repeat caesarean sections)	11.0	7.9
	Operative vaginal delivery (forceps, vacuum extraction)	2.6	2.9

Neonatal collective

Interval to estimated date of delivery (EDD)

Fig. 2 : Children of mothers in the case group were born significantly earlier on average than children of mothers in the control group (p = 0.003).

Fig. 2

 Box plot of interval to estimated date of delivery for case group and control group children. Y-axis: interval to EDD in days, 0 = EDD (40/0 SSW).

Table 4 shows means, standard deviations and p values.

Table 4  Overview of results for neonatal parameters.

		Case groups		Control groups		Significance (p values)*
		M	SD	M	SD
M = mean, SD = Standard deviation, AED = antiepileptic drug*  Statistical significance of testing with multifactorial analysis of covariance with additional factors sex and multiple birth (yes/no) and interval to EDD as covariables. For comparison of multiple groups the Dunnett test results of the other groups compared to the control group are shown. Significance level p < 0.05.
Interval to EDD in days	Case group total	− 14.84	22.55	− 10.43	21.65	0.003
	Depression	− 12.51	20.27			0.739
	Epilepsy	− 12.20	18.75			0.830
	Substance abuse/dependence	− 16.77	24.70			0.155
	Depression without antidepressants	− 13.84	19,78			0.971
	Depression with antidepressants	− 10.30	21.22			0.996
	Epilepsy without AED	− 11.00	12.56			1.000
	Epilepsy with AED	− 12.78	21.29			0.841
	Substance abuse without substitution	− 17.61	27.06			0.293
	Substance abuse with substitution	− 13.00	9.90			0.998
Birth weight in g	Case group total	3013.77	768.37	3162.96	780.09	0.378
	Depression	3120.75	680.52			0.993
	Epilepsy	3106.50	719.56			0.987
	Substance abuse	2738.48	857.73			0.022
	Depression without antidepressants	3116.40	728.15			0.945
	Depression with antidepressants	3128.00	604.67			0.977
	Epilepsy without AED	2952.69	610.50			0.594
	Epilepsy with AED	3180.56	766.23			0.987
	Substance abuse without substitution	2698.42	870.44			0.049
	Substance abuse with substitution	2928.75	889.22			0.984
Birth length in cm	Case group total	49.26	4.58	50.85	2.95	0.013
	Depression	49.93	3.71			0.997
	Epilepsy	50.00	3.93			0.940
	Substance abuse	47.70	4.98			< 0.001
	Depression without antidepressants	50.06	3.87			0.950
	Depression with antidepressants	49.71	3.45			0.635
	Epilepsy without AED	50.25	2.56			0.997
	Epilepsy with AED	49.89	4.45			1.000
	Substance abuse without substitution	47.42	5.25			< 0.001
	Substance abuse with substitution	49.00	3.65			0.979
Head circumference in cm	Case group total	33.75	5.54	34.40	1.74	0.916
	Depression	34.53	7.71			0.012
	Epilepsy	33.87	2.60			0.916
	Substance abuse	32.17	3.10			< 0.001
	Depression without antidepressants	33.64	2.62			0.962
	Depression with antidepressants	36.05	12.24			< 0.001
	Epilepsy without AED	34.00	1.45			0.995
	Epilepsy with AED	33.81	2.99			1.000
	Substance abuse without substitution	31.97	3.32			< 0.001
	Substance abuse with substitution	33.13	1.75			0.975
Apgar score at 1 min	Case group total	8.63	1.38	8.79	1.37	0.765
	Depression	8.76	1.33			0.987
	Epilepsy	8.30	1.77			0.076
	Substance abuse	8.70	1.11			0.996
	Depression without antidepressants	8.88	1.17			0.820
	Depression with antidepressants	8.57	1.57			0.895
	Epilepsy without AED	8.77	0.83			1.000
	Epilepsy with AED	8.07	2.06			0.035
	Substance abuse without substitution	8.63	1.17			1.000
	Substance abuse with substitution	9.00	0.82			0.998
Apgar score at 5 min	Case group total	9.40	1.01	9.50	1.03	0.940
	Depression	9.51	0.89			0.891
	Epilepsy	9.25	1.24			0.386
	Substance abuse	9.30	1.02			0.974
	Depression without antidepressants	9.58	0.84			0.725
	Depression with antidepressants	9.40	0.97			0.989
	Epilepsy without AED	9.46	0.66			1.000
	Epilepsy with AED	9.15	1.43			0.413
	Substance abuse without substitution	9.21	1.08			0.976
	Substance abuse with substitution	9.75	0.50			0.985
Apgar score at 10 min	Case group total	9.68	0.69	9.75	0.78	0.796
	Depression	9.70	0.70			0.999
	Epilepsy	9.70	0.65			0.999
	Substance abuse	9.61	0.84			0.996
	Depression without antidepressants	9.74	0.72			0.997
	Depression with antidepressants	9.63	0.67			0.949
	Epilepsy without AED	9.85	0.38			0.995
	Epilepsy with AED	9.63	0.74			0.997
	Substance abuse without substitution	9.53	0.91			0.988
	Substance abuse with substitution	10.00	0.00			0.945

Birth weight in g, length in cm and head circumference in cm

Table 4 : On average, and taking gestational age into account, children of case group mothers were not significantly lighter (SGA) or heavier (LGA) than children of control group mothers, nor did they have significantly smaller head circumferences (p = 0.378, p = 0.916). Case group children were however significantly smaller in terms of birth length than control group children (p = 0.013).

On subgroup analysis significant differences between control group children and children of mothers with substance abuse were found for each of the parameters birth weight, length and head circumference. These differences were particularly significant for children of women with substance abuse without substitution therapy.

Also, children of women with depression and children of women on antidepressants had significantly larger head circumferences than control group children (p = 0.012, p < 0.001).

Apgar scores

There were no significant differences in Apgar scores at 1, 5 and 10 minutes between children of case group mothers compared to controls. Only children whose mothers had epilepsy were treated with antiepileptic drugs showed significantly lower 1 minute Apgar scores (p = 0.035).

Table 4 provides an overview of the characteristics of case group and control group children.

Discussion

The prevalence of major depression among American pregnant women has been estimated at 12.4% 12 . The prevalence of general depressive symptoms among pregnant women is as high as 18.4% and in combination with anxiety disorders between 4.4 and 39% 13 . In industrialised countries rates of antenatal depression are between 7 – 15% 14 . In our study collective the prevalence of depression and anxiety disorders was 1.5%, which is relatively low compared to the above-mentioned studies.

The prevalence of epilepsy in the study collective (0.8%) was similar to that in a German study from 2016 11 . An American study also showed similar epilepsy prevalence (0.3 – 0.5%) 15 .

According to data from the American “National Survey on Drug Use and Health (NSDUH)” from 2012 the prevalence of illegal drug use during pregnancy was 5.9% among American women 6 . Data from central Germany show a prevalence of substance abuse among pregnant women of only 0.7% 11 . In our single-centre cohort the prevalence of substance abuse was comparable at 0.5%. These differences in prevalence between American and central German data presumably reflect population differences as well as differences in antenatal care provision between the two countries.

Limited data have been published on pregnancy and neonatal outcomes in relation to maternal mental health in Germany. In this study we were able to analyse 5092 pregnancies in terms of maternal disease and disease-specific medication. Parameter documentation occurred during routine clinical care with data collection starting prospectively at first presentation to the maternity unit and being completed at delivery. Cases and controls were recruited from the same basis population (central Germany) and thus represent an homogenous cohort.

This study shows an increased number of previous abortions on obstetric history among women with neuropsychiatric illnesses. Women with depression were most affected. A study from 2015 found correlation between recurrent abortions, increased prevalence of depression and high levels of emotional stress 16 . Another study showed that the risk of abortion (maternal age 25 – 29 years) increased from 8.9 – 9.3% in women without previous abortions on obstetric history, to 11.8 – 12.4% in women with one previous abortion, and to 17.7 to 22.7% with two previous abortions. Thus women with neuropsychiatric illness also had an increased risk of future abortions (due to higher numbers of previous abortions) 17 .

It is notable in this study that, when medication is taken into account, abortion risk was significantly increased in women with depression who were not taking antidepressants. In contrast risk of abortion was not significantly increased among women with depression who were taking antidepressants. Increased risk of abortion therefore does not primarily appear to be a toxic effect of medication; rather “depression” itself is a risk factor for recurrent abortion. This conclusion has also been reached in relation to use of duloxetine (SSNRI = selective serotonin noradrenaline reuptake inhibitor) during pregnancy. In this study the authors found that the risk of fatal pregnancy outcomes (spontaneous abortion, premature birth) was not increased in women taking duloxetine 18 . Studies of the use of SSRIs (fluvoxamine, paroxetine, sertraline, escitalopram) in pregnancy have also not shown any increased risk of spontaneous abortion 19 ,  20 .

One study from 2014 however showed controversial results contradictory to those above, finding a one to three times increased relative risk of spontaneous abortion for the use of duloxetine during pregnancy 21 .

Analysis of our data confirms the focus on depression as the relevant risk factor. Women with depression were significantly older than controls so that age may be a possible cofactor. One study has shown that the risk of spontaneous abortion increases from 8.7% at the age of 22 to 84.1% at the age of 48 years 17 ,  22 ,  23 .

In our study spontaneous vaginal delivery was the most common mode of delivery in both the case and control groups, however approximately 10% fewer women in the case group delivered spontaneously (CG = 53.4%; CoG = 64.8%). The proportion of caesarean sections overall was 44% in the case group and only 32.4% in the control group, i.e. 10% more women in the case group had caesarean sections than in the control group. An increased caesarean section rate has been described in women with bipolar disorder (23.5%) compared to women without bipolar disorder (16.8%) 24 ,  25 ,  26 . Interestingly, in the case group more planned, primary caesareans (18.3%) than secondary caesarean sections (14.7%) were performed, which may have been due to existing maternal illness. The opposite was true in the control group (primary caesarean = 11.9%, secondary caesarean = 12.6%), the decision to perform caesarean section more commonly being made after labour had commenced, due to unpredictable (in contrast to primary caesarean), often fetal birth complications. The remaining numbers were made up by operative vaginal deliveries (forceps, vacuum extraction).

Our data also show a significant difference in the interval between birth and estimated date of delivery between children of case group and control group mothers. Children of women with neuropsychiatric illness were born on average 14.84 days before their EDD while control group children were born 10.43 days before EDD. A meta-analysis from 2013 also showed a relationship between women with medically treated depression and birth before EDD 27 .

Common to both groups in this case-control study was that although births occurred early, they did not reach prematurity (≥ 37/0 weeks of gestation). In contrast, a study from 2014 found that children of schizophrenic women were at increased risk of premature birth. Increased risk of prematurity has also been shown in studies of women with post-traumatic stress disorder, anxiety disorders, depression and heroin consumption 10 ,  28 ,  29 .

A possible reason for children in our data analysis on average not being born prematurely is that there were more women in the case group not on medical treatment than women taking medication. Numerous studies have shown that, amongst other medications, antidepressants may increase the risk of premature birth, and that the risk of prematurity increases with increasing severity of depression 30 ,  31 . Since the majority of women in our case group were not on antidepressants we presume that their depression was milder, and therefore the risk of prematurity lower.

In contrast to gestational age at birth there was no significant difference for average birth weight or head circumference between cases and controls, taking gestational age into account. There was also no significant difference between the groups on comparison of Apgar scores at 1, 5 and 10 minutes. Although children of case group mothers were an average of 82.2 g lighter than control children, producing a trend, this is more likely attributable to shorter gestations than to the maternal illnesses themselves.

Only the children of women with substance abuse and especially those without substitution therapy had significantly lower birth weight and smaller length and head circumference measurements, a finding consistent with other studies 32 ,  33 .

The meta-analysis by Ross et al. provides contrasting results: children whose mothers had depression were significantly lighter and had lower Apgar scores than children of mothers without medically treated neuropsychiatric illness 27 . Other studies have also shown that newborns of women with neuropsychiatric illness are at increased risk of low birth weight 11 ,  34 . This difference can also be explained by the greater proportion of control group women in this study without medication than with medication, since according to study data neuropsychiatric medication in particular can result in low birth weight 35 ,  36 .

Large meta-analyses of maternal epilepsy, depression and anxiety disorders have identified the disorders themselves as risk factors for abortion, prematurity and intrauterine growth retardation independent of disease-specific medication 37  –  39 . The influence of cofactors such as tobacco smoking, alcohol consumption and illicit drug use is controversial 40 ,  41 .

Data for this study were collected continuously over a period of 3.25 years by specialised staff at a single institution irrespective of case or control group allocation. Nevertheless on critical review “recall error” is possible among these mothers with addiction or neuropsychiatric illness. In order to minimise this error maternal and neonatal data were also collected from postnatal documentation by doctors and nurses as well as medical and midwifery documentation of antenatal visits. For the parameter “mode of delivery” cases in the subgroup “other caesarean sections” could not be allocated to either of the subgroups “primary classical caesarean” or “secondary caesarean”. Practice relevant findings may have resulted if allocation to these groups had been possible, however incomplete and implausible data had to be excluded from the analysis.

Conclusion for Clinical Practice

This study provides evidence that women with neuropsychiatric illnesses are at increased risk of having an abortion.

The data also suggest that antidepressants themselves are not solely responsible for this increased risk.

The rate of caesarean section is increased by 10% in the context of maternal neuropsychiatric illness and substance abuse.

Children of mothers with neuropsychiatric illnesses are born at younger gestational ages. These newborns however do not have worse perinatal outcomes: birth is generally not preterm, and parameters such as birth weight, head circumference and Apgar scores are comparable with newborns of mentally healthy women.

This study underscores the significance of maternal neuropsychiatric health for pregnancy outcomes and highlights the need for specialised antenatal care of affected women.

Einleitung

Im Mittelpunkt des klinischen Alltags eines Geburtshelfers steht die Betreuung von Frauen, die ein Kind erwarten. Das Hauptaugenmerk liegt hierbei auf der optimalen Betreuung der Schwangerschaft. Zur Gewährleistung dieser bedarf es jedoch nicht nur der Betrachtung der Schwangerschaft allein, sondern ebenfalls möglicher sowohl somatischer als auch psychischer Erkrankungen der Frau. Besonders neuropsychiatrische Erkrankungen nehmen unter Frauen im gebärfähigen Alter weltweit zu 1 . So wird die Prävalenz von Depression im Jahr 2013 unter deutschen Frauen im Alter von 18 – 29 Jahren mit 11,8%, im Alter von 30 – 39 Jahren mit 10,5% und im Alter von 40 – 49 Jahren mit 9,9% angegeben. Die Lebenszeitprävalenz deutscher Frauen für eine diagnostizierte Depression liegt sogar bei 15,4% 2 . Laut der „Global Burden of Disease“-Studie der WHO wird die unipolare Depression (nach der ischämischen Herzkrankheit) im Jahr 2020 die zweithäufigste Krankheitsursache für eine reduzierte Lebensqualität sein 3 . In einer Studie von 2014 konnte erfasst werden, dass 27,7% aller Deutschen innerhalb der letzten 12 Monate an mindestens einer psychischen Störung (Angststörungen, Depression, psychotische Störungen, Suchterkrankungen u. a.) litten, wobei vor allem junge Frauen betroffen waren 4 .

Auch Suchterkrankungen zeigen einen wachsenden Anteil bei Frauen im gebärfähigen Alter 5 . Die Häufigkeit, mit der Mädchen und Frauen im Alter von 15 bis 44 Jahren in New Mexico illegale Drogen konsumierten, betrug im Jahr 2014 laut einer Studie von Gopman et al. 10,7% der nicht schwangeren Frauen und 5,9% der Schwangeren 6 .

Die negative Auswirkung von Drogen-, Alkohol- und Nikotinkonsum während der Schwangerschaft auf das Ungeborene ist bereits durch Studien belegt 7 .

Schwedische Studien zeigen, dass die Rate an Kaiserschnitten, Frühgeburten und niedrigen APGAR-Scores bei Frauen mit Depression und Antidepressivaeinnahme höher ist als die der schwedischen Gesamtbevölkerung 8 ,  9 .

In einer Studie aus Kanada wurde ein erhöhtes Risiko für Kinder von an Schizophrenie erkrankten Frauen für Frühgeburt und retardiertes intrauterines Wachstum (Small for Gestational Age, SGA) festgestellt 10 .

Bisher gibt es jedoch, abgesehen von einer Studie von Grunwald et al., keine validen Daten über den Schwangerschaftsausgang mental erkrankter Frauen in Deutschland 11 . Ziel dieser Studie ist es, Unterschiede im Schwangerschaftsausgang bei von neuropsychiatrischer Erkrankung oder stoffgebundener Suchterkrankung betroffener Frauen (mit und ohne Medikation) im Vergleich zu psychisch gesunden Frauen in einer mitteldeutschen Kohorte aufzuzeigen und mögliche Konsequenzen für den klinischen Alltag darzulegen.

Patientenkollektiv, erhobene Parameter und Datenerfassung

In dieser Arbeit wurden Daten zu 5092 Schwangerschaften, die im Zeitraum vom 01.01.2010 bis zum 31.03.2014 in einer Universitätsfrauenklinik betreut wurden, retrospektiv ausgewertet. Die Studie erhielt ein positives Votum der Ethikkommission der Medizinischen Fakultät (113/14).

Im Rahmen der monozentrischen, retrospektiven Studie wurden Daten analysiert, die im Rahmen jeder stattgehabten Geburt im Kreißsaalprogramm (Nexus, PDM, Version 6.3.3.1) erfasst wurden und zusätzlich wurden Daten aus dem krankenhausinternen Informationssystem (Medico, Version 23.00, Cerner HS Deutschland) und der Krankenakte entnommen. Die Parameter wurden tabellarisch erfasst (Microsoft Excel 2010) und anonymisiert für die Auswertung zur Verfügung gestellt. Die Patientinnen wurden anhand der nach ICD 10 verschlüsselten neuropsychiatrischen Diagnosen, die fachärztlich gestellt wurden und von den Patientinnen bei Aufnahme in die Klinik angegeben wurden, in eine Fallgruppe (FG) und eine Kontrollgruppe (KG) eingeteilt. So konnten 185 Fallschwangerschaften, im Nachfolgenden Fälle genannt, identifiziert und 4907 Kontrollschwangerschaften, nachfolgend Kontrollen genannt, gegenübergestellt werden. In der Fallgruppe wurden zusätzlich zum Zweck der Informationsgewinnung Krankenblätter, Aufklärungsbögen, U1- und U2-Untersuchungsbefunde sowie Epikrisen herangezogen. Die Daten der Kinder wurden, wenn eine stationäre Betreuung erfolgte, um Daten des Perinatalzentrums Level 1 ergänzt. Innerhalb der Fallgruppe erfolgte für ausgesuchte Variablen eine spezifischere Aufteilung der Patientinnen in Untergruppen anhand ihrer neuropsychiatrischen Diagnose. Eine Übersicht über das betrachtete Patientengut bietet Abb. 1 .

Abb. 1

 Flussdiagramm der Studienteilnehmerinnen und Verteilung in Untergruppen. AD = Antidepressiva, AED = Antiepileptika (engl.: Antiepileptic Drug), Subst. = Substitution.

Mütterlicherseits wurden folgende Parameter betrachtet: Anzahl an anamnestischen Aborten, Alter während der aktuellen Schwangerschaft, Anzahl an Vorsorgeuntersuchungen während der aktuellen Schwangerschaft und Geburtsmodus.

In Bezug auf das Kind wurden folgende Parameter herangezogen: Abstand zum errechneten Geburtstermin, Geburtsgewicht, Geburtslänge, Kopfumfang und APGAR-Werte (nach 1, 5, 10 Minuten).

Statistische Auswertung

Die statistische Auswertung erfolgte mit der Statistik-Software SAS, Version 9.4 (SAS Institute Inc., Cary, NC, USA). Die Beschreibung der Stichprobe erfolgte mittels einfacher Auszählung von Ereignissen, Kreuztabellierung inklusive χ 2 -Test und Berechnung von Mittelwerten, Standardabweichungen sowie Median und Quartilen, dargestellt in Boxplots.

Die statistischen Vergleiche von mütterlichen und kindlichen Charakteristika erfolgten auf 3 Ebenen. Auf der obersten Ebene wird nur zwischen Fällen und Kontrollen unterschieden. Für die nächste Ebene wurden die Fälle in die Kategorien Depression, Epilepsie, Sucht, weitere psychiatrische Erkrankungen und weitere neurologische Erkrankungen unterteilt. Im Sinne einer konkreteren Interpretierbarkeit der Ergebnisse wurden in den Vergleichen dann aber die Patienten aus den beiden letzteren Gruppen aus der Analyse ausgeschlossen. Auf der 3. Ebene wurden diese 3 verbliebenen Subgruppen noch einmal danach unterteilt, ob sie erkrankungstypische Medikamente erhalten haben oder nicht.

Für die kindlichen Zielgrößen Geburtsgewicht, Geburtslänge, Kopfumfang und die 3 APGAR-Werte erfolgte der entsprechende Vergleich zwischen diesen Gruppen mittels Kovarianzanalysen (in SAS-Prozedur PROC GLM), die neben der jeweiligen Gruppeneinteilung noch das Geschlecht und eine Einteilung nach „Mehrling ja/nein“ als Faktoren enthielt und den „Abstand zum errechneten Geburtstermin“ als Kovariable. Auf der 2. und 3. oben beschriebenen Ebene wurde dabei der Gruppenunterschied mittels Dunnett-Test zum Vergleich der verschiedenen Fall-Untergruppen zur Kontrollgruppe beurteilt. Analoge Vergleiche erfolgten für die Zielgröße „Abstand zum errechneten Geburtstermin“, nur dass hierbei dann der Abstand zum errechneten Geburtstermin nicht mehr als Kovariable auftrat.

Das mütterliche Alter wurde in einer Einwegvarianzanalyse mit den obigen Gruppeneinteilungen zwischen den Gruppen verglichen (PROC GLM). Die Anzahl an anamnestischen Aborten, die Anzahl an anamnestischen extrauterinen Schwangerschaften und die Anzahl an Vorsorgeuntersuchungen in der laufenden Schwangerschaft wurden mittels verallgemeinertem linearen Modell (PROC GLIMMIX) zwischen den Gruppen verglichen, wobei zusätzlich das Alter als Kovariable einging. Auch bei diesen Vergleichen wurden jeweils die Dunnett-Vergleiche der anderen Gruppen zur Kontrollgruppe betrachtet.

Alle Tests erfolgten mit exploratorischem Anspruch bei einer Irrtumswahrscheinlichkeit von 5%. Eine Adjustierung für multiples Testen erfolgte, wie beschrieben, in den Gruppenvergleichen mit der Dunnett-Prozedur. Eine weitere Adjustierung für die Betrachtung der verschiedenen Zielgrößen oder der unterschiedlichen Gruppierungsebenen wurde nicht durchgeführt.

Fallzahlen

Die Fallzahl betrug insgesamt 169 schwangere Frauen mit neuropsychiatrischer Diagnose und 185 Schwangerschaften mit 193 lebend geborenen Kindern, denen als Kontrollen 4907 Schwangerschaften mit 5102 lebend geborenen Kindern gegenübergestellt werden konnten. Es waren 3,6% der Schwangerschaften von einer Sucht- oder neuropsychiatrischen Erkrankung der Kindsmutter betroffen.

Neuropsychiatrische Erkrankung der Mutter

Tab. 1 zeigt die Häufigkeitsverteilungen der einzelnen neuropsychiatrischen Diagnosen innerhalb der Fallgruppe. Die Gruppen der Depression (inklusive bipolare Störung und Angststörungen), der Epilepsie, der Suchterkrankungen, der weiteren psychiatrischen Erkrankungen und der weiteren neurologischen Erkrankungen sind die 5 zahlenmäßig größten Gruppen. Die Gruppe der Depression ist mit einer absoluten Häufigkeit von 77 (41,6% der Fälle; 1,51% vom Gesamtkollektiv) die insgesamt größte Gruppe, gefolgt von der Gruppe der Epilepsie mit einer absoluten Häufigkeit von 39 (21,1% der Fälle; 0,77% vom Gesamtkollektiv) und der Gruppe der weiteren neurologischen Erkrankungen mit 28 (15,1% der Fälle; 0,55% vom Gesamtkollektiv). Des Weiteren entfallen 23 Fälle (12,4% der Fälle; 0,45% vom Gesamtkollektiv) auf die Gruppe der Schwangeren mit Suchterkrankungen und 18 Fälle (9,7% der Fälle; 0,35% vom Gesamtkollektiv) auf die Gruppe der weiteren psychiatrischen Erkrankungen.

Tab. 1  Häufigkeitsverteilungen der maternalen neuropsychiatrischen Diagnosen nach ICD 10 GM 2014 innerhalb der Fallgruppe.

maternale neuropsychiatrische Diagnosen nach ICD 10 (GM 2014)		absolute Häufigkeit (n = 185)	relative Häufigkeit (%)
Hauptgruppe	Untergruppe
I Depressionen (F31 – F33)	bipolare Störung und Angststörungen (F40, 41, 43)	77	41,6
II Epilepsie (G40)		39	21,1
III Suchterkrankungen (F10, 11, 19)		23	12,4
IV Weitere psychiatrische Erkrankungen (F60, 99, 20, 79, 50)		18	9,7
davon:	Persönlichkeitsstörung vom Borderline-Typ (F60)	6	3,2
	nicht klassifizierte psychische Störung (F99)	3	1,6
	Schizophrenie (F20)	4	2,2
	mentale Retardierung (F79)	3	1,6
	Anorexie (F50)	2	1,1
V Weitere neurologische Erkrankungen (G35, 70, 50, 91, 81, 43, 25, 71, 25)		28	15,1
davon:	multiple Sklerose (G35)	12	6,5
	Myasthenia gravis (G70)	1	0,5
	Trigeminusneuralgie (G50)	1	0,5
	Hydrocephalus (G91)	3	1,6
	Hemiparese (G81)	3	1,6
	Migräne (G43)	4	2,2
	Restless-Leg-Syndrom (G25)	2	1,1
	myotone Dystrophie (G71)	1	0,5
	Tremor (G25)	1	0,5

Anzahl an anamnestischen Aborten

Schwangere der Fallgruppe hatten signifikant mehr Aborte in der Anamnese als Schwangere der Kontrollgruppe (p = 0,015).

Diese Signifikanz wird vor allem durch die Gruppe der Schwangeren mit Depression erreicht, die signifikant mehr Aborte hatten als Kontrollmütter (p = 0,001).

Bei noch spezifischerer Betrachtung konnte eine signifikant höhere Anzahl an Aborten in der Anamnese bei Frauen mit Depression ohne gleichzeitige Antidepressivaeinnahme als bei Kontrollmüttern ermittelt werden.

Anders ist es in der Gruppe der Frauen mit Depression und gleichzeitiger Antidepressivaeinnahme. Hier hatten die Frauen im Vergleich zur Kontrollgruppe nicht signifikant mehr Aborte in der Anamnese.

Eine detallierte Übersicht über Mittelwerte, Standardabweichungen und p-Werte gibt Tab. 2 .

Tab. 2  Überblick über die mütterlichen Ergebnisse Teil 1.

		Fallgruppen		Kontrollgruppe		Signifikanz (p-Wert)*
		MW	SD	MW	SD
MW = Mittelwert, SD = Standardabweichung, AED = Antiepileptikum (engl.:Antiepileptic Drug)*  Statistische Signifikanztestung mittels Einweg-Varianzanalyse für die Zielgröße Alter und verallgemeinerten linearen Modellen mit der zusätzlichen Kovariablen Alter bei den anderen Zielgrößen (Details siehe Abschnitt Statistische Auswertung). Bei den Mehrgruppen-Vergleichen stammen die p-Werte jeweils aus einem Dunnett-Vergleich der jeweiligen Untergruppe zur Kontrollgruppe.
Anzahl an anamnestischen Aborten	Fallgruppe gesamt	0,33	0,69	0,24	0,60	0,015
	Depression	0,47	0,75			0,001
	Epilepsie	0,38	0,91			0,054
	Suchterkrankungen	0	0			0,967
	Depression ohne Antidepressivatherapie	0,51	0,83			0,002
	Depression mit Antidepressivatherapie	0,40	0,62			0,139
	Epilepsie ohne AED	0,33	0,49			0,313
	Epilepsie mit AED	0,41	1,05			0,100
	Suchterkrankungen ohne Substitution	0	0			0,971
	Suchterkrankungen mit Substitution	0	0			0,986
Alter	Fallgruppe gesamt	29,40	5,86	29,67	5,62	0,543
	Depression	31,23	4,93			0,043
	Epilepsie	28,87	6,29			0,765
	Suchterkrankungen	24,83	5,89			< 0,001
	Depression ohne Antidepressivatherapie	31,34	5,29			0,222
	Depression mit Antidepressivatherapie	31,07	4,38			0,675
	Epilepsie ohne AED	27,25	6,12			0,589
	Epilepsie mit AED	29,59	6,34			1,000
	Suchterkrankungen ohne Substitution	24,11	5,88			< 0,001
	Suchterkrankungen mit Substitution	28,25	5,32			0,997
Anzahl an Vorsorgeuntersuchungen	Fallgruppe gesamt	12,63	3,90	12,05	3,97	0,026
	Depression	13,75	3,94			< 0,001
	Epilepsie	11,45	3,29			0,323
	Suchterkrankungen	10,70	3,64			0,198
	Depression ohne Antidepressivatherapie	14,06	3,57			< 0,001
	Depression mit Antidepressivatherapie	13,21	4,51			0,112
	Epilepsie ohne AED	11,67	2,67			0,831
	Epilepsie mit AED	11,35	3,59			0,294
	Suchterkrankungen ohne Substitution	10,41	3,73			0,145
	Suchterkrankungen mit Substitution	12,33	3,21			0,888

Alter während der aktuellen Schwangerschaft

Tab. 2 : Im Vergleich Fallgruppe gegen Kontrollgruppe ergab sich kein signifikanter Unterschied im mittleren Alter der Frauen (p = 0,543).

Die Schwangeren der Fallgruppe mit Depression waren signifikant älter als die Schwangeren der Kontrollgruppe (p = 0,043).

In der Fallgruppe der Schwangeren mit Suchterkrankungen waren die Frauen im Mittel signifikant jünger als Frauen der Kontrollgruppe (p < 0,001). Vor allem die Frauen mit Suchterkrankungen ohne gleichzeitige Substitution waren signifikant jünger (p < 0,001).

Anzahl an Vorsorgeuntersuchungen während der aktuellen Schwangerschaft

Tab. 2 : Die Anzahl an Vorsorgeuntersuchungen während der aktuellen Schwangerschaft war in der Fallgruppe signifikant höher als in der Kontrollgruppe (p = 0,026). Diese Signifikanz wurde vor allem durch die Gruppe der Schwangeren mit Depression und die Gruppe der Frauen mit Antidepressivaeinnahme erreicht (p < 0,001).

Geburtsmodus

Tab. 3 : In der Gruppe der Fallmütter haben signifikant (p = 0,015) mehr Frauen eine primäre klassische Sectio caesarea (Sectio) bekommen (18,3%) als in der Kontrollgruppe (11,9%). Auch die sekundäre Sectio sowie andere Sectiones waren signifikant häufiger in der Fallgruppe (FG) als in der Kontrollgruppe (KG) vertreten (sekundäre Sectio: FG 14,7%; KG 12,6%; andere Sectiones: FG 11,0%, KG 7,9%). Die Gesamtsectionesrate lag somit in der Fallgruppe bei 44% und in der Kontrollgruppe bei 32,4%. Insgesamt war in beiden Gruppen der häufigste Entbindungsmodus der Spontanpartus mit dem häufigeren Vorkommen in der Kontrollgruppe (FG 53,4%; KG 64,8%).

Tab. 3  Überblick über die mütterlichen Ergebnisse Teil 2.

		Fallgruppe (%)	Kontrollgruppe (%)	Signifikanz (p-Wert)*
* Statistische Signifikanztestung mit χ 2 -Testung, Signifikanzniveau p < 0,05
Geburtsmodus	Spontanpartus	53,4	64,8	0,015
	primäre klassische Sectio caesarea	18,3	11,9
	sekundäre klassische Sectio caesarea	14,7	12,6
	andere Sectiones (Misgav-Ladach-Sectio, Resectiones)	11,0	7,9
	operativ-vaginale Entbindungsmodi (Forceps, Vakuumextraktion)	2,6	2,9

Abstand zum errechneten Geburtstermin

Abb. 2 : Kinder der Mütter der Fallgruppe sind im Mittel signifikant früher zur Welt gekommen als die Kinder der Mütter der Kontrollgruppe (p = 0,003).

Abb. 2

 Boxplot über den Abstand zum errechneten Geburtstermin von Kindern der Fall- und Kontrollgruppe. Y-Achse: Abstand zum errechneten Geburtstermin in Tagen, 0 = errechneter Entbindungstermin (40/0 SSW).

Tab. 4 gibt eine Übersicht über Mittelwerte, Standardabweichungen und p-Werte.

Tab. 4  Übersicht über die Ergebnisse kindlicher Parameter.

		Fallgruppen		Kontrollgruppen		Signifikanz (p-Wert)*
		MW	SD	MW	SD
MW = Mittelwert, SD = Standardabweichung, AED = Antiepileptikum (engl.:Antiepileptic Drug)*  Statistische Signifikanztestung mit multifaktorieller Kovarianzanalyse mit den zusätzlichen Faktoren Geschlecht und Mehrling (ja/nein) sowie dem Abstand zum errechneten Termin als Kovariable. Bei den Mehrgruppenvergleichen ist hier das Ergebnis für den Dunnett-Test im Vergleich der anderen Gruppen zur Kontrollgruppe angegeben. Signifikanzniveau p < 0,05.
Abstand zum errechneten Geburtstermin in Tagen	Fallgruppe gesamt	− 14,84	22,55	− 10,43	21,65	0,003
	Depression	− 12,51	20,27			0,739
	Epilepsie	− 12,20	18,75			0,830
	Suchterkrankungen	− 16,77	24,70			0,155
	Depression ohne Antidepressivatherapie	− 13,84	19,78			0,971
	Depression mit Antidepressivatherapie	− 10,30	21,22			0,996
	Epilepsie ohne AED	− 11,00	12,56			1,000
	Epilepsie mit AED	− 12,78	21,29			0,841
	Suchterkrankungen ohne Substitution	− 17,61	27,06			0,293
	Suchterkrankungen mit Substitution	− 13,00	9,90			0,998
Geburtsgewicht in g	Fallgruppe gesamt	3013,77	768,37	3162,96	780,09	0,378
	Depression	3120,75	680,52			0,993
	Epilepsie	3106,50	719,56			0,987
	Suchterkrankungen	2738,48	857,73			0,022
	Depression ohne Antidepressivatherapie	3116,40	728,15			0,945
	Depression mit Antidepressivatherapie	3128,00	604,67			0,977
	Epilepsie ohne AED	2952,69	610,50			0,594
	Epilepsie mit AED	3180,56	766,23			0,987
	Suchterkrankungen ohne Substitution	2698,42	870,44			0,049
	Suchterkrankungen mit Substitution	2928,75	889,22			0,984
Geburtslänge in cm	Fallgruppe gesamt	49,26	4,58	50,85	2,95	0,013
	Depression	49,93	3,71			0,997
	Epilepsie	50,00	3,93			0,940
	Suchterkrankungen	47,70	4,98			< 0,001
	Depression ohne Antidepressivatherapie	50,06	3,87			0,950
	Depression mit Antidepressivatherapie	49,71	3,45			0,635
	Epilepsie ohne AED	50,25	2,56			0,997
	Epilepsie mit AED	49,89	4,45			1,000
	Suchterkrankungen ohne Substitution	47,42	5,25			< 0,001
	Suchterkrankungen mit Substitution	49,00	3,65			0,979
Kopfumfang in cm	Fallgruppe gesamt	33,75	5,54	34,40	1,74	0,916
	Depression	34,53	7,71			0,012
	Epilepsie	33,87	2,60			0,916
	Suchterkrankungen	32,17	3,10			< 0,001
	Depression ohne Antidepressivatherapie	33,64	2,62			0,962
	Depression mit Antidepressivatherapie	36,05	12,24			< 0,001
	Epilepsie ohne AED	34,00	1,45			0,995
	Epilepsie mit AED	33,81	2,99			1,000
	Suchterkrankungen ohne Substitution	31,97	3,32			< 0,001
	Suchterkrankungen mit Substitution	33,13	1,75			0,975
APGAR-Wert nach 1 min	Fallgruppe gesamt	8,63	1,38	8,79	1,37	0,765
	Depression	8,76	1,33			0,987
	Epilepsie	8,30	1,77			0,076
	Suchterkrankungen	8,70	1,11			0,996
	Depression ohne Antidepressivatherapie	8,88	1,17			0,820
	Depression mit Antidepressivatherapie	8,57	1,57			0,895
	Epilepsie ohne AED	8,77	0,83			1,000
	Epilepsie mit AED	8,07	2,06			0,035
	Suchterkrankungen ohne Substitution	8,63	1,17			1,000
	Suchterkrankungen mit Substitution	9,00	0,82			0,998
APGAR-Wert nach 5 min	Fallgruppe gesamt	9,40	1,01	9,50	1,03	0,940
	Depression	9,51	0,89			0,891
	Epilepsie	9,25	1,24			0,386
	Suchterkrankungen	9,30	1,02			0,974
	Depression ohne Antidepressivatherapie	9,58	0,84			0,725
	Depression mit Antidepressivatherapie	9,40	0,97			0,989
	Epilepsie ohne AED	9,46	0,66			1,000
	Epilepsie mit AED	9,15	1,43			0,413
	Suchterkrankungen ohne Substitution	9,21	1,08			0,976
	Suchterkrankungen mit Substitution	9,75	0,50			0,985
APGAR-Wert nach 10 min	Fallgruppe gesamt	9,68	0,69	9,75	0,78	0,796
	Depression	9,70	0,70			0,999
	Epilepsie	9,70	0,65			0,999
	Suchterkrankungen	9,61	0,84			0,996
	Depression ohne Antidepressivatherapie	9,74	0,72			0,997
	Depression mit Antidepressivatherapie	9,63	0,67			0,949
	Epilepsie ohne AED	9,85	0,38			0,995
	Epilepsie mit AED	9,63	0,74			0,997
	Suchterkrankungen ohne Substitution	9,53	0,91			0,988
	Suchterkrankungen mit Substitution	10,00	0,00			0,945

Geburtsgewicht in g, Geburtslänge in cm und Kopfumfang in cm

Tab. 4 : Die Kinder der Mütter der Fallgruppe waren im Mittel unter Berücksichtigung der Schwangerschaftswoche nicht signifikant leichter (SGA) oder schwerer (LGA) als die Kinder der Mütter der Kontrollgruppe und auch der Kopfumfang war nicht signifikant kleiner (p = 0,378, p = 0,916). Im Parameter Geburtslänge ergab sich, dass Kinder der Fallgruppe signifikanter kleiner waren als die Kontrollkinder (p = 0,013).

Bei Betrachtung der Untergruppen im Vergleich zur Kontrollgruppe ergab sich jeweils ein signifikanter Unterschied zwischen dem Gewicht, der Geburtslänge und dem Kopfumfang der Kinder von Kontrollmüttern und den Kindern von Frauen mit Suchterkrankungen. Insbesondere für die Kinder der Gruppe der Frauen mit Suchterkrankungen ohne Substitution ergaben sich signifikante Unterschiede.

Des Weiteren hatten Kinder von Frauen mit Depression und auch die Kinder der Frauen mit Antidepressivatherapie im Vergleich zu den Kontrollkindern signifikant größere Kopfumfänge (p = 0,012, p < 0,001).

APGAR-Werte

In den APGAR-Werten nach 1 Minute, nach 5 und nach 10 Minuten ergab sich kein signifikanter Unterschied zwischen Kindern der Fall- und der Kontrollgruppe. Nur die Kinder von Frauen mit Epilepsie und Antiepileptikatherapie zeigten einen signifikant niedrigeren 1-min-APGAR-Wert (p = 0,035).

Tab. 4 gibt einen Überblick über die Charakteristika der Gruppe der Kinder aus der Fall- und Kontrollgruppe.

Diskussion

Die Prävalenz einer Major Depression betrug bei US-amerikanischen Schwangeren 12,4% 12 . Die Prävalenz einer allgemeinen depressiven Symptomatik liegt bei Schwangeren sogar bei bis zu 18,4% und in Kombination mit Angststörungen zwischen 4,4 und 39% 13 . In Industrieländern liegt die Rate für antepartale Depression bei 7 – 15% 14 . In dieser Studie ist die Prävalenz der Depression und Angststörungen mit 1,5% des Gesamtkollektivs im Vergleich zu den vorher Genannten somit relativ gering.

Die Prävalenz der Epilepsie liegt in diesem Kollektiv bei 0,8%, was sich mit einer deutschen Studie aus dem Jahr 2016 deckt 11 . Auch in einer amerikanischen Studie liegt die Prävalenz in diesem Bereich. Sie betrug dort 0,3 – 0,5% 15 .

Laut Daten des amerikanischen „National Survey on Drug Use and Health (NSDUH)“ von 2012 betrug die Prävalenz von US-amerikanischen Frauen, die während ihrer Schwangerschaft illegal Drogen konsumiert haben, 5,9% 6 . In mitteldeutschen Daten betrug die Prävalenz für Schwangere mit Suchterkrankungen nur 0,7% 11 . In der hier untersuchten Single-Centre-Kohorte liegt die Prävalenz von Suchterkrankungen bei vergleichbaren 0,5%. Diese Prävalenzunterschiede der amerikanischen und mitteldeutschen Daten lassen sich vermutlich durch die unterschiedlichen Populationen sowie die differente Schwangerschaftsvorsorge in den beiden Ländern, erklären.

Es gibt bisher nur begrenzte Daten über den Schwangerschaftsausgang und das neonatale Outcome der Kinder im Zusammenhang mit der psychischen Gesundheit der Mutter für Deutschland. In dieser Studie gelang es, 5092 Schwangerschaften differenziert nach Erkrankung und spezifischer Medikation daraufhin zu analysieren. Dabei entsprach die Parametererfassung dem Informationsfluss des klinischen Alltags, die Datenerhebung begann prospektiv bei Erstvorstellung in der Geburtsklinik und wurde unter der Geburt vervollständigt. Des Weiteren entstammen die Fälle und Kontrollen der gleichen Basispopulation (Mitteldeutschland) und repräsentieren eine homogene Kohorte.

Die vorliegende Studie zeigt, dass die Anzahl an anamnestischen Aborten bei Frauen mit neuropsychiatrischer Erkrankung erhöht war. Besonders Frauen mit Depression waren hiervon betroffen. So konnte in einer Studie von 2015 ein Zusammenhang zwischen Frauen mit habituellen Aborten und erhöhter Prävalenz von Depression und hohem emotionalen Stresslevel aufgezeigt werden 16 . Außerdem konnte in einer weiteren Studie gezeigt werden, dass das Risiko eines Abortes (im Alter von 25 – 29 Jahren) von 8,9 – 9,3% bei Frauen ohne Abort in der Anamnese auf 11,8 – 12,4% bei einem vorausgegangen Abort und auf 17,7 – 22,7% bei 2 anamnestischen Aborten ansteigt und somit Frauen mit neuropsychiatrischer Erkrankung ebenfalls (aufgrund der höheren Anzahl an anamnestischen Aborten) in Zukunft ein erhöhtes Abortrisiko aufweisen 17 .

Auffällig ist, dass in dieser Studie bei zusätzlicher Betrachtung der Medikation das Abortrisiko in der Gruppe der Frauen mit Depression ohne gleichzeitige Antidepressivatherapie signifikant erhöht ist. In der Gruppe der Frauen mit Depression und gleichzeitiger Antidepressivatherapie lag hingegen kein signifikant höheres Abortrisiko vor. Somit scheint das erhöhte Abortrisiko von Frauen mit Depression nicht primär als toxischer Effekt der Medikation verursacht zu sein, sondern vielmehr das Merkmal „Depression“ erscheint als Risikofaktor für erneute Aborte. Dies konnte auch in Bezug auf eine Duloxetineinnahme (SSRI = Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer) während der Schwangerschaft aufgezeigt werden. Hier beschreiben die Autoren, dass das Risiko eines fatalen Schwangerschaftsausgangs (Spontanabort, Frühgeburt) unter Duloxetineinnahme nicht erhöht war 18 . Auch Studien, die den Gebrauch von SSRIs (Fluvoxamin, Paroxetin, Sertralin, Escitalopram) in der Schwangerschaft untersuchten, konnten kein erhöhtes Spontanabortrisiko feststellen 19 ,  20 .

Kontrovers dazu konnte 2014 ein bis zu 3-fach erhöhtes relatives Risiko für Spontanaborte bei Gebrauch von Duloxetin während der Schawangerschaft aufgezeigt werden 21 .

Die Datenanalyse in dieser Arbeit bestätigt den Fokus auf die Depression als Risikofaktor. Als möglicher Kofaktor ist zu berücksichtigen, dass die Frauen der Gruppe mit Depression signifikant älter waren als die Frauen der Kontrollgruppe. In einer Studie konnte bereits beschrieben werden, dass das Risiko für einen Spontanabort von 8,7% im Alter von 22 Jahren auf 84,1% im Alter von 48 Jahren ansteigt 17 ,  22 ,  23 .

Des Weiteren zeigen die Ergebnisse dieser Studie, dass die Spontangeburt sowohl in der Fall- als auch in der Kontrollgruppe der häufigste Entbindungsmodus war, jedoch haben in der Fallgruppe etwa 10% weniger Frauen spontan entbunden als in der Kontrollgruppe (FG = 53,4%; KG = 64,8%). Der Anteil an Sectiones insgesamt betrug in der Fallgruppe 44% und in der Kontrollgruppe nur 32,4%, d. h. der Anteil an Sectiones bei Schwangeren der Fallgruppe war etwa 10% höher als in der Kontrollgruppe. In der Literatur konnte bereits ein erhöhter Anteil an Sectiones bei Frauen mit bipolarer Störung von 23,5% gegenüber 16,8% bei Frauen ohne bipolare Störung festgestellt werden 24 ,  25 ,  26 . Interessant ist auch, dass in der Fallgruppe mehr primäre, geplante Sectiones (18,3%) als sekundäre Sectiones (14,7%) durchgeführt wurden, was auch auf die vorbestehende mütterliche Erkrankung zurückführbar sein könnte. In der Kontrollgruppe verhielt es sich umgekehrt (primäre Sectio = 11,9%, sekundäre Sectio = 12,6%), da hier der Entschluss zur Sectio erst bei bereits begonnener Geburt aufgrund von nicht vorhersehbaren (anders als bei der primären Sectio), oftmals fetalen Geburtskomplikationen gefasst wurde. Der Rest entfällt auf die vaginal operativen Entbindungsmodi (Forceps, Vakuumextraktion).

Die Datenanalyse der vorliegenden Studie ergab außerdem einen signifikanten Unterschied im Abstand der Kinder von Fall- und Kontrollmüttern zum errechneten Geburtstermin. So kamen Kinder von Frauen mit neuropsychiatrischer Erkrankung im Mittel 14,84 Tage vor dem Entbindungstermin zur Welt, während Kinder der Kontrollmütter nur 10,43 Tage vorher geboren wurden. In einer Metaanalyse von 2013 konnte ebenfalls ein Zusammenhang von Frauen mit medikamentös behandelter Depression und Geburt vor dem errechneten Entbindungstermin dargestellt werden 27 .

Beiden Gruppen der vorliegenden Fallkontrollstudie gemeinsam ist, dass die Geburten zwar früher stattfanden, jedoch nicht den Bereich der Frühgeburtlichkeit erreichten (≥ 37/0 Schwangerschaftswoche). Anders ist es laut einer Studie von 2014, in der gezeigt werden konnte, dass für Kinder schizophrener Frauen ein erhöhtes Risiko der Frühgeburt besteht. Auch in Studien über Frühgeburtlichkeit bei Frauen mit posttraumatischer Belastungsstörung, Angststörungen, Depressionen oder Heroinkonsum konnte ein erhöhtes Risiko festgestellt werden 10 ,  28 ,  29 .

Eine mögliche Ursache dafür, dass die Kinder dieser Datenanalyse im Mittel nicht im Bereich der Frühgeburtlichkeit lagen, ist, dass unter den Fallmüttern mehr Frauen ohne medikamentöse Therapie sind als mit Medikation. Zahlreiche Studien deuten aber darauf hin, dass u. a. Antidepressiva zu einer Frühgeburt führen können und mit steigender Schwere der Depression das Risiko für eine Frühgeburt ansteigt 30 ,  31 . Da in dieser Fallgruppe der größere Anteil der Frauen keine Antidepressiva einnahm, kann vermutet werden, dass es sich um leichtere Depressionen handelte und somit auch das Risiko für eine Frühgeburtlichkeit geringer war.

Anders als der Geburtszeitpunkt unterschieden sich die Geburtsgewichte und Kopfumfänge unter Berücksichtigung der Schwangerschaftswoche der Frauen der Kontroll- und der Fallgruppe im Mittel nicht signifikant. Auch im Vergleich der APGAR-Werte nach 1, 5 und 10 Minuten ergab sich im Vergleich von Fall- und Kontrollgruppe kein signifikanter Unterschied. Zwar sind die Kinder von Fallmüttern durchschnittlich 82,2 g leichter als die Kontrollkinder, was einen Trend angibt, jedoch ist dieser eher auf die kürzere Schwangerschaft und nicht auf die spezifische Erkrankung der Mutter zurückzuführen.

Lediglich die Kinder der Frauen mit Suchterkrankungen, insbesondere ohne Substitutionstherapie, haben ein signifikant geringeres Geburtsgewicht, eine kürzere Geburtslänge und kleinere Kopfumfänge, was sich bereits in anderen Studien gezeigt hat 32 ,  33 .

Anders stellt es sich in der Metaanalyse von Ross et al. dar. Dort sind die Kinder von an Depression erkrankten Müttern signifikant leichter und haben niedrigere APGAR-Scores als Kinder von Müttern ohne medikamentös therapierte neuropsychiatrische Erkrankung 27 . Auch in anderen Studien zeigte sich, dass Neugeborene von Frauen mit neuropsychiatrischer Erkrankung ein erhöhtes Risiko für ein niedrigeres Geburtsgewicht haben 11 ,  34 . Dieser Unterschied kann ebenfalls auf den größeren Anteil an Frauen der Kontrollgruppe ohne Medikation als mit Medikation in dieser Studie zurückzuführen sein, da laut bekannter Studiendaten vor allem neuropsychiatrische Medikamente ein niedrigeres Geburtsgewicht im Vergleich zur Kontrollgruppe bewirken können 35 ,  36 .

Bereits in großen Metaanalysen für maternale Epilepsie, Depression und Angststörungen konnte die Grunderkrankung unabhängig von der spezifischen Medikation als Risikofaktor für Aborte, Frühgeburtlichkeit und intrauterine Wachstumsretardierung identifiziert werden 37 ,  38 ,  39 . Dabei wird aber der Einfluss von Kofaktoren wie Rauchen, Alkoholkonsum und illegaler Drogenkonsum in der Literatur kontrovers diskutiert 40 ,  41 .

Die Daten der Studie wurden von Fachpersonal aus einer Einrichtung kontinuierlich über 3,25 Jahre erhoben, unabhängig von Fall- oder Kontrollgruppenzuordnung. Trotzdem ist bei kritischer Betrachtung ein „Erinnerungsfehler“ bei den Müttern mit anamnestischer Sucht- oder neuropsychiatrischer Erkrankung möglich. Um den „Fehler“ zu minimieren, gingen in die Erhebung mütterlicher als auch kindlicher Zustandsparameter sowohl die Dokumentation der Ärzte und Schwestern der postnatalen Betreuung als auch der Ärzte und Hebammen der pränatalen Vorstellung ein. Bezüglich des Parameters „Geburtsmodus“ konnte keine Zuteilung der Untergruppe „sonstige Sectiones“ zu den Untergruppen „primäre klassische Sectio caesarea“ und „sekundäre klassische Sectio caesarea“ erfolgen. Eventuell hätte diese Zuordnung andere, für die Praxis relevante, signifikante Ergebnisse erbracht. Es mussten Datensätze bei Unvollständigkeit oder Unplausibilität von der Datenanalyse ausgeschlossen werden.

Fazit für die Praxis

Diese Studie gibt Hinweise darauf, dass Frauen mit neuropsychiatrischer Erkrankung ein erhöhtes Abortrisiko haben.

Die Daten deuten weiterhin darauf hin, dass Antidepressiva allein nicht für die Erhöhung des Abortrisikos verantwortlich sind.

Die Rate an Sectiones ist um 10% bei Sucht- und neuropsychiatrischer Erkrankung der Schwangeren erhöht.

Kinder von Müttern mit neuropsychiatrischen Erkrankungen kommen früher zur Welt. Diese Neugeborenen haben jedoch kein schlechteres perinatales Outcome: Der Geburtszeitpunkt liegt im Bereich eines reif geborenen Kindes und auch Parameter wie Geburtsgewicht, Kopfumfang und APGAR-Werte sind vergleichbar mit den Parametern von Neugeborenen von psychisch gesunden Frauen.

Die Arbeit unterstreicht den Einfluss der neuropsychiatrischen Gesundheit der Frau auf das Outcome der Schwangerschaft. Es unterstreicht den Bedarf einer spezialisierten antepartalen Betreuung der betroffenen Frauen.