Current use and acceptability of novel diagnostic tests for active tuberculosis: a worldwide survey.

OBJECTIVE: To determine the current use and potential acceptance (by tuberculosis experts worldwide) of novel rapid tests for the diagnosis of tuberculosis that are in line with World Health Organization target product profiles.
METHODS: A multilingual survey was disseminated online between July and November of 2016.
RESULTS: A total of 723 individuals from 114 countries responded to the survey. Smear microscopy was the most commonly used rapid tuberculosis test (available to 90.9% of the respondents), followed by molecular assays (available to 70.7%). Only a small proportion of the respondents in middle- and low-income countries had access to interferon-gamma-release assays. Serological and lateral flow immunoassays were used by more than a quarter (25.4%) of the respondents. Among the respondents who had access to molecular tests, 46.7% were using the Xpert assay overall, that proportion being higher in lower middle-income countries (55.6%) and low-income countries (76.6%). The data also suggest that there was some alignment of pricing for molecular assays. Respondents stated they would accept novel rapid tuberculosis tests if available, including molecular assays (acceptable to 86.0%) or biomarker-based serological assays (acceptable to 81.7%). Simple biomarker-based assays were more commonly deemed acceptable in middle- and low-income countries.
CONCLUSIONS: Second-generation molecular assays have become more widely available in high- and low-resource settings. However, the development of novel rapid tuberculosis tests continues to be considered important by tuberculosis experts. Our data also underscore the need for additional training and education of end users.

INTRODUCTION

Tuberculosis continues to be one of the most prevalent human infections worldwide, the World Health Organization (WHO) reporting that an estimated 10.4 million new tuberculosis cases occurred in 2015. In approximately one third of those cases, the affected individuals are sputum smear-positive (i.e., have active tuberculosis) and could therefore transmit the disease. A core aspect of tuberculosis control is the rapid identification and effective treatment of individuals transmitting the Mycobacterium tuberculosis complex, the causative agent of tuberculosis.- However, in most settings, more than half of all active tuberculosis cases are not confirmed through laboratory testing or the diagnosis is delayed because reliable diagnostic tools are not available.,,

The most common microbiological test to detect M. tuberculosis is microscopic examination of sputum or other clinical material stained for AFB, commonly referred to as smear microscopy, in which a positive result is defined as 5,000-10,000 stained bacilli/mL. Therefore, its sensitivity is variable, depending on several factors, and can be as low as 20-30% in some settings. In contrast, culture for M. tuberculosis, which is still considered the gold standard, can detect positivity on the basis of only 10-100 viable bacilli/mL of specimen, thus identifying M. tuberculosis in more than 80% of active tuberculosis cases, with a specificity greater than 98%. However, liquid cultures can take two to four weeks to produce a positive result and, due to the growth characteristics of M. tuberculosis, solid cultures can take up to eight weeks.

Rapid M. tuberculosis culture methods and molecular assays could play an important role in hastening the diagnosis of tuberculosis and generally have high specificity., However, the implementation of these methods is not possible in all clinical settings.- In addition, although molecular assays for the diagnosis of tuberculosis-such as the Xpert MTB-RIF assay for the identification of M. tuberculosis and the detection of rifampin resistance (hereafter referred to as the Xpert assay)-are becoming more widely available, they are still quite costly, especially at facilities where their use is not supported by external funding sources. Serology-based tuberculosis tests potentially have the necessary characteristics to overcome these problems. They can be performed rapidly at a low cost and could be used as point-of-care tests, even in low-resource clinical settings., However, the commercial serological tests for active tuberculosis that are currently available have suboptimal sensitivity and specificity, as well as low reproducibility. Due to those limitations, the WHO does not recommend the use of any of the currently available commercial serological tests for the diagnosis of tuberculosis.

Based on the considerations above and with the aim of improving tuberculosis control worldwide, the WHO has recently released a document outlining the indications for and desirable characteristics of novel tuberculosis tests. That document also defined stringent sensitivity and specificity criteria for novel rapid diagnostic tests for tuberculosis, known as target product profiles (TPPs). There are four such TPPs, three of which are focused on the rapid identification of tuberculosis cases,: a triage test and a biomarker-based test (both suitable for point-of-care use); and a rapid sputum-based test for detecting M. tuberculosis at the microscopy-center level. Although the target sensitivity level varies among these test types, depending on the form of tuberculosis, it is estimated to be > 90% for all three. Similarly (with the exception of the triage screening test), the target specificity is quite high, ideally in excess of 98%. However, an effective novel test for tuberculosis might yet encounter further barriers to its acceptance and implementation, including costs and infrastructure requirements.,, Currently, there is limited knowledge on the perceptions and attitudes of end users toward novel tests for tuberculosis, which could represent an additional hurdle for incorporating novel assays into the clinical diagnostic routine. This study aimed to determine the current use of existing tuberculosis tests, as well as the acceptability of future tuberculosis tests, among experts involved in tuberculosis diagnostics worldwide.

METHODS

Survey design and data collection

The survey was based on a structured questionnaire, designed to elicit feedback, that included a total of 52 questions, organized into 18 sections: section 1, General expertise; section 2, Specific expertise in tuberculosis field; section 3, Diagnostic tests in current use; sections 4-9, Previous experience with diagnostic tests for tuberculosis; sections 10-16, Acceptability of novel diagnostic tests for tuberculosis; section 17, Accepted performance characteristics of novel diagnostic tests for tuberculosis; and section 18, Current price of the diagnostic tests and potential acceptability of pricing for novel tests. Participation in the survey was voluntary. Data were collected anonymously, no personal data, except for respondent ages or electronic tracking (Internet protocol address or other encoding identification) of the survey submission data, being recorded. Respondents were aware that they were participating in research and that the results would be published. Respondents were given the opportunity to provide their e-mail address in order to be informed of the project results toward the end of the survey. In addition, respondents were given the opportunity to provide their name and institution at the end of the survey in the event that they wished to be named as a project collaborator in the resulting publications. According to the current standards set by European Directive 2001/20/EC and their implementation in national regulations (e.g., UK National Research Ethics Service regulations, Governance Arrangements for Research Ethics Committees, paragraph 2.3.13), research ethics committee review is not required for research involving healthcare staff recruited as research participants, by virtue of their professional role.

To maximize its accessibility to tuberculosis experts worldwide, the questionnaire was offered in English, Spanish, and French. The multilingual questionnaires were accessible online on a Google platform for a 4-month period extending from 16 July 2016 to 16 November 2016. The English-language version of the survey instrument is available online (https://docs.google.com/forms/d/188ZEQ-juNaYeKlIEzMBzGwhzSuHm00loTcf0m_wHths/edit?usp=sharing). The survey links were distributed, by e-mail, to various groups of tuberculosis experts, including the tuberculosis experts registered with the Global Laboratory Initiative of the WHO (via its “listserv” mailing list); the Mycobacteriology Working Group of the Italian Society of Clinical Microbiology; the European Society of Mycobacteriology; the Paediatric Tuberculosis Network European Trials Group; and the laboratory specialists of the Tuberculosis Network European Trialsgroup Clinical Research Collaboration.

This study was conducted within the framework established jointly by the Latin-American Thoracic Association and European Respiratory Society. It was supported by the Brazilian Thoracic Society and guided by the tenets of the Latin-American Thoracic Association/European Respiratory Society SinTB project, which is focused on eliminating tuberculosis in Latin America.

Statistical analysis, primary data stratification, and characteristics of the survey population

Data from individual language databases were pooled into a single file for the purpose of analysis. The information provided for the entry “Country of work” was used in order to define the WHO region, as well as the World Bank classification and stratification of the country by its 2015 gross national income (GNI) per capita, according to the Atlas method calculation (in US dollars: http://data.worldbank.org/indicator/NY.GNP.PCAP.CD?order=wbapi_data_value_2014 ± wbapi_data_value ± wbapi_data_value-last&sort=desc). Those two parameters were used for the primary stratification of the survey data. Each country was classified as low-income (GNI per capita ≤ US$1,025); lower middle-income (GNI per capita of US$1,026-4,035); upper middle-income (GNI per capita of US$4,036-12,475); or high-income (GNI per capita ≥ US$12,476). Data were available for all entry countries, although not for Palestine, which was therefore not included in any of the sub-stratification analyses.

Analyses were carried out with the SPSS Statistics software package for Windows, version 19.0 (SPSS Italia SRL, Bologna, Italy), Prism 6 (Graphpad Software, San Diego, CA, USA), and the Real Statistics add-in for Excel (available at http://www.real-statistics.com/). Continuous variables are expressed as mean ± standard deviation, whereas dichotomous and categorical variables are expressed as absolute and relative frequencies. For the comparison of continuous variables among groups, ANOVA was used, whereas the chi-square test and logistic regression were used for the comparison of dichotomous and categorical variables. After multiple comparisons, Bonferroni correction was used if required. Values of p ≤ 0.05 after Bonferroni correction were considered statistically significant.

RESULTS

A total of 723 respondents from 114 countries and territories participated in the survey. Figure 1 shows the geographical location of the survey respondents. For 15 countries-including most of the countries on the WHO list of high tuberculosis burden countries-there were 10 or more respondents; for 27 countries, there was only one respondent. Table 1 summarizes the characteristics of the respondents, including age, level of education, place of work, work experience, and expertise. The three largest groups of professional respondents included those with expertise in infectious diseases, those with expertise in pulmonology, and those with expertise in microbiology, collectively comprising nearly two thirds (64.45%) of the study population, with no significant differences among respondents in terms of their background in clinical or laboratory work (p = 0.1075).

Figure 1

Geographic distribution of the survey respondents, by country. A graded color scale (bottom left) indicates the density of respondents in each country.

Table 1

Characteristics of the survey respondents.a

Variable	Income level of the countries (World Bank classification)				Total	p*
	High	Upper middle	Lower middle	Low
	(n = 191)	(n = 263)	(n = 172)	(n = 96)	(n = 723b )
Proportional distribution, %	26.4	36.4	23.8	13.3	100.0	< 0.00001
Age (years), mean ± SD	48.2 ± 9.9	46.3 ± 11.0	44.3 ± 10.3	42.2 ± 10.2	45.8 ± 10.6	< 0.00001
Age range (years)						< 0.00001
21-30	5 (2.6)	16 (6.1)	14 (8.1)	7 (7.3)	42 (5.8)
31-40	38 (19.9)	77 (29.3)	56 (32.6)	43 (44.8)	215b (29.7)
41-50	74 (38.7)	63 (24.0)	54 (31.4)	27 (28.1)	218 (30.2)
51-60	54 (28.3)	81 (30.8)	39 (22.7)	15 (15.6)	189 (26.1)
≥ 61	20 (9.4)	26 (9.8)	9 (5.1)	4 (4.1)	54 (8.2)
Total	191 (100.0)	263 (100.0)	172 (100.0)	96 (100.0)	723b (100.0)
Highest level of education						< 0.00001
High school	2 (1.0)	2 (0.8)	2 (1.2)	1 (1.0)	7 (1.0)
Undergraduate degree	24 (12.6)	79 (30.0)	37 (21.5)	22 (22.9)	163b (22.5)
Masters degree	35 (18.3)	76 (28.9)	69 (40.1)	49 (51.0)	229 (31.7)
Doctorate	85 (44.5)	65 (24.7)	42 (24.4)	19 (19.8)	211 (29.2)
Postgraduate work	45 (23.6)	41 (15.6)	22 (12.8)	5 (5.2)	113 (15.6)
Total	191 (100.0)	263 (100.0)	172 (100.0)	96 (100.0)	723b (100.0)
Experience in tuberculosis						< 0.00001
1-5 years	25 (13.1)	48 (18.3)	30 (17.4)	23 (24.0)	127b (17.6)
6-9 years	42 (22.0)	53 (20.2)	51 (29.7)	28 (29.2)	174 (24.1)
10-20 years	83 (43.5)	75 (28.5)	62 (36.0)	32 (33.3)	252 (34.9)
> 20 years	41 (21.5)	87 (33.1)	29 (16.9)	13 (13.5)	170 (23.5)
Total	191 (100.0)	263 (100.0)	172 (100.0)	96 (100.0)	723b (100.0)
Main employer						< 0.00001
Public health	94 (49.2)	163 (62.0)	82 (47.7)	51 (53.1)	391b (54.1)
Academic institution	54 (28.3)	44 (16.7)	30 (17.4)	15 (15.6)	143 (19.8)
Other publicly funded institute	19 (9.9)	23 (8.7)	15 (8.7)	14 (14.6)	71 (9.8)
Private healthcare facility	5 (2.6)	24 (9.1)	12 (7.0)	2 (2.1)	43 (5.9)
Industry	5 (2.6)	2 (0.8)	1 (0.6)	1 (1.0)	9 (1.2)
Other private concern	14 (7.3)	7 (2.7)	32 (18.6)	13 (13.5)	66 (9.1)
Total	191 (100.0)	263 (100.0)	172 (100.0)	96 (100.0)	723b (100.0)
Main focus in tuberculosis						< 0.00001
Adult	78 (40.8)	128 (48.7)	42 (24.4)	22 (22.9)	271 (37.5)
Pediatric	30 (15.7)	3 (1.1)	20 (11.6)	4 (4.2)	57 (7.9)
Adult and pediatric	83 (43.5)	129 (49.0)	107 (62.2)	69 (71.9)	388 (53.7)
No answer provided	0 (0.0)	3 (1.1)	3 (1.7)	1 (1.0)	7 (1.0)
Total	191 (100.0)	263 (100.0)	172 (100.0)	96 (100.0)	723b (100.0)
Main area of expertise						< 0.00001
Infectious diseases	58 (30.4)	57 (21.7)	35 (20.3)	32 (33.3)	183b (25.3)
Pulmonology	39 (20.4)	72 (27.4)	33 (19.2)	11 (11.5)	155 (21.4)
General medicine (adult)	1 (0.5)	34 (12.9)	11 (6.4)	12 (12.5)	58 (8.0)
Pediatrics	10 (5.2)	2 (0.8)	7 (4.1)	3 (3.1)	22 (3.0)
Microbiology	43 (22.5)	44 (16.7)	30 (17.4)	11 (11.5)	128 (17.7)
Immunology	10 (5.2)	12 (4.6)	7 (4.1)	3 (3.1)	32 (4.4)
Laboratory medicine	10 (5.2)	8 (3.0)	19 (11.0)	12 (12.5)	49 (6.8)
Basic science	4 (2.1)	9 (3.4)	5 (2.9)	0 (0.0)	18 (2.5)
Other	16 (8.4)	25 (9.5)	25 (14.5)	12 (12.5)	78 (10.8)
Total	191 (100.0)	263 (100.0)	172 (100.0)	96 (100.0)	723b (100.0)
Area of interest in tuberculosis (multiple answers allowed)						0.0542
Clinical	126 (66.0)	184 (70.0)	93 (54.1)	54 (56.3)	458b (63.3)
Laboratory	89 (46.6)	133 (50.6)	84 (48.8)	45 (46.9)	351 (48.5)
Research	105 (55.0)	146 (55.5)	98 (57.0)	71 (74.0)	420 (58.1)
Policy Maker	25 (13.1)	53 (20.2)	40 (23.3)	36 (37.5)	154 (21.3)
Test Producer	12 (6.3)	34 (12.9)	8 (4.7)	6 (6.3)	60 (8.3)
Other Industry	1 (0.5)	2 (0.8)	2 (1.2)	3 (3.1)	8 (1.1)
Other	11 (5.8)	11 (4.2)	10 (5.8)	9 (9.4)	41 (5.7)
Total	191 (100.0)	263 (100.0)	172 (100.0)	96 (100.0)	723b (100.0)

Values expressed as n (%), except where otherwise indicated. bIncludes one respondent working in a country that could not be classified according to the World Bank classification. *ANOVA or chi-square test, with Bonferroni correction.

In agreement with the general global trend reported by the United Nations, the age of the survey respondents was significantly lower in low-income countries than in high-income and upper middle-income countries (p < 0.0001 for both comparisons). As can be seen in Table 1, respondent ages were also lower in the lower middle-income countries than in the high-income countries (p = 0.0003). In addition, the survey respondents in high-income countries included a significantly higher proportion of respondents with graduate degrees and professorships (p < 0.0001 for all comparisons), although no such differences were detected among the other subgroups (Table 1). The distribution of the respondents by their years of experience in the area of tuberculosis was comparable between lower middle-income and low-income countries (p = 0.59), whereas the number of respondents with long-term experience in tuberculosis was significantly higher in high-income and upper middle-income countries than in lower middle-income and low-income countries (p < 0.0001 for all comparisons), as shown in Table 1.

Stratification of the survey data by GNI per capita (the World Bank classification) allowed an assessment of the differences between countries with different tuberculosis testing needs, as well as different tuberculosis incidence rates. The main differences observed regarding age and expertise were considered for correction in the subsequent analyses.

Laboratory throughput and current tests for the diagnosis of active tuberculosis

Of the 723 survey respondents, 690 (95.4%) had access to or were regularly performing laboratory tests for tuberculosis. Table 2 shows the number of diagnostic tests for tuberculosis performed per year and the range of tests to which the survey respondents stated they had access. More than half of the survey respondents had access to laboratory facilities performing more than 1,000 diagnostic tests for tuberculosis per year. As expected, the proportion of respondents with access to a laboratory performing more than 5,000 diagnostic tests for tuberculosis per year was higher among respondents working in low-income countries than among those working in high-income and upper middle-income countries (p < 0.05 for both comparisons).

Table 2

Diagnostic tuberculosis tests in current use and total annual throughput as stated by the respondents.a

Variable	Total	Income level of the countries (World Bank classification)				p*
		High	Upper middle	Lower middle	Low
	(n = 690b )	(n = 179)	(n = 257)	(n = 162)	(n = 91)
Proportional distribution, %		25.94	37.25	23.48	13.19
Tuberculosis tests per year						0.023
< 100	70 (10.14)	25 (13.97)	28 (10.89)	13 (8.02)	3 (3.30)
100-1,000	175 (25.36)	36 (20.11)	77 (29.96)	41 (25.31)	21 (23.08)
1,000-5,000	187 (27.10)	56 (31.28)	68 (26.46)	42 (25.93)	21 (23.08)
> 5,000	196 (28.41)	49 (27.37)	64 (24.90)	52 (32.10)	31 (34.07)
Not known	62 (8.99)	13 (7.26)	20 (7.78)	14 (8.64)	15 (16.48)
Type of test (multiple answers)						< 0.00001
AFB staining	627c (90.87)	158 (88.27)	228 (88.72)	155 (95.68)	85 (93.41)
Solid culture	509c (73.77)	142 (79.33)	187 (72.76)	111 (68.52)	68 (74.73)
Liquid culture	468c (67.83)	151 (84.36)	155 (60.31)	103 (63.58)	58 (63.74)
First-line drug susceptibility	500 (72.46)	140 (78.21)	174 (67.70)	121 (74.69)	65 (71.43)
Second-line drug susceptibility	317 (45.94)	102 (56.98)	99 (38.52)	78 (48.15)	38 (41.76)
“In-house” molecular assay	193 (27.97)	70 (39.11)	58 (22.57)	44 (27.16)	21 (23.08)
Commercial molecular assay	413 (59.86)	145 (81.01)	131 (50.97)	90 (55.56)	47 (51.65)
IGRA	264 (38.26)	144 (80.45)	76 (29.57)	37 (22.84)	7 (7.69)
ELISA-based assay (serology)	124 (17.97)	31 (17.32)	63 (24.51)	18 (11.11)	12 (13.19)
LFIA	75 (10.87)	26 (14.53)	26 (10.12)	12 (7.41)	11 (12.09)
Other	20 (2.90)	8 (4.47)	9 (3.50)	3 (1.85)	0 (0.00)
Any serological test (ELISA+LFIA)	175 (25.36)	50 (27.93)	76 (29.57)	27 (16.67)	22 (24.18)	0.0723
Any molecular assay	488 (70.72)	157 (87.71)	154 (59.92)	115 (70.99)	62 (68.13)	< 0.00001

IGRA: interferon-gamma release assay; and LFIA: lateral flow immunoassay. aValues expressed as n (%), except where otherwise indicated. bIncludes data only from respondents who stated that they were performing tests. cIncludes one respondent working in a country that could not be classified according to the World Bank classification. *Chi-square test, with Bonferroni correction.

Among assays for the diagnosis of active tuberculosis, AFB staining was the most widely available test (available to 90.8% of the survey respondents), followed by solid culture (73.7%). In high-income countries, liquid culture was more widely available than was solid culture (Table 2). As expected, molecular assays were more widely available in high-income countries than in other countries, comparisons being made for commercial molecular assays (p < 0.00001 for all comparisons), in-house molecular assays (p < 0.02 for all comparisons), and any molecular assay (p < 0.00001 for all comparisons). However, the data show that more than two thirds of the respondents in low- and lower middle-income countries had access to molecular assays (Table 2). This contrasts with the availability of interferon-gamma release assays (IGRAs) among survey respondents, which was strongly correlated with the country income classification (p = 0.0026). We found that IGRAs were more widely available in laboratories located in high-income countries than in those located in other countries (p < 0.00001 for all comparisons).

Finally, although the use of the currently available commercial serological tests for tuberculosis has been strongly discouraged by the WHO since 2010, the survey data suggest that they remain widely available in tuberculosis laboratories. More than a quarter of the survey respondents stated that either ELISA-based serological tests or lateral flow immunoassays were in use in their laboratories, with no significant differences between countries by income (p = 0.0723 for all comparisons), as shown in Table 2.

Prices of rapid diagnostic tests for tuberculosis

In the multivariate analysis of the responses (Table 3), the prices of rapid tuberculosis assays were found to be associated with the availability of commercial molecular assays and with the availability of AFB staining only, regardless of the country income classification (p < 0.002 for all comparisons). In contrast, the type of employing institution, number of tests performed per year, years of experience in the area of tuberculosis, level of education, and decision-making capacity were not associated with the stated prices for the tests (p > 0.09 for all comparisons, data not shown).

Table 3

Price ranges (in US$), declared by the survey respondents, of rapid tests for the diagnosis of active tuberculosis, excluding labor and overhead.a

Parameter	Total	Income level of the countries (World Bank classification)				p
		High	Upper middle	Lower middle	Low
Price range (US$)	Users of AFB staining only
1-10	123 (25.68)	16 (14.04)	30 (17.44)	47 (36.43)	30 (46.88)	< 0.00001
11-20	146 (30.48)	17 (14.91)	51 (29.65)	54 (41.86)	24 (37.50)
20-30	59 (12.32)	23 (20.18)	22 (12.79)	9 (6.98)	5 (7.81)
30-50	57 (11.90)	25 (21.93)	18 (10.47)	11 (8.53)	3 (4.69)
> 50	94 (19.62)	33 (28.95)	51 (29.65)	8 (6.20)	2 (3.13)
Subtotal	479	114	172	129	64
Not known	244b (33.75)	77 (40.31)	91 (34.60)	43 (25.00)	32 (33.33)
Total	723b	191	263	172	96
Price range (US$)	Users of molecular assays only
1-10	64 (20.71)	9 (9.57)	14 (13.46)	28 (35.90)	13 (39.39)	< 0.00001
11-20	99 (32.04)	14 (14.89)	34 (32.69)	36 (46.15)	15 (45.45)
20-30	38 (12.30)	19 (20.21)	13 (12.50)	5 (6.41)	1 (3.03)
30-50	40 (12.94)	20 (21.28)	14 (13.46)	3 (3.85)	3 (9.09)
> 50	68 (22.01)	32 (34.04)	29 (27.88)	6 (7.69)	1 (3.03)
Subtotal	309	94	104	78	33
Not known	104 (25.18)	51 (35.17)	27 (20.61)	12 (13.33)	14(29.79)
Total	413	145	131	90	47
	Users of AFB staining and commercial molecular assays
Price range (US$)	Total	AFB staining plus commercial molecular assays	AFB staining only	Commercial molecular assays only
1-10	113 (25.11)	64 (21.84)	49 (34.75)	0 (0.00)		0.0262
11-20	134 (29.78)	91 (31.06)	35 (24.82)	8 (50.00)
20-30	56 (12.44)	35 (11.95)	18 (12.77)	3 (18.75)
30-50	55 (12.22)	37 (12.63)	15 (10.64)	3 (18.75)
> 50	92 (20.44)	66 (22.53)	24 (17.02)	2 (12.50)
Subtotal	450	293	141	16
Not known	202 (30.98)	95 (24.48)	98 (41.00)	9 (36.00)
Total	652	388	239	25

Values expressed as n (%), except where otherwise indicated. bIncludes one respondent working in a country that could not be classified according to the World Bank classification.

As can be seen in Table 3, more than a third of the survey respondents did not know the current prices (i.e., the costs, excluding labor and overhead) of rapid tests for the diagnosis of tuberculosis. The prices stated by the respondents working in high-income countries were generally higher than the prices stated by those working in the other countries (p < 0.0055 for all comparisons). Similarly, the stated prices were higher in upper middle-income countries than in lower middle- and low-income countries (p < 0.00001 for all comparisons). As expected, the use of commercial molecular assays represented the main reason for high prices of tests for the diagnosis of active tuberculosis. As can be seen in Table 3, the survey respondents who had access only to AFB staining stated lower prices than did those who had access to AFB staining plus molecular assays and those who had access only to molecular assays (p < 0.05 for all comparisons).

Impact of the Xpert assay on the availability and pricing of molecular tests

For survey respondents working in lower middle- and low-income countries where molecular assays were available, the price range most often indicated for rapid tests was US$ 10-20 (Table 3). This is in accordance with the pricing negotiated by the Foundation for Innovative New Diagnostics for the Xpert assay in low-resource settings. Therefore, we attempted to ascertain whether access to that specific test plays a significant role in determining the rapid test price range indicated in lower middle- and low-income countries.

Among 413 survey respondents who reported having access to commercial molecular assays, 193 (46.7%) reported using the Xpert assay alone or in combination with other molecular assays for the diagnosis of tuberculosis. As shown in Table 4, the proportions of respondents using Xpert assays were higher than those of respondents using other molecular assays in the lower middle- and low-income countries, and that ratio was lower in the high-income and upper middle-income countries (p < 0.05 for all comparisons).

Table 4

Declared use of molecular assays among the survey respondents.a

Test used	Total	Income level of the countries (World Bank classification)				p
		High	Upper middle	Lower middle	Low
Xpert MTB/RIF	193 (46.73)	52 (35.86)	55 (41.98)	50 (55.56)	36 (76.60)	< 0.00001
Other molecular assays	220 (53.27)	92 (63.45)	76 (58.02)	41 (45.56)	11 (23.40)
Total	413	145	131	90	47

Xpert MTB/RIF: rapid molecular assay for the identification of Mycobacterium tuberculosis and the detection of rifampin resistance. aValues expressed as n (%), except where otherwise indicated.

Table 5 shows the reported prices for rapid tests among molecular assay users, stratified by the use of Xpert assays. Apart from the differences observed among countries by income, no significant differences were observed between the prices reported for the Xpert assay and those reported for other molecular assays in each income subgroup. This suggests that manufacturers of other commercial molecular assays have adjusted the pricing of their assays to match that of the Xpert assay. Table 6 shows the level of experience of the survey respondents with molecular tests, stratified by use of the Xpert assay and other molecular assays.

Table 5

Rapid tuberculosis test prices, as reported by the molecular assay users surveyed, stratified by use of the Xpert assay and other molecular assays.a

Price range (US$)	Total		Income level of the countries (World Bank classification)
			High		Upper middle		Lower middle		Low
	Molecular assay use		Molecular assay use		Molecular assay use		Molecular assay use		Molecular assay use
	Xpert	Other	Xpert	Other	Xpert	Other	Xpert	Other	Xpert	Other
1-10	40 (26.32)	24 (15.29)	5 (12.20)	4 (7.55)	6 (13.33)	8 (13.56)	18 (43.90)	10 (27.03)	11 (44.00)	2 (25.00)
11-20	54 (35.53)	45 (28.66)	7 (17.07)	7 (13.21)	17 (37.78)	17 (28.81)	19 (46.34)	17 (45.95)	11 (44.00)	4 (50.00)
20-30	17 (11.18)	21 (13.38)	10 (24.39)	9 (16.98)	5 (11.11)	8 (13.56)	1 (2.44)	4 (10.81)	1 (4.00)	0 (0.00)
30-50	12 (7.89)	28 (17.83)	6 (14.63)	14 (26.42)	4 (8.89)	10 (16.95)	0 (0.00)	3 (8.11)	2 (8.00)	1 (12.50)
> 50	29 (19.08)	39 (24.84)	13 (31.71)	19 (35.85)	13 (28.89)	16 (27.12)	3 (7.32)	3 (8.11)	0 (0.00)	1 (12.50)
Subtotal	152	157	41	53	45	59	41	37	25	8
p	0.0621		0.5569		0.7336		0.1354		0.3818
Do not know	40 (20.83)	64 (28.96)	12 (22.64)	39 (42.39)	10 (18.18)	17 (22.37)	9 (18.00)	3 (7.50)	9 (26.47)	5 (38.46)
Total	192	221	53	92	55	76	50	40	34	13

Xpert: rapid molecular assay for the identification of Mycobacterium tuberculosis and the detection of rifampin resistance. aValues expressed as n (%), except where otherwise indicated.

Table 6

Experience with molecular tests among survey respondents, stratified by use of the Xpert assay and other molecular assays.a

Test used	Income level of the countries (World Bank classification)								p*
	High income		Upper middle income		Lower middle income		Low-income
	Years of experience with molecular assays
	1-10	> 10	1-10	> 10	1-10	> 10	1-10	> 10
Xpert MTB/RIF	23 (46.94)	26 (53.06)	46 (86.79)	7 (13.21)	42 (84.00)	8 (16.00)	30 (88.24)	4 (11.76)	< 0.00001
Other molecular assays	29 (35.80)	52 (64.20)	45 (66.18)	23 (33.82)	20 (74.07)	7 (25.93)	6 (75.00)	2 (25.00)	0.003
p*	0.2846		0.0742		0.3891		0.3923

Values expressed as n (%), except where otherwise indicated. *Corrected for respondent age.

Acceptability of novel rapid diagnostic tests for tuberculosis

The level of acceptability (an indirect indicator of the need for novel rapid diagnostic tests for tuberculosis) was determined for two different prototype assays: a novel molecular assay in line with the WHO TPP for a rapid sputum-based test for detecting M. tuberculosis; and a novel serological test in line with the WHO TPP for a biomarker-based triage test. Table 7 summarizes the results regarding the acceptability of the two assays among the survey respondents. More than 80% of the respondents would accept either novel test, provided that certain criteria were met, and there was no statistical difference between the two tests in terms of their acceptability (p = 0.084).

Table 7

Acceptability of a novel rapid sputum-based molecular assay and a novel serological assay.a

Acceptability	Total	Income level of the countries (World Bank classification)				p
		High	Upper middle	Lower middle	Low
		Novel rapid molecular assay (prototype of a sputum-based assay)
Not acceptable	38 (5.26)	9 (4.71)	12 (4.56)	7 (4.07)	10 (10.42)	0.0825
Acceptable	622b (86.03)	157 (82.20)	235 (89.35)	153 (88.95)	76 (79.17)
Do not know	63 (8.71)	25 (13.09)	16 (6.08)	12 (6.98)	10 (10.42)
Total	723b	191	263	172	96
Acceptable only if fully validated	355 (57.07)	70 (44.59)	140 (59.57)	101 (66.01)	44 (57.89)	0.0025
Acceptable even if still being validatedc	227 (36.50)	78 (49.68)	81 (34.47)	41 (26.80)	27 (35.53)
Acceptable (manufacturer’s assurance sufficient)	40b (6.43)	9 (5.73)	14 (5.96)	11 (7.19)	5 (6.58)
	Novel serological assay (prototype of a biomarker-based triage test)
Not acceptable	61 (8.44)	20 (10.47)	19 (7.22)	17 (9.88)	5 (5.21)	0.0383
Acceptable	591b (81.74)	141 (73.82)	227 (86.31)	140 (81.40)	82 (85.42)
Do not know	71 (9.82)	30 (15.71)	17 (6.46)	15 (8.72)	9 (9.38)
Total	723b	191	263	172	96
Acceptable only if fully validated and in line with WHO indications	378b (63.96)	78 (55.32)	144 (63.44)	100 (71.43)	55 (67.07)	0.1250
Acceptable even if still being validated,c provided it was developed in line with WHO indications	193 (32.66)	59 (41.84)	73 (32.16)	36 (25.71)	25 (30.49)
Acceptable (manufacturer’s assurance sufficient)	20 (3.38)	4 (2.84)	10 (4.41)	4 (2.86)	2 (2.44)

Values expressed as n (%), except where otherwise indicated. bIncludes one respondent working in a country that could not be classified according to the World Bank classification. cIf sufficiently independent peer-reviewed data are available.

With regard to novel molecular assays, responses regarding general acceptability did not differ significantly among countries stratified by World Bank classification income level (p = 0.0825). The level of acceptance was significantly associated with a higher level of respondent education, defined as a doctorate or professorship (p < 0.002, data not shown), although not with the respondent having a decision-making role, respondent age, or respondent years of experience in the area of tuberculosis (p > 0.05 for all comparisons). It is noteworthy that the conditional acceptance based on validation differed between country types by income (p < 0.0025): survey respondents working in high-income countries were most likely to accept a test still undergoing validation (p < 0.05 for all comparisons), as shown in Table 7. Acceptance of a molecular assay still undergoing validation was positively associated with a higher level of respondent education (p < 0.003, data not shown) and expertise in immunology (p < 0.002, data not shown), whereas it showed no association with the respondent having a decision-making role, respondent age, or respondent years of experience in the area of tuberculosis (p > 0.05, data not shown).

In contrast to the responses regarding the general acceptability of molecular assays, those regarding that of a novel serological assay differed significantly among countries by income level (p = 0.0283). As can be seen in Table 7, fewer than three quarters of respondents working in high-income countries stated that such a test would be acceptable, which was significantly lower than that found for respondents working in other countries (p < 0.05 for all comparisons). Additional analyses revealed no association between acceptability and the level of education of the respondent, respondent age, and respondent years of experience in the area of tuberculosis (p > 0.05 for all comparisons, data not shown), whereas the respondent having a decision-making role showed borderline significance (p = 0.05 for all comparisons, data not shown).

Acceptability of novel rapid diagnostic tests for tuberculosis in relation to their performance characteristics

Although more than 80% of the 723 survey respondents indicated general acceptance of a novel rapid diagnostic test for tuberculosis-622 (86.0%) indicating acceptance of a molecular test and 591 (81.7%) indicating acceptance of a serological test-391 (54.1%) indicated that their acceptance depended on test accuracy. The results regarding the acceptability of novel tuberculosis tests based on their performance characteristics are summarized in Table 8. Nearly two thirds of the respondents indicated that they would expect a minimum sensitivity of > 90% (i.e., within the range of optimal sensitivity for the WHO TPPs for biomarker-based tests and rapid sputum-based tests). Fewer than 7% of the respondents indicated that they would be satisfied with a test sensitivity ≤ 80%. The expected sensitivity stated by respondents was not found to be associated with variables related to the respondent (years of experience in the area of tuberculosis, age, level of education, having a decision-making role, main area of expertise, and field of interest within the area of tuberculosis) or with the country income level (p > 0.05 for all comparisons, data not shown).

Table 8

Minimum sensitivity and specificity expected by survey respondents for novel tests for the diagnosis of active tuberculosis.a

Parameter	Total	Income level of the countries (World Bank classification)				p
		High	Upper middle	Lower middle	Low
Expected sensitivity
> 50%	2 (0.51)	0 (0.00)	0 (0.00)	1 (1.35)	1 (2.08)	0.0976
> 60%	4 (1.03)	1 (0.76)	1 (0.74)	0 (0.00)	2 (4.17)
> 70%	21 (5.40)	10 (7.63)	6 (4.41)	2 (2.70)	3 (6.25)
> 80%	104 (26.74)	38 (29.01)	42 (30.88)	19 (25.68)	5 (10.42)
> 90%	243 (62.47)	78 (59.54)	84 (61.76)	48 (64.86)	33 (68.75)
Do not know	15 (3.86)	4 (3.05)	3 (2.21)	4 (5.41)	4 (8.33)
Total	389	131	136	74	48
Expected specificity
> 99%	99 (25.65)	31 (23.66)	34 (25.37)	23 (31.08)	11 (23.40)	0.2970
> 95%	174 (45.08)	66 (50.38)	57 (42.54)	29 (39.19)	22 (46.81)
> 90%	58 (15.03)	20 (15.27)	25 (18.66)	10 (13.51)	3 (6.38)
> 80%	41 (10.62)	10 (7.63)	16 (11.94)	8 (10.81)	7 (14.89)
Do not know	14 (3.63)	4 (3.05)	2 (1.49)	4 (5.41)	4 (8.51)
Total	386	131	134	74	47

Values expressed as n (%), except where otherwise indicated.

Only 10.6% of the respondents stated that a specificity of 80-90%, the target specificity level stated in the WHO TPP for a triage test for active tuberculosis, would be acceptable. More than two thirds of the respondents stated that a novel test should have a minimum specificity of 95%. As with sensitivity, the level of specificity expected was not found to be associated with variables related to the respondent (years of experience in the area of tuberculosis, age, level of education, having a decision-making role, main area of expertise, and field of interest within the area of tuberculosis) or with the country income level (p > 0.05 for all comparisons, data not shown).

DISCUSSION

Tuberculosis control policies, are intimately related to the availability of effective tests for the diagnosis of active tuberculosis and for the identification of latent tuberculosis infection. Improved tuberculosis diagnostics, together with other interventions, are key to reaching the goal of entering the pre-elimination phase by 2035 in countries with a low incidence of the disease.,, In this context, the WHO released indications for the TPP for tuberculosis tests in 2014, with the specific aim of setting the agenda for the development of rapid tests for the diagnosis of active tuberculosis. However, policy application and the acceptance of novel tests could face additional barriers, including the perceptions and needs of tuberculosis specialists.

In this paper, we have reported the results of a large global survey on tuberculosis diagnostics, including tests in current use and novel tests, establishing end-user acceptance based upon performance characteristics, the availability of validation data, and pricing, taking the WHO TPPs into account. The survey respondents comprised 723 tuberculosis specialists from 114 countries and territories, with good coverage of regions with a high incidence of tuberculosis (Figure 1), and we therefore believe that the data collected are representative. To our knowledge, this is the largest study to date on the opinions and perceptions of the end users of tuberculosis tests regarding novel tuberculosis diagnostics.

Our data show that AFB staining continues to be the most widely available test for tuberculosis, more than 90% of the survey respondents having access to this test. However, only three quarters of the respondents had access to culture and drug-susceptibility tests to properly identify the pathogen and determine the resistance pattern by phenotypic assays, which are still considered the gold standard. Our data also indicate that IGRAs are largely used by professionals for the diagnosis of tuberculosis infection mainly in high-income countries. Replacing tuberculin skin tests with IGRAs in middle- and low-income countries has been discouraged by the WHO, because IGRAs are technically complex and far more expensive, as well as because, despite their higher costs (because IGRAs usually also require laboratory technicians trained in their use), their performance is comparable to that of tuberculin skin tests. Despite their suboptimal performance,, as well as the limitations to their use in young children, the elderly, and immunocompromised patients,- IGRAs are still widely used in high-income countries. However, tuberculosis pre-elimination and elimination policies will require novel tests for the rapid identification of individuals infected with tuberculosis and of those progressing to active tuberculosis, ideally with high sensitivity, high specificity, and low costs.

More than 70% of the survey respondents stated that they had access to in-house or commercial molecular assays for the diagnosis of tuberculosis. In high-income countries, the large majority of respondents had access to such molecular assays. Even in lower income countries, approximately two thirds of the respondents had access to such assays, likely as a reflection of the large-scale roll-out of the Xpert assay, driven by WHO policy and a preferential pricing structure for low resource settings. In addition, we found that the introduction of the Xpert assay at a subsidized price,, resulted in a general alignment of molecular assay prices. In fact, the prices of first-generation commercial molecular assays (e.g., Amplicor and GeneProbe) were in the range of US$30-50 per test during the 2000-2008 period., The present survey indicates that the current molecular assays are mostly in the US$11-20 price range, with common geographic pricing policies and no significant differences in price ranges between the Xpert assay and other molecular assays. A policy of sustained support and implementation of efficient second-generation assays will likely contribute to further increasing access to high-quality diagnostics, especially in low-income countries.

Due to the low reproducibility and poor specificity of the currently available serological tests for the diagnosis of active tuberculosis (lateral flow immunoessays in particular),, the WHO has issued a recommendation against their use. It was therefore surprising to find that more than a quarter of the survey respondents stated that they were currently using such tests. This is a cause for concern, because the use of these poorly performing tests results not only in significant expenditures but also in inappropriate management of patients. However, given that serological tests for tuberculosis might have some key advantages (including short assay times and comparatively low prices), there is a need for further research on novel serological tests developed in line with the WHO TPPs. It was also of note that the clear majority of respondents stated that they would find a novel serological assay acceptable, as long as sufficient supporting data were available.

The survey results indicate that over 80% of tuberculosis specialists are likely to accept a novel test for the rapid diagnosis of active tuberculosis if it is offered at an affordable price. Our results suggest that there is a perceived need for rapid assays that are more efficient, as well as that the acceptability of such assays is influenced by cost, respondents wanting the prices to be lower than those of the existing assays. This underscores the fact that, even with the preferential pricing that is currently available to facilities in low-resource countries, the prices of the tests are still perceived as prohibitive by some tuberculosis experts.

Although the WHO developed TPPs for rapid tests for the diagnosis of tuberculosis three years ago, nearly half of the tuberculosis experts surveyed stated they would accept a novel test for the diagnosis of tuberculosis even in the absence of robust data on test performance (based on assurances from the manufacturer alone or on preliminary data obtained while the test is still undergoing validation). Our findings indicate that, in addition to setting policies, there is a need to educate the end users of rapid tests for the diagnosis of tuberculosis.

INTRODUÇÃO

A tuberculose continua a ser uma das infecções humanas mais prevalentes em todo o mundo, e a Organização Mundial de Saúde (OMS) estimou que houve 10,4 milhões de novos casos de tuberculose em 2015. Em aproximadamente um terço desses casos, os indivíduos afetados apresentam baciloscopia positiva (ou seja, têm tuberculose ativa) e, portanto, podem transmitir a doença. Um aspecto central do controle da tuberculose é a identificação rápida e o tratamento efetivo de pessoas que transmitem o complexo Mycobacterium tuberculosis, o agente causador da tuberculose.- No entanto, na maioria dos serviços de saúde, mais de metade de todos os casos ativos de tuberculose não é confirmada por meio de testes laboratoriais ou o diagnóstico é tardio devido à falta de ferramentas de diagnóstico confiáveis.,,

O teste microbiológico mais comum para detectar M. tuberculosis é o exame microscópico de escarro ou de outro material clínico corado para BAAR, comumente referido como baciloscopia, no qual um resultado positivo é definido como aquele contendo 5.000-10.000 bacilos corados/ml. Portanto, sua sensibilidade é variável, dependendo de vários fatores, e pode ser tão baixa como 20-30% em alguns serviços. Por outro lado, a cultura para M. tuberculosis, ainda considerada o padrão ouro, pode detectar positividade com base apenas em 10-100 bacilos viáveis/ml na amostra, identificando assim M. tuberculosis em mais de 80% dos casos de tuberculose ativa, com uma especificidade superior a 98%. No entanto, culturas líquidas podem levar de duas a quatro semanas para produzir um resultado positivo e, devido às características de crescimento de M. tuberculosis, as culturas sólidas podem levar até oito semanas.

Métodos rápidos de cultivo de M. tuberculosis e testes moleculares podem desempenhar um papel importante na aceleração do diagnóstico da tuberculose e geralmente têm alta especificidade., No entanto, a implantação desses métodos não é possível em todos os serviços clínicos.- Além disso, embora os testes moleculares para o diagnóstico de tuberculose - como o teste Xpert MTB-RIF para a identificação de M. tuberculosis e detecção de resistência à rifampicina (doravante denominado teste Xpert) - estejam cada vez mais disponíveis, ainda têm custos consideravelmente altos, especialmente em serviços onde seu uso não recebe fontes externas de financiamento. Os testes para tuberculose baseados em sorologia podem ter as características necessárias para superar esses problemas. Eles podem ser realizados com rapidez a um baixo custo e podem ser usados como testes no local de atendimento, mesmo em serviços clínicos com poucos recursos., No entanto, os testes sorológicos comerciais para a tuberculose ativa que estão atualmente disponíveis têm sensibilidade e especificidade subótimas, bem como baixa reprodutibilidade. Devido a essas limitações, a OMS não recomenda o uso de nenhum dos testes sorológicos comerciais atualmente disponíveis para o diagnóstico de tuberculose.

Com base nas considerações acima e com o objetivo de melhorar o controle da tuberculose em todo o mundo, a OMS divulgou recentemente um documento descrevendo as indicações e as características desejáveis dos novos testes para tuberculose. Esse documento também definiu rigorosos critérios de sensibilidade e especificidade para novos testes rápidos para o diagnóstico de tuberculose, conhecidos como target product profiles (TPPs, perfis de produtos alvo). Há quatro desses TPPs, três dos quais estão focados na identificação rápida de casos de tuberculose,: um teste de triagem e um teste baseado em biomarcadores (ambos adequados para uso no local de atendimento); e um teste rápido em amostra de escarro para detectar M. tuberculosis no nível de laboratório de microscopia. Embora o nível de sensibilidade alvo varie entre esses tipos de teste, dependendo da forma de tuberculose, estima-se que essa seja > 90% para todos os três testes. De forma semelhante (com exceção do teste de rastreamento de triagem), a especificidade alvo é bastante alta, idealmente superior a 98%. No entanto, um novo teste eficaz para tuberculose pode ainda encontrar barreiras adicionais a sua aceitação e implantação, incluindo custos e necessidades de infraestrutura.,, Atualmente, há poucas informações sobre as percepções e atitudes dos usuários finais em relação a novos testes para tuberculose, o que poderia representar um obstáculo adicional na incorporação de novos testes na rotina clínica diagnóstica. O presente estudo teve como objetivo determinar o uso atual de testes para tuberculose existentes, bem como a aceitabilidade de futuros testes para tuberculose, entre especialistas envolvidos no diagnóstico da tuberculose em todo o mundo.

MÉTODOS

Desenho do inquérito e coleta de dados

O inquérito baseou-se em um questionário estruturado, projetado para obter feedback, o qual incluiu um total de 52 perguntas, organizadas em 18 seções: seção 1, Experiência geral; seção 2, Especialização específica no campo da tuberculose; seção 3, Testes de diagnóstico em uso atual; seções 4-9, Experiência anterior com testes diagnósticos para tuberculose; seções 10-16, Aceitabilidade de novos testes diagnósticos para tuberculose; seção 17, Características de desempenho aceitas para novos testes diagnósticos para tuberculose; e seção 18, Preço atual dos testes diagnósticos e potencial aceitabilidade de preços para testes novos. A participação no inquérito foi voluntária. Os dados foram coletados anonimamente; não foram registrados dados pessoais, exceto as idades dos entrevistados ou o rastreamento eletrônico (endereço IP ou outra identificação de codificação) dos dados da submissão da pesquisa. Os entrevistados estavam cientes de que estavam participando da pesquisa e que os resultados seriam publicados. Os entrevistados tiveram a oportunidade de fornecer seu endereço de e-mail para serem informados dos resultados do projeto ao final da pesquisa. Além disso, os entrevistados tiveram a oportunidade de fornecer seu nome e instituição ao final da pesquisa caso desejassem ser reconhecidos como colaboradores do projeto nas publicações resultantes do inquérito. De acordo com os padrões estabelecidos pela Diretiva Europeia 2001/20/CE e sua implantação em regulamentos nacionais (por exemplo, regulamentos do UK National Research Ethics Service, Arranjos de Governança para Comitês de Ética em Pesquisa, parágrafo 2.3.13), a revisão por um comitê de ética da pesquisa não é necessária para pesquisas envolvendo pessoal de saúde recrutado como participantes da pesquisa, em virtude de seu papel profissional.

Para maximizar a acessibilidade do questionário aos especialistas em tuberculose em todo o mundo, esse foi oferecido em inglês, espanhol e francês. Os questionários multilingues ficaram acessíveis on-line em uma plataforma do Google por um período de 4 meses, entre 16 de julho e 16 de novembro de 2016. A versão em inglês do instrumento de pesquisa está disponível on-line (https://docs.google.com/forms/d/188ZEQ-juNaYeKlIEzMBzGwhzSuHm00loTcf0m_wHths/edit?usp=sharing). Os links da pesquisa foram distribuídos, por e-mail, a vários grupos de especialistas em tuberculose, incluindo especialistas em tuberculose filiados a Global Laboratory Initiative da OMS (via sua “listserv”); Mycobacteriology Working Group of the Italian Society of Clinical Microbiology; European Society of Mycobacteriology; Paediatric Tuberculosis Network European Trials Group; assim como laboratoristas especialistas da Tuberculosis Network European Trialsgroup Clinical Research Collaboration.

O presente estudo foi conduzido dentro do quadro estabelecido conjuntamente pela Associação Latino-Americana de Tórax e European Respiratory Society e recebeu apoio da Sociedade Brasileira de Pneumologia e Tisiologia, sendo orientado pelos princípios do projeto SinTB da Associação Latino-Americana de Tórax/European Respiratory Society, que se concentra na eliminação da tuberculose na América Latina.

Análise estatística, estratificação de dados primários e características da população da pesquisa

Os dados dos bancos de dados individuais por idioma foram agrupados em um único arquivo para fins de análise. A informação fornecida para a entrada “país de trabalho” foi utilizada para definir a região da OMS, bem como a classificação e estratificação do país pelo Banco Mundial segundo seu produto interno bruto (PIB) per capita de 2015, de acordo com o método de cálculo Atlas (em dólares norte-americanos: http://data.worldbank.org/indicator/NY.GNP.PCAP.CD?order=wbapi_data_value_2014 ± wbapi_data_value ± wbapi_data_value-last & sort = desc). Esses dois parâmetros foram utilizados para a estratificação primária dos dados da pesquisa. Cada país foi classificado como de renda baixa (PIB per capita ≤ US$ 1.025); renda média baixa (PIB per capita de US$ 1.026-4.035); renda média alta (PIB per capita de US$ 4.036-12.475); ou renda alta (PIB per capita ≥ US$ 12.476). Os dados eram disponíveis para todos os países de entrada, embora não para a Palestina, que, portanto, não foi incluída nas análises de subestratificação.

As análises foram realizadas com o pacote SPSS Statistics para Windows, versão 19.0 (SPSS Italia SRL, Bolonha, Itália), Prism 6 (Graphpad Software, San Diego, CA, EUA) e o suplemento Real Statistics para Excel (disponível em http://www.real-statistics.com/). As variáveis contínuas foram expressas como média ± dp, enquanto as variáveis dicotômicas e categóricas foram expressas como frequências absolutas e relativas. Para a comparação de variáveis contínuas entre grupos, utilizou-se ANOVA, enquanto o teste do qui-quadrado e a regressão logística foram utilizados para a comparação de variáveis dicotômicas e categóricas. Após múltiplas comparações, a correção de Bonferroni foi utilizada quando necessária. Os valores de p ≤ 0,05 após a correção de Bonferroni foram considerados estatisticamente significativos.

RESULTADOS

Um total de 723 entrevistados de 114 países e territórios participou da pesquisa. A Figura 1 mostra a localização geográfica dos entrevistados. Em 15 países - incluindo a maioria dos países da lista da OMS de países com carga elevada de tuberculose - houve 10 ou mais entrevistados; em 27 países, havia apenas 1 respondente. A Tabela 1 resume as características dos entrevistados, incluindo idade, nível de escolaridade, local de trabalho, experiência profissional e expertise. Os três maiores grupos de entrevistados profissionais incluíram aqueles com expertise em doenças infecciosas, com expertise em pneumologia e com expertise em microbiologia, compreendendo coletivamente quase dois terços (64,45%) da população estudada, sem diferenças significativas entre os respondentes em relação a seus antecedentes em trabalho clínico ou laboratorial (p = 0,1075).

Figura 1

Distribuição geográfica dos participantes do inquérito, por país. Uma escala graduada colorida (lado esquerdo inferior) indica a densidade de participantes de cada país.

Tabela 1

Características dos participantes do inquérito.a

Variáveis	Nível de renda dos países (Classificação do Banco Mundial)			Total		p*
	Alta	Média alta	Media baixa	Baixa
	(n = 191)	(n = 263)	(n = 172)	(n = 96)	(n = 723b )
Distribuição proporcional, %	26,4	36,4	23,8	13,3	100,0	< 0,00001
idade (anos), média ± dp	48,2 ± 9,9	46,3 ± 11,0	44,3 ± 10,3	42,2 ± 10,2	45,8 ± 10,6	< 0,00001
Faixa etária (anos)						< 0,00001
21-30	5 (2,6)	16 (6,1)	14 (8,1)	7 (7,3)	42 (5,8)
31-40	38 (19,9)	77 (29,3)	56 (32,6)	43 (44,8)	215b (29,7)
41-50	74 (38,7)	63 (24,0)	54 (31,4)	27 (28,1)	218 (30,2)
51-60	54 (28,3)	81 (30,8)	39 (22,7)	15 (15,6)	189 (26,1)
≥ 61	20 (9,4)	26 (9,8)	9 (5,1)	4 (4,1)	54 (8,2)
Total	191 (100,0)	263 (100,0)	172 (100,0)	96 (100,0)	723b (100,0)
Maior nível de escolaridade						< 0,00001
Ensino médio	2 (1,0)	2 (0,8)	2 (1,2)	1 (1,0)	7 (1,0)
Ensino superior	24 (12,6)	79 (30,0)	37 (21,5)	22 (22,9)	163b (22,5)
Mestrado	35 (18,3)	76 (28,9)	69 (40,1)	49 (51,0)	229 (31,7)
Doutorado	85 (44,5)	65 (24,7)	42 (24,4)	19 (19,8)	211 (29,2)
Pós-doutorado	45 (23,6)	41 (15,6)	22 (12,8)	5 (5,2)	113 (15,6)
Total	191 (100,0)	263 (100,0)	172 (100,0)	96 (100,0)	723b (100,0)
Experiência em tuberculose						< 0,00001
1-5 anos	25 (13,1)	48 (18,3)	30 (17,4)	23 (24,0)	127b (17,6)
6-9 anos	42 (22,0)	53 (20,2)	51 (29,7)	28 (29,2)	174 (24,1)
10-20 anos	83 (43,5)	75 (28,5)	62 (36,0)	32 (33,3)	252 (34,9)
> 20 anos	41 (21,5)	87 (33,1)	29 (16,9)	13 (13,5)	170 (23,5)
Total	191 (100,0)	263 (100,0)	172 (100,0)	96 (100,0)	723b (100,0)
Principal empregador						< 0,00001
Serviço público de saúde	94 (49,2)	163 (62,0)	82 (47,7)	51 (53,1)	391b (54,1)
Instituição acadêmica	54 (28,3)	44 (16,7)	30 (17,4)	15 (15,6)	143 (19,8)
Outra instituição com financiamento público	19 (9,9)	23 (8,7)	15 (8,7)	14 (14,6)	71 (9,8)
Serviço de saúde privado	5 (2,6)	24 (9,1)	12 (7,0)	2 (2,1)	43 (5,9)
Indústria	5 (2,6)	2 (0,8)	1 (0,6)	1 (1,0)	9 (1,2)
Outros estabelecimentos privados	14 (7,3)	7 (2,7)	32 (18,6)	13 (13,5)	66 (9,1)
Total	191 (100,0)	263 (100,0)	172 (100,0)	96 (100,0)	723b (100,0)
Principal foco na tuberculose						< 0,00001
Adultos	78 (40,8)	128 (48,7)	42 (24,4)	22 (22,9)	271 (37,5)
Pediátrica	30 (15,7)	3 (1,1)	20 (11,6)	4 (4,2)	57 (7,9)
Adultos e pediátrica	83 (43,5)	129 (49,0)	107 (62,2)	69 (71,9)	388 (53,7)
Sem resposta	0 (0,0)	3 (1,1)	3 (1,7)	1 (1,0)	7 (1,0)
Total	191 (100,0)	263 (100,0)	172 (100,0)	96 (100,0)	723b (100,0)
Principal área de expertise						< 0,00001
Doenças infecciosas	58 (30,4)	57 (21,7)	35 (20,3)	32 (33,3)	183b (25,3)
Pneumologia	39 (20,4)	72 (27,4)	33 (19,2)	11 (11,5)	155 (21,4)
Medicina geral (adultos)	1 (0,5)	34 (12,9)	11 (6,4)	12 (12,5)	58 (8,0)
Pediatria	10 (5,2)	2 (0,8)	7 (4,1)	3 (3,1)	22 (3,0)
Microbiologia	43 (22,5)	44 (16,7)	30 (17,4)	11 (11,5)	128 (17,7)
Imunologia	10 (5,2)	12 (4,6)	7 (4,1)	3 (3,1)	32 (4,4)
Análises clínicas	10 (5,2)	8 (3,0)	19 (11,0)	12 (12,5)	49 (6,8)
Ciência básica	4 (2,1)	9 (3,4)	5 (2,9)	0 (0,0)	18 (2,5)
Outros	16 (8,4)	25 (9,5)	25 (14,5)	12 (12,5)	78 (10,8)
Total	191 (100,0)	263 (100,0)	172 (100,0)	96 (100,0)	723b (100,0)
Área de interesse em tuberculose (permitida mais de uma resposta)						0,0542
Clínica	126 (66,0)	184 (70,0)	93 (54,1)	54 (56,3)	458b (63,3)
Laboratorial	89 (46,6)	133 (50,6)	84 (48,8)	45 (46,9)	351 (48,5)
Pesquisa	105 (55,0)	146 (55,5)	98 (57,0)	71 (74,0)	420 (58,1)
Políticas públicas	25 (13,1)	53 (20,2)	40 (23,3)	36 (37,5)	154 (21,3)
Fabricante de testes	12 (6,3)	34 (12,9)	8 (4,7)	6 (6,3)	60 (8,3)
Outras Indústrias	1 (0,5)	2 (0,8)	2 (1,2)	3 (3,1)	8 (1,1)
Outros	11 (5,8)	11 (4,2)	10 (5,8)	9 (9,4)	41 (5,7)
Total	191 (100,0)	263 (100,0)	172 (100,0)	96 (100,0)	723b (100,0)

Valores expressos em n (%), exceto onde indicado. bInclui um participante que trabalha em um país não classificado pelo Banco Mundial. *ANOVA ou teste do qui-quadrado com correção de Bonferroni.

De acordo com a tendência geral global relatada pelas Nações Unidas, a idade dos respondentes da pesquisa foi significativamente menor em países de renda baixa do que em países de renda alta e média alta (p < 0,0001 para ambas as comparações). Como pode ser visto na Tabela 1, as idades dos respondentes também foram menores nos países de renda média baixa do que nos países de renda alta (p = 0.0003). Além disso, os entrevistados em países de renda alta incluíram uma proporção significativamente maior de respondentes com diplomas de pós-graduação e pós-doutorado (p < 0,0001 para todas as comparações), embora não tenham sido detectadas tais diferenças entre os outros subgrupos (Tabela 1). A distribuição dos entrevistados por anos de experiência na área da tuberculose foi semelhante entre os países de renda média baixa e renda baixa (p = 0,59), enquanto o número de entrevistados com experiência de longo prazo em tuberculose foi significativamente maior em países de renda alta e renda média alta do que nos países de renda média baixa e renda baixa (p < 0,0001 para todas as comparações), como mostrado na Tabela 1.

A estratificação dos dados da pesquisa pelo PIB per capita (classificação do Banco Mundial) permitiu uma avaliação das diferenças entre países com diferentes necessidades de testes para tuberculose, bem como diferentes taxas de incidência de tuberculose. As principais diferenças observadas quanto à idade e expertise foram consideradas para a correção nas análises subsequentes.

Produção de laboratório e testes atuais para o diagnóstico de tuberculose ativa

Dos 723 respondentes, 690 (95,4%) tinham acesso ou realizavam regularmente exames laboratoriais para tuberculose. A Tabela 2 mostra o número de testes diagnósticos de tuberculose realizados por ano e a gama de testes aos quais os entrevistados declararam ter acesso. Mais da metade dos respondentes tinha acesso a instalações laboratoriais que realizavam mais de 1.000 testes diagnósticos para tuberculose por ano. Como esperado, a proporção de entrevistados com acesso a um laboratório com mais de 5.000 testes diagnósticos para tuberculose por ano foi maior entre os entrevistados que trabalhavam em países de renda baixa do que entre aqueles que trabalhavam em países de renda média alta e alta (p < 0,05 para ambas as comparações).

Tabela 2

Testes diagnósticos de tuberculose utilizados atualmente e total de testes realizados anualmente relatados pelos respondentes.a

Variáveis	Total	Nível de renda dos países (Classificação do Banco Mundial)			p*
		Alta	Média alta	Media baixa	Baixa
	(n = 690b )	(n = 179)	(n = 257)	(n = 162)	(n = 91)
Distribuição proporcional, %		25,94	37,25	23,48	13,19
Testes de tuberculose por ano						0,023
< 100	70 (10,14)	25 (13,97)	28 (10,89)	13 (8,02)	3 (3,30)
100-1.000	175 (25,36)	36 (20,11)	77 (29,96)	41 (25,31)	21 (23,08)
1.000-5.000	187 (27,10)	56 (31,28)	68 (26,46)	42 (25,93)	21 (23,08)
> 5.000	196 (28,41)	49 (27,37)	64 (24,90)	52 (32,10)	31 (34,07)
Não sabe	62 (8,99)	13 (7,26)	20 (7,78)	14 (8,64)	15 (16,48)
Tipo de teste (múltiplas respostas)						< 0,00001
Pesquisa de BAAR	627c (90,87)	158 (88,27)	228 (88,72)	155 (95,68)	85 (93,41)
Cultura sólida	509c (73,77)	142 (79,33)	187 (72,76)	111 (68,52)	68 (74,73)
Cultura líquida	468c (67,83)	151 (84,36)	155 (60,31)	103 (63,58)	58 (63,74)
Suscetibilidade a drogas de primeira linha	500 (72,46)	140 (78,21)	174 (67,70)	121 (74,69)	65 (71,43)
Suscetibilidade a drogas de segunda linha	317 (45,94)	102 (56,98)	99 (38,52)	78 (48,15)	38 (41,76)
Teste molecular in-house	193 (27,97)	70 (39,11)	58 (22,57)	44 (27,16)	21 (23,08)
Teste molecular comercial	413 (59,86)	145 (81,01)	131 (50,97)	90 (55,56)	47 (51,65)
IGRA	264 (38,26)	144 (80,45)	76 (29,57)	37 (22,84)	7 (7,69)
ELISA (sorologia)	124 (17,97)	31 (17,32)	63 (24,51)	18 (11,11)	12 (13,19)
LFIA	75 (10,87)	26 (14,53)	26 (10,12)	12 (7,41)	11 (12,09)
Outro	20 (2,90)	8 (4,47)	9 (3,50)	3 (1,85)	0 (0,00)
Qualquer teste sorológico (ELISA + LFIA)	175 (25,36)	50 (27,93)	76 (29,57)	27 (16,67)	22 (24,18)	0,0723
Qualquer teste molecular	488 (70,72)	157 (87,71)	154 (59,92)	115 (70,99)	62 (68,13)	< 0,00001

IGRA: interferon-gamma release assay (teste de liberação de IFN-γ); e LFIA: lateral flow immunoassay (imunoensaio de fluxo lateral). aValores expressos em n (%), exceto onde indicado. bInclui dados somente de participantes que declararam realizar testes. cInclui dados de um participante que trabalha em um país não classificado pelo Banco Mundial. *Teste do qui-quadrado com correção de Bonferroni.

Entre os testes para o diagnóstico de tuberculose ativa, a pesquisa de BAAR foi o teste mais amplamente disponível (90,8% dos entrevistados), seguido de cultura sólida (73,7%). Em países de renda alta, a cultura líquida era mais disponível que a cultura sólida (Tabela 2). Como esperado, os testes moleculares eram mais amplamente disponíveis em países de renda alta do que em outros países, sendo feitas comparações para testes moleculares comerciais (p < 0,00001 para todas as comparações), testes moleculares in-house (p < 0,02 para todas as comparações) e quaisquer testes moleculares (p < 0,00001 para todas as comparações). No entanto, os dados mostram que mais de dois terços dos respondentes em países de renda baixa e média baixa tinham acesso a testes moleculares (Tabela 2). Isso contrasta com a disponibilidade de interferon-gamma release assays (IGRAs, testes de liberação de IFN-γ) entre os entrevistados, que estava fortemente correlacionado com a classificação da renda do país (p = 0,0026). Os resultados mostraram que os IGRAs eram mais amplamente disponíveis em laboratórios localizados em países de renda alta do que naqueles localizados em outros países (p < 0,00001 para todas as comparações).

Finalmente, embora o uso dos testes sorológicos comerciais atualmente disponíveis para tuberculose tenha sido fortemente desencorajado pela OMS desde 2010,(21) os dados da pesquisa sugerem que eles continuam amplamente disponíveis em laboratórios de tuberculose. Mais de um quarto dos entrevistados declarou que testes sorológicos ou imunoensaios de fluxo lateral baseados em ELISA estavam em uso em seus laboratórios, sem diferenças significativas entre os países por renda (p = 0,0723 para todas as comparações), como mostra a Tabela 2.

Preços de testes rápidos diagnósticos para tuberculose

Na análise multivariada das respostas (Tabela 3), os preços dos testes rápidos para tuberculose foram associados à disponibilidade de testes moleculares comerciais e à disponibilidade de pesquisa de BAAR apenas, independentemente da classificação de renda do país (p < 0,002 para todas as comparações). Em contraste, o tipo de instituição empregadora, o número de testes realizados por ano, os anos de experiência na área de tuberculose, o nível de escolaridade e o papel decisório não foram associados aos preços indicados para os testes (p > 0,09 para todas as comparações, dados não apresentados).

Tabela 3

Faixas de preço (em US$), declarados pelos respondentes, dos testes rápidos para o diagnóstico de tuberculose ativa, excluindo custos profissionais e despesas gerais.a

Parâmetros	Total	Nível de renda dos países (Classificação do Banco Mundial)				p
		Alta	Média alta	Media baixa	Baixa
Faixa de preço (US$)	Somente utiliza pesquisa de BAAR
1-10	123 (25,68)	16 (14,04)	30 (17,44)	47 (36,43)	30 (46,88)	< 0.00001
11-20	146 (30,48)	17 (14,91)	51 (29,65)	54 (41,86)	24 (37,50)
20-30	59 (12,32)	23 (20,18)	22 (12,79)	9 (6,98)	5 (7,81)
30-50	57 (11,90)	25 (21,93)	18 (10,47)	11 (8,53)	3 (4,69)
> 50	94 (19,62)	33 (28,95)	51 (29,65)	8 (6,20)	2 (3,13)
Subtotal	479	114	172	129	64
Não sabe	244b (33,75)	77 (40,31)	91 (34,60)	43 (25,00)	32 (33,33)
Total	723b	191	263	172	96
Faixa de preço (US$)	Somente utiliza testes moleculares
1-10	64 (20,71)	9 (9,57)	14 (13,46)	28 (35,90)	13 (39,39)	< 0.00001
11-20	99 (32,04)	14 (14,89)	34 (32,69)	36 (46,15)	15 (45,45)
20-30	38 (12,30)	19 (20,21)	13 (12,50)	5 (6,41)	1 (3,03)
30-50	40 (12,94)	20 (21,28)	14 (13,46)	3 (3,85)	3 (9,09)
> 50	68 (22,01)	32 (34,04)	29 (27,88)	6 (7,69)	1 (3,03)
Subtotal	309	94	104	78	33
Não sabe	104 (25,18)	51 (35,17)	27 (20,61)	12 (13,33)	14(29,79)
Total	413	145	131	90	47
	Utiliza pesquisa de BAAR e testes moleculares
Faixa de preço (US$)	Total	Pesquisa de BAAR e testes moleculares comerciais	Somente pesquisa de BAAR	Somente testes moleculares comerciais
1-10	113 (25,11)	64 (21,84)	49 (34,75)	0 (0,00)		0,0262
11-20	134 (29,78)	91 (31,06)	35 (24,82)	8 (50,00)
20-30	56 (12,44)	35 (11,95)	18 (12,77)	3 (18,75)
30-50	55 (12,22)	37 (12,63)	15 (10,64)	3 (18,75)
> 50	92 (20,44)	66 (22,53)	24 (17,02)	2 (12,50)
Subtotal	450	293	141	16
Não sabe	202 (30,98)	95 (24,48)	98 (41,00)	9 (36,00)
Total	652	388	239	25

Valores expressos em n (%), exceto onde indicado. bInclui dados de um participante que trabalha em um país não classificado pelo Banco Mundial.

Como pode ser visto na Tabela 3, mais de um terço dos respondentes não conhecia os preços atuais (isto é, os custos, excluindo o trabalho e as despesas gerais) dos testes rápidos para o diagnóstico de tuberculose. Os preços indicados pelos entrevistados que trabalhavam em países de alta renda eram geralmente superiores aos preços indicados por aqueles que trabalhavam em outros países (p < 0,0055 para todas as comparações). Da mesma forma, os preços indicados eram maiores nos países de renda média alta do que nos países de renda média baixa e baixa (p < 0,00001 para todas as comparações). Como esperado, o uso de testes moleculares comerciais representou a principal razão pelos preços elevados dos testes para o diagnóstico de tuberculose ativa. Como pode ser visto na Tabela 3, os entrevistados que tinham acesso apenas à pesquisa de BAAR declararam preços mais baixos do que aqueles que tinham acesso à pesquisa de BAAR e a testes moleculares e dos que tinham acesso apenas a testes moleculares (p < 0,05 para todas as comparações).

Impacto do teste Xpert sobre a disponibilidade e o preço dos testes moleculares

Para os respondentes que trabalhavam em países de renda média baixa e baixa onde testes moleculares eram disponíveis, o intervalo de preços mais frequentemente indicado para testes rápidos foi de US$ 10-20 (Tabela 3). Isso está de acordo com os preços negociados pela Fundação para Novos Diagnósticos Inovadores para o teste Xpert em locais com poucos recursos. Portanto, tentamos verificar se o acesso a esse teste específico tem um papel importante na determinação da faixa de preço de testes rápidos indicada nos países de renda média baixa e baixa.

Entre 413 respondentes que relataram ter acesso a testes moleculares comerciais, 193 (46,7%) relataram usar o teste Xpert isoladamente ou em combinação com outros testes moleculares para o diagnóstico de tuberculose. Conforme mostrado na Tabela 4, a proporção de respondentes que utilizava testes Xpert foi superior à daqueles que utilizavam outros testes moleculares em países de renda média baixa e baixa, e essa proporção era menor nos países de renda média alta e alta (p < 0,05 para todas as comparações).

Tabela 4

Uso relatado de testes moleculares entre os respondentes do inquérito.a

Teste utilizado	Total	Nível de renda dos países (Classificação do Banco Mundial)				p
		Alta	Média alta	Media baixa	Baixa
Xpert MTB/RIF	193 (46.73)	52 (35.86)	55 (41.98)	50 (55.56)	36 (76.60)	< 0.00001
Outros testes moleculares	220 (53.27)	92 (63.45)	76 (58.02)	41 (45.56)	11 (23.40)
Total	413	145	131	90	47

Xpert MTB/RIF: teste molecular rápido para a identificação de Mycobacterium tuberculosis e detecção de resistência a rifampicina. aValores expressos em n (%), exceto onde indicado.

A Tabela 5 mostra os preços relatados para testes rápidos entre usuários de testes moleculares, estratificados pelo uso de testes Xpert. Além das diferenças observadas entre os países por renda, não foram observadas diferenças significativas entre os preços relatados para o teste Xpert e os reportados para outros testes moleculares em cada subgrupo de renda. Isso sugere que os fabricantes de outros testes moleculares comerciais ajustaram o preço de seus testes para combinar com o do teste Xpert. A Tabela 6 mostra o nível de experiência dos respondentes com testes moleculares, estratificados pelo uso do teste Xpert e de outros testes moleculares.

Tabela 5

Preços dos testes rápidos de tuberculose relatados pelos usuários de testes moleculares participantes, estratificados pelo uso do teste Xpert e de outros testes moleculares.a

Faixa de preço (US$)	Total		Nível de renda dos países (Classificação do Banco Mundial)
			Alta		Média alta		Media baixa		Baixa
	Uso de teste molecular		Uso de teste molecular		Uso de teste molecular		Uso de teste molecular		Uso de teste molecular
	Xpert	Outros	Xpert	Outros	Xpert	Outros	Xpert	Outros	Xpert	Outros
1-10	40 (26,32)	24 (15,29)	5 (12,20)	4 (7,55)	6 (13,33)	8 (13,56)	18 (43,90)	10 (27,03)	11 (44,00)	2 (25,00)
11-20	54 (35,53)	45 (28,66)	7 (17,07)	7 (13,21)	17 (37,78)	17 (28,81)	19 (46,34)	17 (45,95)	11 (44,00)	4 (50,00)
20-30	17 (11,18)	21 (13,38)	10 (24,39)	9 (16,98)	5 (11,11)	8 (13,56)	1 (2,44)	4 (10,81)	1 (4,00)	0 (0,00)
30-50	12 (7,89)	28 (17,83)	6 (14,63)	14 (26,42)	4 (8,89)	10 (16,95)	0 (0,00)	3 (8,11)	2 (8,00)	1 (12,50)
> 50	29 (19,08)	39 (24,84)	13 (31,71)	19 (35,85)	13 (28,89)	16 (27,12)	3 (7,32)	3 (8,11)	0 (0,00)	1 (12,50)
Subtotal	152	157	41	53	45	59	41	37	25	8
p	0,0621		0,5569		0,7336		0,1354		0,3818
Não sabe	40 (20,83)	64 (28,96)	12 (22,64)	39 (42,39)	10 (18,18)	17 (22,37)	9 (18,00)	3 (7,50)	9 (26,47)	5 (38,46)
Total	192	221	53	92	55	76	50	40	34	13

Xpert (MTB/RIF): teste molecular rápido para a identificação de Mycobacterium tuberculosis e detecção de resistência a rifampicina. aValores expressos em n (%), exceto onde indicado.

Tabela 6

Experiência com testes moleculares dos respondentes, estratificados pelo uso do teste Xpert e de outros testes moleculares.a

Teste utilizado	Nível de renda dos países (Classificação do Banco Mundial)								p*
	Alta		Média alta		Media baixa		Baixa
	Anos de experiência com testes moleculares
	1-10	> 10	1-10	> 10	1-10	> 10	1-10	> 10
Xpert MTB/RIF	23 (46,94)	26 (53,06)	46 (86,79)	7 (13,21)	42 (84,00)	8 (16.00)	30 (88.24)	4 (11.76)	< 0.00001
Outros testes moleculares	29 (35,80)	52 (64,20)	45 (66,18)	23 (33,82)	20 (74,07)	7 (25.93)	6 (75.00)	2 (25.00)	0.003
p*	0,2846		0,0742		0,3891		0,3923

Valores expressos em n (%), exceto onde indicado. *Corrigido pela idade do participante.

Aceitabilidade de novos testes rápidos para o diagnóstico de tuberculose

O nível de aceitabilidade (um indicador indireto da necessidade de novos testes rápidos para o diagnóstico de tuberculose) foi determinado para dois protótipos diferentes de testes: um novo teste molecular alinhado com os TPPs da OMS para um teste rápido baseado em amostras de escarro para detectar M. tuberculosis; e um novo teste sorológico alinhado com os TPPs da OMS para um teste de triagem baseado em biomarcadores. A Tabela 7 resume os resultados relativos à aceitabilidade dos dois ensaios entre os respondentes da pesquisa. Mais de 80% dos respondentes aceitariam um teste novo, desde que determinados critérios fossem atendidos, e não houve diferença estatística entre os dois testes em termos de aceitabilidade (p = 0,084).

Tabela 7

Aceitabilidade de um novo teste molecular rápido em amostras de escarro e de um novo teste sorológico.a

Aceitabilidade	Total	Nível de renda dos países (Classificação do Banco Mundial)				p
		Alta	Média alta	Media baixa	Baixa
	Novo teste rápido molecular (protótipo de um teste em amostras de escarro)
Não aceitável	38 (5,26)	9 (4,71)	12 (4,56)	7 (4,07)	10 (10,42)	0,0825
Aceitável	622b (86,03)	157 (82,20)	235 (89,35)	153 (88,95)	76 (79,17)
Não sabe	63 (8,71)	25 (13,09)	16 (6,08)	12 (6,98)	10 (10,42)
Total	723b	191	263	172	96
Aceitável somente se totalmente validado	355 (57,07)	70 (44,59)	140 (59,57)	101 (66,01)	44 (57,89)	0,0025
Aceitável mesmo se ainda sendo validadoc	227 (36,50)	78 (49,68)	81 (34,47)	41 (26,80)	27 (35,53)
Aceitável (a garantia do fabricante é suficiente)	40b (6,43)	9 (5,73)	14 (5,96)	11 (7,19)	5 (6,58)
	Novo teste sorológico (protótipo de um teste de triagem baseado em um biomarcador)
Não aceitável	61 (8,44)	20 (10,47)	19 (7,22)	17 (9,88)	5 (5,21)	0,0383
Aceitável	591b (81,74)	141 (73,82)	227 (86,31)	140 (81,40)	82 (85,42)
Não sabe	71 (9,82)	30 (15,71)	17 (6,46)	15 (8,72)	9 (9,38)
Total	723b	191	263	172	96
Aceitável somente se totalmente validado e alinhado com indicações da OMS	378b (63,96)	78 (55,32)	144 (63,44)	100 (71,43)	55 (67,07)	0,1250
Aceitável mesmo se ainda sendo validadoc desde que desenvolvido segundo as indicações da OMS	193 (32,66)	59 (41,84)	73 (32,16)	36 (25,71)	25 (30,49)
Aceitável (a garantia do fabricante é suficiente)	20 (3,38)	4 (2,84)	10 (4,41)	4 (2,86)	2 (2,44)

Valores expressos em n (%), exceto onde indicado. bInclui dados de um participante que trabalha em um país não classificado pelo Banco Mundial. cSe houver dados revisados por especialistas independentes.

No que diz respeito a novos testes moleculares, as respostas em relação à aceitabilidade geral não diferiram significativamente entre os países estratificados pelo nível de renda da classificação do Banco Mundial (p = 0,0825). O nível de aceitação foi significativamente associado a um nível de escolaridade mais alto do respondente, definido como um doutorado ou pós-doutorado (p < 0,002, dados não apresentados), embora não fosse associado ao papel decisório do respondente, sua idade ou seus anos de experiência na área de tuberculose (p > 0,05 para todas as comparações). Vale ressaltar que a aceitação condicional baseada na validação diferiu entre os tipos de país por renda (p < 0,0025): os respondentes que trabalhavam em países de renda alta provavelmente aceitariam um teste ainda em validação (p < 0,05 para todas as comparações), como mostrado na Tabela 7. A aceitação de um teste molecular ainda sob validação foi positivamente associada a um nível de escolaridade mais alto do respondente (p < 0,003, dados não apresentados) e sua expertise em imunologia (p < 0,002, dados não apresentados), enquanto essa aceitação não mostrou associações com o papel decisório do respondente, sua idade ou seus anos de experiência na área de tuberculose (p > 0,05, dados não apresentados).

Em contraste com as respostas em relação à aceitabilidade geral de testes moleculares, aqueles relacionados a um novo teste sorológico diferiram significativamente entre os países pelo nível de renda (p = 0,0283). Como pode ser visto na Tabela 7, menos de três quartos dos respondentes que trabalhavam em países de alta renda declararam que esse tipo de teste seria aceitável, sendo significativamente menor que o encontrado para os respondentes que trabalhavam em outros países (p < 0,05 para todas as comparações). Análises adicionais não revelaram associações entre a aceitabilidade e o nível de escolaridade do respondente, sua idade e seus anos de experiência na área de tuberculose (p > 0,05 para todas as comparações, dados não apresentados), enquanto, em relação àqueles entrevistados com papel decisório, houve uma associação limítrofe (p = 0,05 para todas as comparações, dados não apresentados).

Aceitabilidade de novos testes rápidos para o diagnóstico de tuberculose em relação às suas características de desempenho

Embora mais de 80% dos 723 respondentes indicaram uma aceitação geral de um novo teste rápido para o diagnóstico de tuberculose - 622 (86,0%) indicaram a aceitação de um teste molecular e 591 (81,7%) indicaram a aceitação de um teste sorológico - 391 (54,1%) indicaram que a aceitação dependia da exatidão do teste. Os resultados relativos à aceitabilidade de novos testes para tuberculose com base em suas características de desempenho estão resumidos na Tabela 8. Quase dois terços dos respondentes indicaram que eles esperariam uma sensibilidade mínima > 90% (ou seja, dentro da faixa de sensibilidade ideal para os TPPs da OMS para testes baseados em biomarcadores e para testes rápidos com base em amostras de escarro). Menos de 7% dos respondentes disseram que estariam satisfeitos com uma sensibilidade de teste ≤ 80%. A sensibilidade esperada declarada pelos respondentes não foi associada a variáveis relacionadas ao respondente (anos de experiência na área de tuberculose, idade, nível de escolaridade, papel decisório, área de expertise e campo de interesse dentro da área da tuberculose) ou com o nível de renda do país (p > 0,05 para todas as comparações, dados não apresentados).

Tabela 8

Sensibilidade e especificidade mínimas esperadas pelos respondentes para testes novos para o diagnóstico de tuberculose ativa.a

Parâmetros	Total	Nível de renda dos países (Classificação do Banco Mundial)				p
		Alta	Média alta	Media baixa	Baixa
Sensibilidade esperada
> 50%	2 (0,51)	0 (0,00)	0 (0,00)	1 (1,35)	1 (2,08)	0,0976
> 60%	4 (1,03)	1 (0,76)	1 (0,74)	0 (0,00)	2 (4,17)
> 70%	21 (5,40)	10 (7,63)	6 (4,41)	2 (2,70)	3 (6,25)
> 80%	104 (26,74)	38 (29,01)	42 (30,88)	19 (25,68)	5 (10,42)
> 90%	243 (62,47)	78 (59,54)	84 (61,76)	48 (64,86)	33 (68,75)
Não sabe	15 (3,86)	4 (3,05)	3 (2,21)	4 (5,41)	4 (8,33)
Total	389	131	136	74	48
Especificidade esperada
> 99%	99 (25,65)	31 (23,66)	34 (25,37)	23 (31,08)	11 (23,40)	0,2970
> 95%	174 (45,08)	66 (50,38)	57 (42,54)	29 (39,19)	22 (46,81)
> 90%	58 (15,03)	20 (15,27)	25 (18,66)	10 (13,51)	3 (6,38)
> 80%	41 (10,62)	10 (7,63)	16 (11,94)	8 (10,81)	7 (14,89)
Não sabe	14 (3,63)	4 (3,05)	2 (1,49)	4 (5,41)	4 (8,51)
Total	386	131	134	74	47

Valores expressos em n (%), exceto onde indicado.

Apenas 10,6% dos respondentes afirmaram que uma especificidade de 80-90%, o nível de especificidade alvo estabelecido nos TPPs da OMS para um teste de triagem para tuberculose ativa, seria aceitável. Mais de dois terços dos entrevistados declararam que um novo teste deveria ter uma especificidade mínima de 95%. Tal como acontece com a sensibilidade, o nível de especificidade esperado não foi associado a variáveis relacionadas com o respondente (anos de experiência na área de tuberculose, idade, nível de escolaridade, papel decisório, área principal de expertise e campo de interesse na área da tuberculose) ou com o nível de renda do país (p > 0,05 para todas as comparações, dados não apresentados).

DISCUSSÃO

As políticas de controle da tuberculose, estão intimamente relacionadas à disponibilidade de testes eficazes para o diagnóstico de tuberculose ativa e para a identificação de infecção tuberculosa latente. O diagnóstico de tuberculose mais acurado, juntamente com outras intervenções, são fundamentais para se alcançar o objetivo de entrar na fase de pré-eliminação da doença em países com baixa incidência até 2035.,, Nesse contexto, a OMS divulgou indicações para os TPPs para testes de tuberculose em 2014, com o objetivo específico de estabelecer a agenda para o desenvolvimento de testes rápidos para o diagnóstico de tuberculose ativa. No entanto, a aplicação de políticas e a aceitação de testes novos podem enfrentar barreiras adicionais, incluindo as percepções e as necessidades dos especialistas em tuberculose.

No presente estudo, relatamos os resultados de um grande inquérito global sobre o diagnóstico de tuberculose, incluindo testes em uso atual e testes novos, estabelecendo o nível de aceitação do usuário final com base nas características de desempenho, disponibilidade de dados de validação e preços, levando os TPPs da OMS em conta. Foram entrevistados 723 especialistas em tuberculose de 114 países e territórios, com boa cobertura em regiões com alta incidência de tuberculose (Figura 1) e, portanto, acreditamos que os dados coletados são representativos. Pelo nosso conhecimento, este é o maior estudo até hoje sobre as opiniões e percepções dos usuários finais de testes para tuberculose no que se refere ao diagnóstico de tuberculose.

Nossos dados mostram que a pesquisa de BAAR continua a ser o teste mais amplamente disponível para a tuberculose, pois mais de 90% dos entrevistados têm acesso a esse teste. No entanto, apenas três quartos dos respondentes tinham acesso a testes de cultura e de suscetibilidade a fármacos para identificar adequadamente o patógeno e determinar o padrão de resistência por ensaios fenotípicos, que ainda são considerados o padrão ouro. Nossos dados também indicam que os IGRAs são amplamente utilizados por profissionais para o diagnóstico da infecção por tuberculose, principalmente em países de alta renda. A substituição dos testes tuberculínicos por IGRAs em países de renda média baixa e baixa tem sido desencorajada pela OMS, pois os IGRAs são tecnicamente complexos e muito mais caros, bem como porque, apesar de seus custos mais altos (porque IGRAs geralmente também requerem técnicos de laboratório treinados para seu uso), seu desempenho é comparável ao dos testes tuberculínicos. Apesar do seu desempenho subótimo,, e de suas limitações de uso em crianças pequenas, idosos e pacientes imunocomprometidos,- os IGRAs ainda são amplamente utilizados em países de alta renda. No entanto, as políticas de pré-eliminação e eliminação da tuberculose exigirão novos testes para a identificação rápida de indivíduos infectados com tuberculose e de pessoas que progridem para a tuberculose ativa; tais testes devem idealmente apresentar alta sensibilidade, alta especificidade e baixos custos.

Mais de 70% dos respondentes declararam ter acesso a testes moleculares in-house ou comerciais para o diagnóstico de tuberculose. Nos países de renda alta, a grande maioria dos respondentes tinha acesso a esses testes moleculares. Mesmo em países de baixa renda, aproximadamente dois terços dos entrevistados tinham acesso a esses testes, provavelmente como reflexo da implantação em larga escala do teste Xpert, impulsionado pela política da OMS e por uma estrutura de preços preferencial para locais com poucos recursos. Além disso, observamos que a introdução do teste Xpert a um preço subsidiado,, resultou em um alinhamento geral dos preços de testes moleculares. De fato, os preços dos testes moleculares comerciais de primeira geração (por exemplo, Amplicor e GeneProbe) estavam na faixa de US$ 30-50 por teste durante o período de 2000-2008., O presente inquérito indica que os testes moleculares atuais estão principalmente na faixa de preço de US$ 11-20, com políticas de preços geográficas comuns e sem diferenças significativas nas faixas de preço entre o teste Xpert e outros testes moleculares. Uma política de apoio sustentado e a implantação de testes eficientes de segunda geração provavelmente contribuirão para aumentar ainda mais o acesso a diagnósticos de alta qualidade, especialmente em países de renda baixa.

Devido à baixa reprodutibilidade e à baixa especificidade dos testes sorológicos atualmente disponíveis para o diagnóstico de tuberculose ativa (imunoensaios de fluxo lateral em particular),, a OMS emitiu uma recomendação contra seu uso. Por conseguinte, foi surpreendente perceber que mais de um quarto dos respondentes declarou atualmente utilizar tais testes. Isso é motivo de preocupação, porque o uso desses testes de baixo desempenho resulta não apenas em gastos significativos, mas também no gerenciamento inapropriado dos pacientes. No entanto, dado que testes sorológicos para a tuberculose podem ter algumas vantagens essenciais (incluindo o pouco tempo necessário para a realização do teste e preços comparativamente baixos), é importante pesquisar mais sobre novos testes sorológicos desenvolvidos de acordo com os TPPs da OMS. Também é digno de nota o fato de que a grande maioria dos respondentes afirmou que um novo teste sorológico seria aceitável contanto que houvesse dados suficientes que apoiassem o uso do teste.

Os resultados da pesquisa indicam que mais de 80% dos especialistas em tuberculose provavelmente aceitariam um novo teste para o diagnóstico rápido da tuberculose ativa se esse fosse oferecido a um preço acessível. Nossos resultados sugerem que existe uma percepção da necessidade de testes rápidos que sejam mais eficientes e que a aceitabilidade de tais testes é influenciada pelos seus custos; os respondentes querem que os preços sejam inferiores aos dos testes existentes. Isso ressalta o fato de que, mesmo com os preços preferenciais atualmente disponíveis para países de renda baixa, os preços dos testes ainda são percebidos como proibitivos por alguns especialistas em tuberculose.

Embora a OMS tenha desenvolvido TPPs para testes rápidos para o diagnóstico de tuberculose há três anos, quase metade dos especialistas em tuberculose pesquisados declararam que aceitariam um novo teste para o diagnóstico de tuberculose mesmo na ausência de dados robustos sobre o desempenho do teste (com base nas garantias do fabricante ou em dados preliminares obtidos enquanto o teste ainda está sendo validado). Nossos achados indicam que, além de estabelecer políticas, é necessário educar os usuários finais de testes rápidos para o diagnóstico de tuberculose.