[Advances in haploidentical hematopoietic stem cell transplantation for myelodysplastic syndromes].

骨髓增生异常综合征（myelodysplastic syndrome, MDS）是一组起源于造血干细胞的克隆性疾病，表现为血细胞的减少，一系或多系的病态造血及无效造血，最终向白血病转化或表现为骨髓衰竭。近年来亲属配型不合（包括单倍型）造血干细胞移植（hematopoietic stem cell transplantation, HSCT）治疗恶性血液病尤其是在治疗急性白血病方面进展迅猛，对于不具备相合供者又需要接受异基因HSCT的MDS患者而言，单倍型供者或将成为造血干细胞的一个重要来源。本文就单倍型HSCT治疗MDS的进展做一综述。

一、MDS治疗原则

MDS是一种异质性很强的疾病。需根据MDS患者的预后分组，同时结合患者年龄、体能状况、治疗依从性等进行综合分析，选择治疗方案。低危组患者的治疗目标是改善造血功能、提高生活质量；相对高危组的治疗目标是延缓疾病进展、延长生存期和治愈。目前已经公认对于国际预后积分系统（IPSS）属于中危-2及以上的患者，应尽快行HSCT；对于低危或中危-1的患者，如伴有预后差的细胞遗传学改变、严重的血细胞减少（与重症再生障碍性贫血类似）或输血依赖者或病情出现进展也应考虑移植[1]–[4]。

二、单倍型HSCT的发展使其成为治疗MDS的有效方法

对于不具备相合供者又需要接受异基因HSCT的MDS患者而言，亲属配型不合（包括单倍型）供者成为造血干细胞的一个重要来源[5]–[6]。

1．早期单倍型HSCT疗效：有关MDS进行亲缘单倍体移植的报道较少。本世纪初欧洲骨髓移植登记组（EBMT）报道了20世纪八、九十年代MDS移植资料，包括91例HLA基因配型不合的亲属间移植，采用传统移植方式（即应用以往同胞HLA全合类似的预处理方案，采用保留T细胞的骨髓或外周血干细胞作为移植物的移植方式），3年无病生存（DFS）率为28%，相关死亡率（TRM）为66%，疾病状态和HLA匹配程度是影响疗效的因素[7]；同年de Witte等[8]报道了HLA基因配型不合的亲属间移植治疗79例患者的资料，中位年龄32岁，15%原发植入失败，3年DFS率为31%，TRM为62%。以上结果显示早期单倍型HSCT疗效欠佳，TRM高，患者生存率低。

2．体外去T单倍型HSCT疗效：鉴于研究初期极高的合并症发生率，单倍型HSCT治疗MDS一度被视为禁区，国内外学者梦想能够跨越HLA屏障，提高单倍型HSCT治疗MDS的疗效。2010年MD安德森肿瘤中心（MDACC）报道了富含CD34+细胞的体外去除T细胞（去T）的降低剂量预处理（RIC）单倍型HSCT治疗28例MDS患者的资料，79%获得植入，1年TRM为32%，复发率为44%，移植前幼稚细胞小于15%的12例患者总生存（OS）率为42%，但大于15%的患者无一例存活[9]。可见采用体外去T方式进行单倍型HSCT治疗MDS，仅部分克服HLA不合免疫屏障，与早年的传统移植相比疗效提升有限。

3．非体外去T单倍型HSCT尤其是“北京方案”疗效：北京大学血液病研究所应用含G-CSF和抗胸腺球蛋白（ATG）的预处理方案（“北京方案”）进行单倍型HSCT，治疗36例高危MDS患者，所有患者获得粒细胞植入，HLA不合位点数不影响重症急性移植物抗宿主病的发生，移植后2年DFS率为65%，TRM为25%，复发率为19%；移植前病期<7个月的患者预后更好（89%对43%）[10]。

移植后环磷酰胺（PTCY）方案近年来成为单倍型HSCT的热点之一。MDACC报道采用此方案治疗32例MDS/急性髓系白血病（AML）患者的疗效，中位年龄52岁，97%获得粒细胞植入，1年TRM为24%，复发率为33%，3年DFS率为30%[11]。韩国学者也报道过采用非体外去T的RIC单倍型HSCT治疗MDS患者的结果[12]。Shin等[13]报道了采用RIC非体外去T单倍型HSCT治疗60例MDS患者的疗效，中位年龄48岁，95%获得粒细胞植入，4年DFS率、复发率、TRM分别为42%、35%和23%。可见虽然非体外去T的PTCY模式或RIC-ATG模式降低了TRM，但复发率仍相当可观，因此导致与体外去T移植相比，DFS率并未得到显著提升。

由此可见，采用“北京方案”进行单倍型HSCT治疗中高危MDS疗效看似优于体外去T或PTCY单倍型HSCT模式，但必须承认，由于中国的独生子女政策，以上“北京方案”报道中的患者比PTCY模式中更加年轻，不过与早年体外去T单倍型HSCT报道中的年龄相似。以上结果表明，单倍型HSCT的进展，为MDS患者提供了更多的选择机会，争取了移植时间，初步结果是令人鼓舞的。

三、单倍型HSCT可以作为治疗MDS理想的替代供者选择

如前所述，单倍型HSCT的进展，使其可用于MDS的治疗。那么，单倍型HSCT对MDS患者长期预后会产生怎样的影响？

1．早期单倍型HSCT与同胞全相合HSCT治疗MDS疗效比较：2000年de Witte等[7]分析了1 378例MDS患者资料，其中包括接受同胞全相合（885例）、非血缘（198例）及亲属不合HSCT（91例）者，3年DFS率分别为36%、25%和28%。随后，de Witte等[8]对MDS患者接受亲属不合HSCT（58例）与非血缘HSCT（78例）进行比较，3年DFS率分别为23%和28%，复发率分别为18%和29%，TRM分别为72%和61%。结果表明，同胞全相合HSCT是早期治疗MDS的首选，在没有同胞全相合供者的情况下，亲属不合与非血缘HSCT疗效相近。

2．非体外去T单倍型HSCT与同胞全相合HSCT治疗进展期MDS疗效比较：黄晓军等[14]对219例“北京方案”单倍型HSCT与78例非血缘HSCT治疗恶性血液病（包括MDS）的疗效进行比较，结果显示疗效相当。MDACC比较了227例MDS/AML患者接受同胞全相合（87例）、非血缘（108例）及单倍型HSCT（32例，PTCY方案），3年DFS率分别为36%、27%和30%（P=0.120）[11]。最近，我们报道的一项多中心前瞻临床研究结果显示，对处于第1次完全缓解期的AML-（CR1）患者，单倍型HSCT可获得与同胞全相合HSCT等同的疗效[15]。

为了回答MDS患者能否选择单倍型HSCT作为替代供者移植治疗的问题，我们进行了大规模、多中心、基于登记组资料的研究。我们对中国HSCT登记组的10年MDS患者资料进行分析，HSCT类型：136例为3/6相合单倍型，90例为4~5/6相合单倍型，228例为同胞全相合，移植后28 d粒细胞植入率分别为95%、96%和95%（P=0.520），4年DFS率分别为58%、63%和71%（P=0.140），OS率分别为58%、63%和73%（P=0.070），复发率分别为6%、7%和10%（P=0.360），TRM分别为34%、29%和16%（P<0.01）。亚组分析显示，对于进展期MDS患者，接受单倍型HSCT与同胞全相合HSCT的TRM及OS率相当（P值分别为0.100和0.220）；对于高龄转白血病患者，单倍型HSCT者复发率低于同胞全相合HSCT者（21%对44%，P=0.060），说明前者较后者具有更强的抗白血病作用，这与我们既往对难治/复发白血病的分析结论一致；对于高龄MDS患者，单倍型子女供者HSCT的OS率与同胞全相合HSCT相似（56%对57%，P>0.05），高于单倍型同胞供者HSCT（56%对22%，P<0.01）[17]。与之呼应，EBMT分析了719例高龄MDS患者资料，接受非血缘HSCT供者年龄小于30岁、供者年龄大于30岁及同胞全相合HSCT患者的OS率分别为40%、24%和33%（P=0.040），提示对于高龄MDS患者，替代供者中应选择年轻供者，其疗效与高龄的同胞全相合供者疗效相近[18]。

3．影响单倍型HSCT治疗MDS疗效的因素分析：从上述大型中国登记组资料中分析影响MDS患者移植疗效的因素，结果显示与全相合HSCT类似，疾病状态及IPSS评分是影响其复发、DFS和OS率的独立因素[16],[19]–[21]。高龄（>50岁）是影响TRM、DFS和OS率的独立因素[16],[22]。骨髓HSCT相对于外周血HSCT慢性移植物抗宿主病（GVHD）的发生率更低[16],[23]。其他如合并症指数[24]–[25]、铁负荷[26]等公认的影响因素由于资料的不完备未能进行相关分析。亚组分析显示，诊断到移植的时间（>12个月）是影响单倍型HSCT患者TRM的危险因素[16]，而对同胞全相合HSCT患者的TRM无显著影响[7],[16],[21]；诊断到移植时间>12个月的比例在疾病早期MDS单倍型HSCT患者中的比例超过50%，而在进展期MDS单倍型HSCT患者中只占17%；这部分解释了为什么单倍型与同胞全相合HSCT在TRM方面只在疾病早期MDS患者中有显著差异，也提示拟行单倍型HSCT的MDS患者，一旦有前述适应证更应尽早进行移植。分析移植前化疗对于进展期MDS疗效的影响发现，化疗并未带来益处，甚至接受化疗的患者与未接受化疗的患者相比，复发率更高，DFS率更低；进一步分析显示，化疗达到缓解者与未化疗者疗效相近，明显优于化疗未达到缓解者[16]。近年来，多数学者倾向于不经诱导化疗直接接受移植[16],[19],[27]，以往认为移植前化疗与否与移植疗效有关，目前看来其差异很可能是因为通过移植前化疗筛选出了治疗敏感的患者，并不能单纯归功于化疗。且移植前化疗可使部分患者因不良反应或感染失去移植机会。

4．单倍型供者可以作为治疗MDS理想的替代性选择：国际骨髓移植登记处（CIBMTR）最新公布的2003–2013年接受同胞全相合和非血缘HSCT的MDS患者分别为2 586例和3 875例，疾病早期和进展期移植后3年OS率分别为53%对44%和49%对39%；Majhail等[28]报道RIC治疗98例55岁以上AML/MDS患者，接受同胞相合HSCT（38例）和接受脐血HSCT（60例）患者的3年OS率分别为37%和31%。我国HSCT登记组资料与国外登记组资料均显示，对于MDS患者，同胞全相合供者仍是首选；没有同胞全相合供者时，单倍型供者是一个非常理想的替代性选择，且与非血缘HSCT疗效相当或更优；尤其对于进展期MDS更是取得了与同胞全相合HSCT相同的疗效，不增加TRM，且对于高危患者还有潜在的更强的抗肿瘤效应；替代供者中尽可能选择年轻的供者。进一步降低TRM仍是今后的研究方向。

四、单倍型HSCT时代或将改变MDS患者的治疗选择

NCCN和欧洲白血病网（ELN）指南推荐的MDS移植适应证如前所述，此推荐基于有相合供者的推荐[5]–[6]。然而，需要进行移植的患者，如果因为没有相合供者而采用其他治疗手段，预后很不理想。MDACC回顾性分析了856例IPSS低危和中危-1患者的资料并进行评分，评分高的中位生存期14个月，提示在这类低危患者中也有相当一部分需要尽早进行移植[4]。Prébet等[29]报道去甲基化药物治疗失败的患者，如果用最好的支持治疗，中位生存期为4个月；而如果进行异基因HSCT，中位生存期可延长至20个月，是所有治疗方式中生存期最长的。对于缺乏同胞全相合供者的MDS患者，替代供者移植是有效的治疗手段。与非血缘HSCT相比，单倍型亲缘HSCT更经济、快捷、可行，在再次应用供者细胞进行免疫治疗等方面更有优势。供者来源呈多样化，理论上需要移植的MDS患者都应有机会行异基因HSCT。因此，Platzbecker[30]在美国血液学年会上提出：有无供者将不再是MDS患者是否考虑移植的判断标准，从而有可能改变MDS患者的治疗选择。

根据CIBMTR和EBMT的最新统计，MDS占异基因HSCT总数的15%，仅次于急性白血病[31]。我国HSCT登记组的资料显示，2015年全国共有332例MDS患者行异基因HSCT，占异基因HSCT总数的8%；其中单倍型HSCT者152例（46%），为所有供者来源的第1位。基于单倍型HSCT的发展及其特点，越来越多的需要移植的MDS患者在无配型相合供者的情况下，有机会选择单倍型HSCT进行治疗，未来有可能彻底改变国际指南对于MDS患者异基因HSCT适应证的治疗选择。

综上，单倍型HSCT在世界范围内成功开展，结束了供者来源缺乏的时代。对于MDS患者，应结合危险度评分，考虑供者的可用性及获得供者的速度。全相合同胞供者仍是目前的首选供者，在没有同胞全相合供者的情况下，单倍型HSCT成为MDS患者非常理想的替代治疗选择，尤其对于进展期MDS患者更是如此。单倍型HSCT的发展为提高疾病控制提供了一个理想的研究平台，今后应结合患者本身相关因素，如年龄、合并疾病情况、铁负荷等进行研究，使单倍型HSCT在治疗MDS及其他疾病中更加安全、有效。