Mindfulness-based Stress Reduction in Pregnancy: an App-Based Programme to Improve the Health of Mothers and Children (MINDFUL/PMI Study).

Unfavourable intrauterine environmental factors increase the risk of delivery complications as well as postpartum developmental and behavioural problems in children and adolescents with ongoing effects into older age. Biomarker studies show that maternal stress and the use of alcohol and tobacco during pregnancy are associated with a higher intrauterine testosterone exposure of the child. The antenatal testosterone load, in turn, is a risk factor for lasting adverse health effects which extend into adulthood. A 15-week, mindfulness-oriented, app-based programme for the reduction of stress as well as for the reduction of alcohol and tobacco use in pregnant women is established. In the monocentre, prospective, controlled, and investigator-blinded MINDFUL/PMI (Maternal Health and Infant Development in the Follow-up after Pregnancy and a Mindfulness Intervention) study, pregnant women carry out the programme. Its effect on antenatal testosterone exposure of the child is examined by assessing the index/ring finger length ratio and other biomarkers in the 1-year-old children. In addition, the programme's effects on self-regulation, the developmental status and the mental health of the children at the age of one year will be investigated. Additional aspects of the course of the pregnancy and delivery represent exploratory study objectives. This longitudinal study project is intended to improve the understanding of the impact of intrauterine environmental factors on early childhood development and health. Maternal stress as well as alcohol and tobacco use during pregnancy are modifiable factors and represent potential preventive targets.

Background

Maternal behaviour and environmental influences during early childhood development have lifelong effects on individual health and disease risks. The antenatal phase is of particular interest. Maternal stress as well as alcohol and tobacco use during pregnancy negatively affect the delivery as well as the development of newborns and children. It is even assumed that these antenatal developmental factors have a permanent impact on health. A better understanding of the relevant modifiable maternal factors is necessary for the successful establishment of new prevention strategies.

Stress, alcohol and tobacco during pregnancy

Six out of ten pregnant women, thus a considerable percentage, complain of relevant stress. Stress during pregnancy negatively affects both the pregnant woman and the unborn child 1 ,  2 . Pregnant women, who report subjective stress, who are exposed to objective stressors or who have higher cortisol values, more often deliver preterm infants 3 and children with a lower birth weight 4 . Children of pregnant women with a high stress level also more often show emotional disorders and cognitive impairments 5 ,  6 ,  7 ,  8 ,  9 . Mindfulness training reduces stress; it is therefore consistent that mindfulness-oriented meditation training in women during pregnancy exerts a positive effect on several postpartum behavioural characteristics of the infants 10 . It is also interesting that a higher level of mindfulness in women during pregnancy is associated with a better self-regulation in the children 11 .

A rather considerable proportion of pregnant women consume alcohol and smoke tobacco with negative effects on childhood development. The children and adolescent survey (KIGGS), which is representative of Germany (2003 – 2006, 17 641 children and adolescents), shows that between 10 and 20% of pregnant women occasionally smoke and/or drink alcohol. There was even more frequent and higher alcohol consumption in 9.2% of pregnant women 12 . Current epidemiological studies support these high prevalence rates 13 . In addition to the complete picture of foetal alcohol syndrome, antenatal alcohol use also leads to less apparent but still very relevant problems, such as irritability, reduced adaptability, disinhibition, attention problems and hyperactivity in infancy, toddlerhood and childhood as well as to mental health problems and disorders in adolescence 14 ,  15 ,  16 ,  17 ,  18 . An impairment of foetal growth due to maternal tobacco smoking during pregnancy is undisputed 17 ,  19 . Intrauterine nicotine exposure increases the risk of miscarriage and stillbirth, preterm birth, low birth weight, impaired childhood pulmonary function and attention deficit/hyperactivity symptoms 20 ,  21 ,  22 ,  23 .

Long-term studies and antenatal testosterone exposure

Because of the long follow-up periods, there is only limited direct evidence to date as to which consequences for the child as a result of maternal stress, alcohol consumption and tobacco smoking during pregnancy persist into mid-adulthood and beyond. However, there are indirect indications that antenatal testosterone exposure is involved in lifelong health impairment due to maternal stress as well as alcohol and tobacco use during pregnancy. Biomarkers such as the index/ring finger length ratio (2D:4D ratio) are used to investigate the antenatal testosterone load. It is assumed that the 2D:4D ratio develops in utero and changes only little throughout the rest of life. A smaller 2D:4D ratio stands for a higher antenatal testosterone load and a larger 2D:4D ratio stands for a lower antenatal testosterone load 24 ,  25 ,  26 .

Our own studies as well as reports from independent groups of researchers suggest that maternal stress as well as alcohol and tobacco use during pregnancy lead to an increased intrauterine testosterone load of the child 27 ,  28 ,  29 ,  30 . At the same time, it is known that elevated antenatal testosterone exposure is associated with illnesses throughout life. In the animal model, antenatal testosterone exposure causes brain changes which persist into adulthood and increases alcohol consumption 31 ,  32 . It is therefore not surprising that a high antenatal testosterone load (recorded in humans using biomarkers, such as the 2D:4D ratio, among others) is associated with a whole range of impairments throughout life. These include, for example, a worse overall state of health 33 , behavioural problems in childhood 34 , aggression-induced injuries 35 ,  36 , attention deficit/hyperactivity disorder 37 , video game addiction 38 , addictive use of social networks 39 , suicide 40 ,  41 ,  42 , autism 43 ,  44 , prostate carcinoma 45 , primary brain tumours 46 as well as binge drinking and alcohol dependence 29 ,  47 ,  48 ,  49 . Finally, there are initial indications that a smaller 2D:4D ratio as a surrogate marker for a higher antenatal testosterone exposure is also associated with a shorter life expectancy 41 ,  49 .

Model on the influence of maternal behaviour during pregnancy on the lifelong health of children

The associations described in the previous paragraphs indicate that maternal stress as well as alcohol and tobacco use during pregnancy increase testosterone exposure in children and thus influence the health of the children for life ( Fig. 1 ).

Fig. 1

 Research model on the influence of maternal behaviour during pregnancy on the lifelong health of children. 2D:4D ratio: index/ring finger length ratio.

For this model, there is the above reported indirect evidence. However, it remains unclear whether this involves causal relationships which are actually suitable for establishing preventive approaches. In addition, possible effect sizes of corresponding interventions on later health can only be presumed to date. Therefore, it is intended to conduct the prospective and controlled app-based MINDFUL/PMI (Maternal Health and Infant Development in the Follow-up after Pregnancy and a Mindfulness Intervention) study on mindfulness-oriented reduction of stress and alcohol and tobacco use during pregnancy with the goal of improving the health of mothers and children.

Mindfulness in pregnancy

Mindfulness is an effective method for reducing stress and alcohol and tobacco use. Corresponding training methods promote a mindful attitude, that is, being intentional and nonjudgmental in the present moment, for example. Some studies have already shown that mindfulness training and related methods are suitable for reducing the level of stress and anxiety in pregnancy, also with lasting effects 50 ,  51 ,  52 ,  53 , and improving neonatal health 10 ,  54 . A high level of mindfulness also correlates with less alcohol and tobacco use 55 and mindfulness-based methods reduce heavy use 56 . There is evidence of a high level of adherence to mindfulness methods in pregnant women 53 . To increase the availability of the mindfulness programme and to support training at home and integration into daily life, the mindfulness intervention will be established in the form of an app and its effect will be validated.

Maternal health and “Foetal Programming”

“Foetal programming” refers to the imprinting of the foetus in the womb and in the perinatal period through various influences, resulting in the increased appearance of diseases in adolescence and adulthood, such as cardiovascular or metabolic diseases. There is some evidence that epigenetic mechanisms may play an important role here 57 . Children of mothers with preeclampsia have, for example, increased feeding problems, endocrine diseases and metabolic disorders 58 . Likewise, hyperemesis gravidarum can cause neurological developmental delays in the children 59 . In addition, illnesses during pregnancy also have a negative influence on the course of the delivery and post-delivery period. Depressive symptoms in the mother during pregnancy are associated, for example, with an increased rate of Caesarean sections and low birth weight 60 . The development of a hypertensive disease in pregnancy does not only present acute consequences during pregnancy for the mother and child. Following preeclampsia, mothers have an increased long-term risk for arterial hypertension, diabetes and cerebrovascular diseases 61 .

Therefore, in addition to the expected effect of mindfulness on stress and alcohol and tobacco use as well as depressive symptoms in pregnant women, effects on pregnancy, delivery and on epigenetic patterns are also to be investigated in the MINDFUL/PMI study. The use of mindfulness during pregnancy could offer a preventive approach for reducing perinatal and long-term morbidity.

Issue and study objective

Within the scope of the MINDFUL/PMI research project, a mindfulness-oriented app-based programme to reduce stress as well as to reduce alcohol and tobacco use in pregnant women is to be established and the effect of this programme is to be validated using the childhood antenatal testosterone load. The antenatal testosterone exposure will be assessed using the 2D:4D ratio and additional biomarkers in the 1-year-old children. It will also be investigated how the programme affects childrenʼs self-regulation, developmental status and mental health at the age of one year. Different aspects of the course of pregnancy and delivery represent additional exploratory study objectives.

This study is subproject 3 of the “IMAC-Mind” consortium supported by the Federal Ministry of Education and Research (BMBF) (“IMAC-Mind: Improving Mental Health and Reducing Addiction in Childhood and Adolescence through Mindfulness: Mechanisms, Prevention and Treatment, TP3: Reducing stress, alcohol and tobacco use in pregnant women to improve the childrenʼs later mental health”; BMBF funding code of subproject 01GL1745C). In accordance with the funding policy objectives of the BMBF initiative “ Gesund – ein Leben lang ” [Healthy – for life], in this study, a novel concept is being developed for use during the antenatal development phase with the intention of ongoing health promotion and prevention throughout life. Thus, the later risk of disease can already be decreased in the womb and the course can be set for a healthy life. This is an interdisciplinary project which extends over multiple phases of life.

MINDFUL/PMI Study: Summary of the Implementation of the Study

Study design

The MINDFUL/PMI study is a monocentre, prospective, controlled and investigator-blinded research project ( Fig. 2 ) at the Universitätsklinikum Erlangen (University Hospital Erlangen). It is planned that 312 pregnant women will participate. They will be randomised into the mindfulness-oriented experimental group or the pregnancy education control group; thus 156 pregnant women are planned for each group.

Fig. 2

 Study design. The level of stress and mindfulness for stratification are recorded using the German versions of the Perceived Stress Scale (PSS-10) 62 and the Mindful Attention and Awareness Scale (MAAS) 63 . 2D:4D ratio: index/ring finger length ratio, TEOAEs: transient evoked otoacoustic emissions.

Study objective

The primary study objective is the comparison of the 2D:4D ratio in the children (as a marker for intrauterine testosterone exposure) between the two randomisation arms. In the women of the mindfulness-oriented experimental group, a larger 2D:4D ratio of the child at the age of 11 – 12 months (as the measured endpoint) is expected than in the pregnancy education control group. Table 1 shows an excerpt of secondary and exploratory study objectives.

Table 1  Secondary and exploratory study objectives (excerpt).

TEOAEs: transient evoked otoacoustic emissions
Secondary study objectives	In the mindfulness-oriented experimental group, in comparison to the pregnancy education control group,  … there is a positive influence on self-regulation, developmental status and mental health of the 11 – 12-month-old infants. the anogenital distance is shortened in children and the strength of TEOAEs in children is increased. self-reported maternal stress, depressive symptoms, pregnancy-related anxieties and alcohol and tobacco use are reduced. cortisol, cotinine and ethyl glucuronide levels in maternal hair are reduced. the self-reported mindfulness of the mothers is increased. a positive influence on the course of pregnancy and delivery can be demonstrated.
Exploratory study objectives	It shall be demonstrated that participation in the mindfulness-oriented experimental group, in comparison to the pregnancy education control group, … induces a change in the body mass index during pregnancy and in the first year after delivery. reduces the risk of hypertensive diseases of pregnancy, an excessively low birth weight, preterm birth and gestational diabetes. changes the course of biomarker and hormone levels in pregnancy and the post-delivery period. changes the immune status during pregnancy. has an effect on the immune cells of the mother and epigenetic patterns in the cells of the child.

Randomisation

The pregnant women are randomised 1 : 1 into the following groups upon inclusion in the study following stratification (nullipara versus ≥ primipara, high level of stress versus low level of stress (German version of the Perceived Stress Scale [PSS-10] 62 ), high level of mindfulness versus low level of mindfulness (German version of the Mindful Attention and Awareness Scale [MAAS] 63 ) and participate in a programme consisting of app contents (see sample screenshots of the app in Fig. 3 ) and direct contacts. Table 2 shows the inclusion and exclusion criteria.

Fig. 3

 Sample screenshots of the app. a  Login page of the app, b  Information on data privacy, c  Example for recording stress via selection of categories with the Perceived Stress Scale (PSS-10) 62 , d  Example of a query using a continuous scale, e  Overview of the interventions and audio files to click on and open.

Table 2  Inclusion and exclusion criteria.

2D:4D ratio: index/ring finger length ratio
Inclusion criteria	Pregnant women, who are between 8 + 0 to 14 + 0 weeks of pregnancy, who are at least 18 years old and a maximum of 50 years old, who have signed the informed consent, who agree to take part in the examinations (blood/urine testing, measurement of the 2D:4D ratio and heart rate variability, questionnaires, examination of the child, etc.), who agree to use the app, who have an unproblematic pregnancy at the time of inclusion.
Exclusion criteria	multiple pregnancy manifest comprehension problems during the introductory briefing prior severe psychiatric illness past history of adverse or missing effects of mindfulness exercises

Mindfulness-oriented experimental group: The participants receive access to our own custom-made app which was adapted to the needs of pregnant women, with mindfulness exercises based on the Mindfulness-Based-Stress-Reduction (MBSR) programme developed by Jon Kabat-Zinn in the 1980s/90s in Worcester (USA) 64 , 65 , 66 . In three direct contacts, the study subjects are introduced to the topic of mindfulness and receive additional coaching. Via the app, they participate approximately twice per week in an app-based visit during which the mindfulness exercises are taught via audio recordings. These average 10 minutes in length and provide psychoeducation in mindfulness and stress. The audio recordings can be replayed and listened to again. There are various mindful movement meditations, mindful sitting meditations and two body scans of different lengths. The psychoeducation involves mindful attitude in everyday life, the distinction between physical sensations, emotions and thoughts, the tendency of the mind to lose itself in thought and the use of breathing to direct attention to the present moment. The participants are to focus on the topic of mindfulness for 5 – 10 minutes, 2 – 7 times per week.

Pregnancy education control group: The participants in the pregnancy education control group receive also access to a custom-made app. This provides them with audio files with information on pregnancy, delivery, the post-delivery period and breastfeeding, at the same frequency and duration as well as with the same layout as in the mindfulness-oriented experimental group (audio recordings lasting an average of 10 minutes approximately twice per week). Three direct contacts also take place in the control group. General information on the development of the embryo and foetus at certain time points in the pregnancy as well as on the Mutterpass (pregnancy record), the regular examinations as part of antenatal care, on diseases of pregnancy and the additional possible examinations (such as first trimester screening, cfDNA, organ screening, oral glucose tolerance test, screening for Group B streptococci) is given. In addition, the topics of nutrition, sports and habits when travelling are addressed and the fields of mode of delivery and pain therapy during delivery are explained. Finally, information on breastfeeding and the post-delivery period is provided.

Entire duration of the study

The entire duration of the study comprises the preparation phase with a start in the first quarter of 2016, the active study phase with inclusion of pregnant women expected as of the fourth quarter of 2018 until the second quarter of 2020, the active study phase with the examination of the children from the first quarter of 2020 until the fourth quarter of 2021 and the data analysis, evaluation and post-processing in the fourth quarter of 2021 and the first quarter of 2022.

Individual course of the study and measurement methods

The study consists of a 15-week programme part with three direct visits during pregnancy and two postpartum direct visits to record the study endpoints. These are known as visits V1, V15, V29, V30 and V31 ( Table 3 ). In addition, the participants in the mindfulness-oriented experimental group are offered mindfulness exercises as part of the app approximately twice weekly. These are to be performed by the participants 2 – 7 times per week. The participants of the pregnancy education control group similarly receive information about pregnancy and delivery via the app approximately twice per week. The visits A2 to A14 and A16 to A28 provided via the app take place between V1 and V15 and between V15 and V29. The participants in the mindfulness-oriented experimental group are asked every week via the app how long they exercised mindfulness in the prior week. In addition, the heart rate variability is measured in a subgroup of the pregnant women each week using a smartphone camera app 67 .

Table 3  Study procedures (excerpt).

Visits	Screening	V1	V15	V29	V30	V31
Time		Day 1 (8th-14th WOP)	Day 53 ± 7 days	Day 105  ± 7 days	Delivery to + 14 days	11 – 12 months post partum
The table shows the direct visits V1, V15, V29, V30 and V31 with an excerpt of the study procedures and the planned survey instruments. Mother: Stress: German version of the Perceived Stress Scale (PSS-10) 62 ; alcohol use: adapted version of the Alcohol Use Disorder Identification Test (AUDIT-C) 68 and nicotine use: adapted version of a smoking questionnaire from the Robert Koch Institute Berlin 69 , in addition, Timeline Followback survey modified for pregnancy 70 ; mindfulness: German version of the Mindful Attention and Awareness Scale (MAAS) 63 ; depression: German version of the Edinburgh Postnatal Depression Scale (EPDS) 71 ,  72 ; pregnancy-related anxieties: Pregnancy-Related Anxiety Questionnaire (PRAQ-R2) 73 . Child: Self-regulation: Infant Behavior Questionnaire Revised (IBQ-R) 74 ,  75 ; developmental status: Bayley Scales of Infant and Toddler Development – Third Edition 76 ; emotional and behavioural problems: Child-Behavior Checklist (CBCL 1.5 – 5.0) 77 . WOP: week of pregnancy
Inclusion/exclusion criteria	X	X
Written informed consent		X
Randomisation		X
Recording of
General, gynaecological and obstetric past history		X
Stress as well as alcohol and tobacco use		X	X	X	X	X
Mindfulness		X	X	X	X	X
Depression		X	X	X	X	X
Pregnancy-related anxieties		X		X
Heart rate variability		X	X	X
Direct intervention		X	X	X
Measurement of ethyl glucuronide in hair and meconium		X			X
Blood sample – mother		X	X	X	X	X
Measurement of cotinine/cortisol in maternal hair		X			X
Sampling of placental tissue and umbilical cord blood					X
Oral mucosa swab in the child					X	X
Biomarker for prenatal testosterone exposure					X	X
Maternal microbiome (stool sample)					X
Self-regulation, developmental status and emotional and behavioural problems of the child						X

Statistical considerations and sample size calculation

The primary endpoint, the 2D:4D ratio, is evaluated using a multiple linear regression model with the predictors of study arm, sex of the child (female, male) and further predictors. The sex of the child is taken into account since differences between boys and girls are expected. Study participants with missing target variable values are excluded. Missing predictor values are imputed based on the available values of the other study participants. The analysis of the secondary study objectives is performed analogously. There are no interim analyses planned.

Assuming a standardised group difference of Cohenʼs d = 0.35 for the primary endpoint, the sample size estimate yields 260 study participants (significance level 0.05, power 0.80). A presumed failure rate of 15% yields a final sample size of 312 participants. It is expected that the mindfulness-oriented experimental group, in comparison to the pregnancy education control group, will reach a Cohenʼs d = 0.40 for self-regulation in children (secondary study objective). In this case, the statistical power for the secondary study objective is 89%.

Ethical aspects and trial registration

The study project has been approved by the Ethics Committee of the Friedrich-Alexander University Erlangen-Nürnberg (FAU) (application number: 58_18 B). The study is conducted in accordance with the principles of the Declaration of Helsinki (2013 in Fortaleza, Brazil, revised edition) and the ICH-GCP guidelines (German Register of Clinical Trials; www.drks.de ; DRKS00014920).

Hintergrund

Mütterliches Verhalten und Umwelteinflüsse während der frühen kindlichen Entwicklung prägen lebenslang die individuelle Gesundheit und Krankheitsrisiken. Die vorgeburtliche Phase ist dabei von besonderem Interesse. Mütterlicher Stress sowie Alkohol- und Tabakkonsum während der Schwangerschaft wirken sich ungünstig auf die Geburt sowie die Entwicklung von Neugeborenen und Kindern aus. Man geht sogar davon aus, dass diese pränatalen Entwicklungsfaktoren die Gesundheit permanent beeinflussen. Zur erfolgreichen Etablierung neuer Präventionsstrategien ist ein besseres Verständnis der relevanten modifizierbaren mütterlichen Faktoren notwendig.

Stress, Alkohol und Tabak während der Schwangerschaft

Sechs von 10 schwangeren Frauen, und damit ein beträchtlicher Anteil, beklagen relevanten Stress. Stress während der Schwangerschaft beeinträchtigt gleichsam die schwangere Frau wie auch das ungeborene Kind 1 ,  2 . Schwangere Frauen, die subjektiven Stress berichten, objektiven Stressoren ausgesetzt sind oder höhere Kortisolwerte aufweisen, entbinden häufiger Frühgeborene 3 und Kinder mit einem niedrigeren Geburtsgewicht 4 . Kinder von Schwangeren mit hohem Stresslevel zeigen außerdem häufiger emotionale Auffälligkeiten und kognitive Beeinträchtigungen 5 ,  6 ,  7 ,  8 ,  9 . Achtsamkeitstraining reduziert Stress; es ist daher stimmig, dass achtsamkeitsorientiertes Meditationstraining bei Frauen während der Schwangerschaft mehrere postpartale Verhaltensmerkmale der Säuglinge positiv beeinflusst 10 . Interessant ist auch, dass ein höheres Achtsamkeitsniveau bei Frauen in der Schwangerschaft mit besserer Selbstregulationsfähigkeit bei den Kindern zusammenhängt 11 .

Ein nicht unerheblicher Teil der schwangeren Frauen konsumiert Alkohol und raucht Tabak mit negativen Auswirkungen auf die kindliche Entwicklung. Der für Deutschland repräsentative Kinder- und Jugendgesundheitssurvey (2003 – 2006, 17 641 Kinder und Jugendliche) zeigt, dass zwischen 10 und 20% der schwangeren Frauen gelegentlich rauchen und/oder Alkohol trinken. Häufiger und hoher Alkoholkonsum ergab sich sogar bei 9,2% der Schwangeren 12 . Aktuelle epidemiologische Untersuchungen stützen diese hohen Konsumzahlen 13 . Pränataler Alkoholkonsum führt neben dem Vollbild des fetalen Alkoholsyndroms auch zu weniger augenscheinlichen, aber trotzdem sehr relevanten Problemen wie beispielsweise Irritierbarkeit, reduzierte Anpassungsfähigkeit, Enthemmung, Aufmerksamkeitsproblemen und Hyperaktivität im Säuglings-, Kleinkind- und Kindesalter sowie zu psychischen Auffälligkeiten und Störungen im Jugendalter 14 ,  15 ,  16 ,  17 ,  18 . Eine Beeinträchtigung des fetalen Wachstums durch mütterliches Tabakrauchen während der Schwangerschaft ist unbestritten 17 ,  19 . Intrauterine Nikotinexposition erhöht das Risiko für Fehl- und Totgeburt, Frühgeburtlichkeit, geringes Geburtsgewicht, beeinträchtigte kindliche Lungenfunktion und Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätssymptome 20 , 21 , 22 , 23 .

Langzeitstudien und pränatale Testosteronexposition

Aufgrund der langen Nachbeobachtungszeiten gibt es bisher nur begrenzt direkte Evidenz dafür, welche kindlichen Folgen durch mütterlichen Stress, Alkoholkonsum und Tabakrauchen während der Schwangerschaft bis ins mittlere Erwachsenenalter und darüber hinaus persistieren. Allerdings existieren indirekte Hinweise dafür, dass vorgeburtliche Testosteronexposition an der lebenslang anhaltenden Gesundheitsbeeinträchtigung durch mütterlichen Stress sowie Alkohol- und Tabakkonsum während der Schwangerschaft beteiligt ist. Für die Untersuchung vorgeburtlicher Testosteronlast nutzt man Biomarker wie beispielsweise das Zeige-/Ringfingerlängenverhältnis (2D : 4D-Verhältnis). Es wird davon ausgegangen, dass das 2D : 4D-Verhältnis intrauterin ausgebildet wird und sich im weiteren Lebensverlauf nur noch wenig verändert. Ein kleineres 2D : 4D-Verhältnis steht dabei für höhere vorgeburtliche Testosteronlast und ein höheres 2D : 4D-Verhältnis für eine geringere vorgeburtliche Testosteronlast 24 ,  25 ,  26 .

Eigene Studien wie auch Berichte von unabhängigen Forschergruppen deuten an, dass mütterlicher Stress sowie Alkohol- und Tabakkonsum während der Schwangerschaft zu erhöhter intrauteriner Testosteronlast des Kindes führen 27 , 28 , 29 , 30 . Parallel ist bekannt, dass erhöhte vorgeburtliche Testosteronexposition mit Erkrankungen über die Lebensspanne assoziiert ist. Im Tiermodell verursacht vorgeburtliche Testosteronexposition bis ins Erwachsenenalter anhaltende Gehirnveränderungen und erhöht den Alkoholkonsum 31 ,  32 . Es verwundert daher nicht, dass eine hohe vorgeburtliche Testosteronlast (beim Menschen u. a. erfasst mit Biomarkern wie dem 2D : 4D-Verhältnis) mit einer ganzen Reihe von Beeinträchtigungen über die Lebensspanne assoziiert ist. Dazu zählen beispielsweise ein schlechterer allgemeiner Gesundheitszustand 33 , Verhaltensauffälligkeiten im Kindesalter 34 , aggressionsbedingte Verletzungen 35 ,  36 , die Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitätsstörung 37 , Videospielsucht 38 , süchtige Nutzung sozialer Netzwerke 39 , Suizide 40 ,  41 ,  42 , Autismus 43 ,  44 , Prostatakarzinome 45 , primäre Hirntumoren 46 sowie Binge-Drinking und Alkoholabhängigkeit 29 ,  47 ,  48 ,  49 . Abschließend gibt es erste Hinweise darauf, dass ein kleineres 2D : 4D-Verhältnis als Surrogatmarker für eine höhere vorgeburtliche Testosteronexposition auch mit einer kürzeren Lebenserwartung assoziiert ist 41 ,  49 .

Modell zum Einfluss mütterlichen Verhaltens während der Schwangerschaft auf die lebenslange Gesundheit der Kinder

Die in den Vorabschnitten beschriebenen Zusammenhänge lassen vermuten, dass mütterlicher Stress sowie Alkohol- und Tabakkonsum während der Schwangerschaft die kindliche Testosteronexposition erhöht und damit lebenslang die Gesundheit der Kinder beeinflusst ( Abb. 1 ).

Abb. 1

 Forschungsmodell zum Einfluss mütterlichen Verhaltens während der Schwangerschaft auf die lebenslange Gesundheit der Kinder. 2D : 4D-Verhältnis: Zeige-/Ringfingerlängenverhältnis.

Für dieses Modell gibt es zwar die oben eingeführten indirekten Hinweise. Unklar bleibt bisher jedoch, ob es sich dabei um kausale Zusammenhänge handelt, die sich tatsächlich für die Etablierung präventiver Ansätze eignen. Außerdem können mögliche Effektstärken entsprechender Interventionen auf die spätere Gesundheit bisher nur vermutet werden. Vor diesem Hintergrund ist die Durchführung der prospektiven und kontrollierten App-basierten MINDFUL/PMI (Maternal Health and Infant Development in the Follow-up after Pregnancy and a Mindfulness Intervention) Studie zur achtsamkeitsorientierten Stressreduktion und Verminderung von Alkohol- und Tabakkonsum in der Schwangerschaft mit dem Ziel der Verbesserung der Gesundheit von Müttern und Kindern geplant.

Achtsamkeit in der Schwangerschaft

Achtsamkeit ist eine wirksame Methode zur Stressreduktion und zur Verminderung von Alkohol- und Tabakkonsum. Entsprechende Trainingsmethoden fördern eine achtsame Grundhaltung, d. h., beispielsweise absichtsvoll und nicht wertend im gegenwärtigen Moment zu sein. In einigen Studien wurde bereits gezeigt, dass sich Achtsamkeitstraining und verwandte Methoden eignen, das Stress- und Angstniveau in der Schwangerschaft mit darüber hinaus anhaltenden Effekten zu vermindern 50 ,  51 ,  52 ,  53 und die neonatale Gesundheit zu verbessern 10 ,  54 . Hohe Achtsamkeit korreliert zudem mit weniger Alkohol- und Tabakkonsum 55 und achtsamkeitsbasierte Methoden reduzieren schweren Konsum 56 . Es gibt Evidenz für eine hohe Adhärenz zu Achtsamkeitsmethoden bei schwangeren Frauen 53 . Zur Steigerung der Verfügbarkeit des Achtsamkeitsprogramms und zur Unterstützung des häuslichen Trainings und der Übernahme ins alltägliche Leben soll die Achtsamkeitsintervention in Form einer App etabliert und der Effekt validiert werden.

Mütterliche Gesundheit und „Fetal Programming“

Unter „Fetal Programming“ versteht man die Prägung des Feten im Mutterleib und in der Perinatalperiode durch verschiedene Einflüsse, sodass im Jugend- und Erwachsenenalter Erkrankungen, wie beispielsweise Herz-Kreislauf- oder Stoffwechselerkrankungen, vermehrt auftreten. Es gibt einige Belege dafür, dass epigenetische Mechanismen dabei eine wesentliche Rolle spielen könnten 57 . Kinder von Müttern mit Präeklampsie weisen beispielsweise vermehrt Ernährungsprobleme, endokrine Erkrankungen und metabolische Störungen auf 58 . Ebenso kann eine Hyperemesis gravidarum neurologische Entwicklungsverzögerungen bei den Kindern verursachen 59 . Daneben beeinträchtigen Erkrankungen in der Schwangerschaft auch den Verlauf von Geburt und Wochenbett. Depressive Symptome der Mutter während der Schwangerschaft sind beispielsweise mit einer erhöhten Kaiserschnittrate und einem geringeren Geburtsgewicht assoziiert 60 . Die Entwicklung einer hypertensiven Schwangerschaftserkrankung hat nicht nur akut in der Schwangerschaft Folgen für Mutter und Kind. Nach einer Präeklampsie haben Mütter ein erhöhtes Langzeitrisiko für arterielle Hypertonie, Diabetes und zerebrovaskuläre Erkrankungen 61 .

Daher sollen in der MINDFUL/PMI-Studie neben der zu erwartenden Wirkung von Achtsamkeit auf Stress, Alkohol- und Tabakkonsum sowie depressive Symptome bei den schwangeren Frauen auch Effekte auf die Schwangerschaft, die Entbindung und auf epigenetische Muster untersucht werden. Die Anwendung von Achtsamkeit in der Schwangerschaft könnte einen präventiven Ansatz zur Verminderung der perinatalen und langfristigen Morbidität bieten.

Fragestellung und Studienziel

Im Rahmen des MINDFUL/PMI-Forschungsprojekts soll ein achtsamkeitsorientiertes App-basiertes Programm zur Reduktion von Stress sowie zur Verminderung von Alkohol- und Tabakkonsum bei schwangeren Frauen etabliert und der Effekt dieses Programms auf die kindliche pränatale Testosteronlast validiert werden. Die pränatale Testosteronexposition soll mit dem 2D : 4D-Verhältnis und weiteren Biomarkern bei den 1-jährigen Kindern erhoben werden. Außerdem soll untersucht werden, wie sich das Programm auf die Selbstregulation, den Entwicklungstand und die psychische Gesundheit der Kinder mit einem Jahr auswirkt. Unterschiedliche Aspekte des Schwangerschafts- und Geburtsverlaufs stellen weitere explorative Studienziele dar.

Bei dieser Studie handelt es sich um Teilprojekt 3 des vom Bundesministerium für Bildung und Forschung (BMBF) geförderten „IMAC-Mind“-Konsortiums („IMAC-Mind: Verbesserung der psychischen Gesundheit und Verringerung von Suchtgefahr im Kindes- und Jugendalter durch Achtsamkeit: Mechanismen, Prävention und Behandlung, TP3: Reduktion von Stress, Alkohol- und Tabakkonsum schwangerer Frauen zur Verbesserung der psychischen Gesundheit bei den Kindern“; BMBF-Förderkennzeichen des Teilprojekts 01GL1745C). Übereinstimmend mit den förderpolitischen Zielen der BMBF-Initiative „Gesund – ein Leben lang“ wird in dieser Studie ein neuartiges Konzept zur Anwendung während der pränatalen Entwicklungsphase mit der Absicht der anhaltenden Gesundheitsförderung und Prävention im weiteren Leben entwickelt. So können bereits im Mutterleib das spätere Erkrankungsrisiko gesenkt und die Weichen für ein gesundes Leben gestellt werden. Es handelt sich um ein interdisziplinäres und mehrere Lebensphasen übergreifendes Projekt.

Studiendesign

Bei der MINDFUL/PMI-Studie handelt es sich um ein monozentrisches, prospektives, kontrolliertes und untersucherverblindetes Forschungsprojekt ( Abb. 2 ) am Universitätsklinikum Erlangen. Es ist geplant, dass 312 schwangere Frauen teilnehmen. Diese werden in die achtsamkeitsorientierte Experimental- oder die schwangerschaftsedukative Kontrollgruppe randomisiert. Damit sind für jede Gruppe 156 Schwangere vorgesehen.

Abb. 2

 Studiendesign. Die Stress- und Achtsamkeitsniveaus zur Stratifikation werden mit den deutschen Versionen der Perceived Stress Scale (PSS-10) 62 und der Mindful Attention and Awareness Scale (MAAS) 63 erfasst. 2D : 4D-Verhältnis: Zeige-/Ringfingerlängenverhältnis, TEOAEs: transient evozierte otoakustische Emissionen.

Studienziel

Das primäre Studienziel ist der Vergleich des kindlichen 2D : 4D-Verhältnisses (als Marker für intrauterine Testosteronexposition) zwischen den beiden Randomisationsarmen. Bei den Frauen der achtsamkeitsorientierten Experimentalgruppe wird als gemessener Endpunkt ein größeres 2D : 4D-Verhältnis des Kindes im Alter von 11 – 12 Monaten erwartet als in der schwangerschaftsedukativen Kontrollgruppe. Tab. 1 zeigt einen Auszug der sekundären und explorativen Studienziele.

Tab. 1  Sekundäre und explorative Studienziele (Auszug).

TEOAEs: transient evozierte otoakustische Emissionen
sekundäre Studienziele	In der achtsamkeitsorientierten Experimentalgruppe ist/sind im Vergleich zur schwangerschaftsedukativen Kontrollgruppe … die Fähigkeit zur Selbstregulation, der Entwicklungsstand und die psychische Gesundheit des 11 – 12 Monate alten Säuglings positiv beeinflusst. die kindliche anogenitale Distanz verkürzt und die Stärke der kindlichen TEOAEs erhöht. selbstberichteter mütterlicher Stress, depressive Symptome, Schwangerschaftsängste und Alkohol- sowie Tabakkonsum reduziert. Kortisol, Kotinin- und Ethylglucuronidspiegel im mütterlichen Haar reduziert. die selbstberichtete Achtsamkeit der Mütter erhöht. ein positiver Einfluss auf Schwangerschafts- und Geburtsverlauf nachweisbar.
explorative Studienziele	Es soll gezeigt werden, dass die Teilnahme an der achtsamkeitsorientierten Experimentalgruppe im Vergleich zur schwangerschaftsedukativen Kontrollgruppe … eine Veränderung des Body-Mass-Index in der Schwangerschaft und im 1. Jahr nach Entbindung bewirkt. das Risiko für hypertensive Schwangerschaftserkrankungen, ein zu niedriges Geburtsgewicht, Frühgeburtlichkeit und Gestationsdiabetes senkt. den Verlauf von Biomarkern und Hormonen in Schwangerschaft und Wochenbett verändert. den Immunstatus in der Schwangerschaft verändert. sich auf Immunzellen der Mutter und epigenetische Muster in den kindlichen Zellen auswirkt.

Randomisation

Die Schwangeren werden bei Studieneinschluss nach Stratifikation (Nullipara vs. ≥ Primapara, hohes Stressniveau vs. niedriges Stressniveau (deutsche Version der Perceived Stress Scale [PSS-10] 62 ), hohe Achtsamkeit vs. niedrige Achtsamkeit (deutsche Version der Mindful Attention and Awareness Scale [MAAS] 63 ) 1 : 1 in die folgenden Gruppen randomisiert und nehmen an einem Programm bestehend aus App-Inhalten (siehe exemplarische Screenshots der App in Abb. 3 ) und Direktkontakten teil. Tab. 2 zeigt die Ein- und Ausschlusskriterien.

Abb. 3

 Exemplarische Screenshots der App. a  Login-Seite der App, b  Information zum Thema Datenschutz, c  Beispiel zur Erfassung von Stress über Auswahlkategorien mit der Perceived Stress Scale (PSS-10) 62 , d  Beispiel einer Abfrage mit kontinuierlicher Skala, e  Übersicht über die Interventionen und Audiofiles zum Anklicken und Öffnen.

Tab. 2  Ein- und Ausschlusskriterien.

2D : 4D-Verhältnis: Zeige-/Ringfingerlängenverhältnis
Einschlusskriterien	schwangere Frauen, die zwischen der 8 + 0 bis 14 + 0 Schwangerschaftswoche sind, die mindestens 18 Jahre und maximal 50 Jahre alt sind, die die Einverständniserklärung unterschrieben haben, die bereit sind, an den Untersuchungen (Blut-/Urinuntersuchungen, Messung des 2D : 4D-Verhältnisses und der Herzratenvariabilität, Fragebögen, Untersuchung des Kindes, usw.) teilzunehmen, die mit der App-Nutzung einverstanden sind, bei denen zum Einschlusszeitpunkt eine unauffällige Schwangerschaft vorliegt.
Ausschlusskriterien	Mehrlingsschwangerschaft manifeste Verständnisprobleme beim Aufklärungsgespräch schwerwiegende psychiatrische Vorerkrankung anamnestisch negative oder fehlende Effekte von Achtsamkeitsübungen

Achtsamkeitsorientierte Experimentalgruppe: Die Teilnehmerinnen erhalten Zugang zu einer selbstentwickelten und an die Anliegen schwangerer Frauen angepassten App mit Achtsamkeitsübungen auf Basis des von Jon Kabat-Zinn in den 1980/90er-Jahren in Worcester (USA) entwickelten Mindfulness-Based-Stress-Reduction-(MBSR-)Programms 64 ,  65 ,  66 . In 3 Direktkontakten werden die Studienprobandinnen in das Thema Achtsamkeit eingeführt und bekommen zusätzliches Coaching. Über die App nehmen sie ca. 2 × pro Woche an einer App-basierten Visite teil, bei der über durchschnittlich 10-minütige Audioaufnahmen Achtsamkeitsübungen vermittelt werden und Psychoedukation zu Achtsamkeit und Stress stattfindet. Diese Audioaufnahmen können wiederholt abgespielt und angehört werden. Es sind verschiedene achtsame Bewegungsmeditationen, achtsame Sitzmeditationen und 2 unterschiedlich lange Körperscans enthalten. In der Psychoedukation geht es um die achtsame Haltung im Alltag, die Unterscheidung zwischen körperlichen Empfindungen, Emotionen und Gedanken, die Tendenz des Geistes, sich in Gedanken zu verlieren, und die Nutzung des Atems zur Ausrichtung der Aufmerksamkeit auf den gegenwärtigen Moment. Die Teilnehmerinnen sollen sich 2 – 7 × pro Woche für 5 – 10 Minuten mit dem Thema Achtsamkeit beschäftigen.

Schwangerschaftsedukative Kontrollgruppe: Die Teilnehmerinnen der schwangerschaftsedukativen Kontrollgruppe erhalten ebenfalls Zugang zu einer selbstentwickelten App. Diese bietet mit gleicher Frequenz und Dauer und gleichem Layout wie in der achtsamkeitsorientierten Experimentalgruppe (ca. 2 × pro Woche durchschnittlich 10-minütige Audioaufnahmen) Audiofiles mit Informationen zu Schwangerschaft, Entbindung, Wochenbett und Stillen an. Auch in der Kontrollgruppe erfolgen 3 Direktkontakte. Es werden sowohl allgemeine Informationen zur Entwicklung des Embryo und Feten zu bestimmten Zeitpunkten der Schwangerschaft als auch zum Mutterpass, den regulären Untersuchungen im Rahmen der Schwangerschaftsvorsorge, zu Schwangerschaftserkrankungen und den zusätzlich möglichen Untersuchungen (z. B. Ersttrimesterscreening, cfDNA, Organscreening, oraler Glukosetoleranztest, Screening auf Streptokokken der Gruppe B) gegeben. Zusätzlich werden die Themen Ernährung, Sport und Verhaltensweisen bei Reisen angesprochen und die Felder Entbindungsmodus und Schmerztherapie während der Geburt erklärt. Den Abschluss bilden Informationen zum Stillen und Wochenbett.

Gesamtstudiendauer

Die Gesamtdauer der Studie setzt sich zusammen aus der Vorbereitungsphase mit Beginn im 1. Quartal 2016, der aktiven Studienphase mit Einschluss von Schwangeren voraussichtlich ab dem 4. Quartal 2018 bis zum 2. Quartal 2020, der aktiven Studienphase mit der Untersuchung der Kinder vom 1. Quartal 2020 bis zum 4. Quartal 2021 und der Datenanalyse, Auswertung und Nachbereitung im 4. Quartal 2021 und 1. Quartal 2022.

Individueller Studienablauf und Messverfahren

Die Studie besteht aus einem 15-wöchigen Programmteil mit 3 Direktvisiten in der Schwangerschaft und 2 postpartalen Direktvisiten zur Erhebung der Studienendpunkte. Diese sind mit den Visiten V1, V15, V29, V30 und V31 benannt ( Tab. 3 ). Zudem werden den Teilnehmerinnen der achtsamkeitsorientierten Experimentalgruppe im Rahmen der App ca. 2 × pro Woche Achtsamkeitsübungen angeboten. Diese sollen von den Teilnehmerinnen 2 – 7 × pro Woche durchgeführt werden. Die Teilnehmerinnen der schwangerschaftsedukativen Kontrollgruppe erhalten in gleicher Weise ca. 2 × pro Woche Informationen über die Schwangerschaft und Entbindung per App. Die per App zur Verfügung gestellten Visiten A2 bis A14 und A16 bis A28 erfolgen zwischen V1 und V15 sowie zwischen V15 und V29. Die Teilnehmerinnen der achtsamkeitsorientierten Experimentalgruppe werden jede Woche per App befragt, wie lange sie in der Vorwoche Achtsamkeit geübt haben. Zudem wird bei einem Teil der Schwangeren jede Woche die Herzratenvariabilität mit einer Smartphone-Kamera-App gemessen 67 .

Tab. 3  Studienmaßnahmen (Auszug).

Visiten	Screening	V1	V15	V29	V30	V31
Zeitpunkt		Tag 1 (8. – 14. SSW)	Tag 53 ± 7 Tage	Tag 105 ± 7 Tage	Geburt bis + 14 Tage	11 – 12 Monate postpartal
Die Tabelle zeigt die Direktvisiten V1, V15, V29, V30 und V31 mit einem Auszug der Studienmaßnahmen und den vorgesehenen Erhebungsinstrumenten. Mutter: Stress: deutsche Version der Perceived Stress Scale (PSS-10) 62 ; Alkoholkonsum: adaptierte Version des Alcohol Use Disorder Identification Tests (AUDIT-C) 68 und Nikotinkonsum: adaptierte Version eines Rauchfragebogens des Robert Koch-Instituts Berlin 69 , zudem eine für die Schwangerschaft modifizierte Timeline-Followback-Erhebung 70 ; Achtsamkeit: deutsche Version der Mindful Attention and Awareness Scale (MAAS) 63 ; Depression: deutsche Version der Edinburgh Postnatal Depression Scale (EPDS) 71 ,  72 ; Schwangerschaftsängste: Pregnancy-Related Anxiety Questionnaire (PRAQ-R2) 73 . Kind: Selbstregulationsfähigkeit: Infant Behavior Questionnaire Revised (IBQ-R) 74 ,  75 ; Entwicklungsstand: Bayley Scales of Infant and Toddler Development – Third Edition 76 ; Erlebens- und Verhaltensauffälligkeiten: Child-Behavior Checklist (CBCL 1.5 – 5.0) 77 . SSW: Schwangerschaftswoche
Ein-/Ausschlusskriterien	X	X
Schriftliche Einwilligung nach Aufklärung		X
Randomisierung		X
Erfassung von
allgemeiner, gynäkologischer und geburtshilflicher Anamnese		X
Stress sowie Alkohol- und Tabakkonsum		X	X	X	X	X
Achtsamkeit		X	X	X	X	X
Depression		X	X	X	X	X
Schwangerschaftsängste		X		X
Herzratenvariabilität		X	X	X
direkte Intervention		X	X	X
Messung von Ethylglucuronid in Haaren und Mekonium		X			X
Blutentnahme Mutter		X	X	X	X	X
Messung von Kotinin/Kortisol in den mütterlichen Haaren		X			X
Entnahme von Plazentagewebe und Nabelschnurblut					X
Mundschleimhautabstrich beim Kind					X	X
Biomarker für pränatale Testosteronexposition					X	X
maternales Mikrobiom (Stuhlprobe)					X
Selbstregulationsfähigkeit, Entwicklungsstand und Erlebens- und Verhaltensauffälligkeiten des Kindes						X

Statistische Überlegungen und Fallzahlkalkulation

Der primäre Endpunkt, das 2D : 4D-Verhältnis, wird mittels eines multiplen linearen Regressionsmodells mit den Prädiktoren Studienarm, kindliches Geschlecht (weiblich, männlich) und weiteren Prädiktoren ausgewertet. Das kindliche Geschlecht wird berücksichtigt, da Unterschiede zwischen Jungen und Mädchen zu erwarten sind. Studienteilnehmerinnen mit fehlenden Zielvariablenwerten werden ausgeschlossen. Fehlende Prädiktorwerte werden basierend auf den vorhandenen Werten der übrigen Studienteilnehmerinnen imputiert. Die Analyse der sekundären Studienziele erfolgt analog. Es sind keine Zwischenauswertungen geplant.

Die Fallzahlschätzung ergab bei der Annahme eines standardisierten Gruppenunterschieds von Cohenʼs d = 0,35 für den primären Endpunkt 260 Studienteilnehmerinnen (Signifikanzniveau 0,05, Power 0,80). Bei einer angenommenen Ausfallrate von 15% ergibt sich eine finale Fallzahl von 312 Teilnehmerinnen. Es wird erwartet, dass die achtsamkeitsorientierte Experimentalgruppe im Vergleich zur schwangerschaftsedukativen Kontrollgruppe ein Cohenʼs d = 0,40 für die kindliche Selbstregulation (sekundäres Studienziel) erreicht. In diesem Fall liegt die statistische Power für das sekundäre Studienziel bei 89%.

Ethische Aspekte und Studienregistrierung

Für das Studienprojekt liegt eine zustimmende Bewertung der Ethik-Kommission der Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg (FAU) vor (Antrag Nummer: 58_18 B). Die Durchführung erfolgt unter Beachtung der Grundsätze der Deklaration von Helsinki (2013 in Fortaleza, Brasilien, revidierte Fassung) und der ICH-GCP-Leitlinien (Deutsches Register Klinischer Studien; www.drks.de ; DRKS00014920).