[Chinese expert consensus on the diagnosis and treatment of autoimmune hemolytic anemia (2017) Red Blood Cell Disease (Anemia)].

自身免疫性溶血性贫血（autoimmune hemolytic anemia, AIHA）是由于机体免疫功能紊乱、产生自身抗体、导致红细胞破坏加速（溶血）超过骨髓代偿时发生的贫血。国外资料显示AIHA的年发病率为（0.8~3.0）/10万[1]–[3]。为规范我国AIHA的诊治，经中华医学会血液学分会红细胞疾病（贫血）学组专家讨论，特制订本共识。

一、AIHA诊断、分型及特异性检查

1．诊断标准：①血红蛋白水平达贫血标准。②检测到红细胞自身抗体。③至少符合以下一条：网织红细胞百分比>4%或绝对值>120×109/L；结合珠蛋白<100 mg/L；总胆红素≥17.1 µmol/L（以非结合胆红素升高为主）。

2．分型：

（1）依据病因明确与否，分为继发性和原发性两类[3]–[9]。

（2）依据自身抗体与红细胞结合所需的最适温度分为温抗体型、冷抗体型[包括冷凝集素综合征（cold agglutinin syndrome, CAS）及阵发性冷性血红蛋白尿症（paroxysmal cold hemoglobinuria, PCH）]和混合型。

（3）依据红细胞自身抗体检测结果，分为自身抗体阳性型和自身抗体阴性型。自身抗体阴性型AIHA临床符合溶血性贫血，除外其他溶血性贫血而免疫抑制治疗有效。

3．特异性检查[3],[10]–[11]：

（1）红细胞自身抗体检查：①直接抗人球蛋白试验（direct antiglobulin test, DAT）检测被覆红细胞膜自身抗体。温抗体自身抗体与红细胞最佳结合温度为37 °C，冷抗体自身抗体与红细胞最佳结合温度为0~5 °C。②间接抗人球蛋白试验（indirect antiglobulin test, IAT）检测血清中的游离温抗体。③冷凝集素试验检测血清中冷凝集素。冷凝集素是IgM型冷抗体，与红细胞最佳结合温度为0~5 °C。冷凝集素效价>1∶32时即可以诊断CAS。CAS的DAT为补体C3阳性。④冷热溶血试验检测冷热双相溶血素（D-L抗体）。D-L抗体是IgG型冷热溶血素，在0~4 °C时与红细胞结合，并吸附补体，但并不溶血；在30~37 °C发生溶血。PCH的冷热溶血试验阳性，DAT为补体C3阳性。

（2）病因学检查：无基础疾病者诊断为原发性AIHA，有基础疾病则为继发性AIHA（表1）。

表1

继发性自身免疫性溶血性贫血常见病因

淋巴细胞增殖性疾病

慢性淋巴细胞白血病

其他非霍奇金淋巴瘤

意义未明的单克隆 IgM 丙种球蛋白血症

霍奇金淋巴瘤

自身免疫性淋巴细胞增生综合征

实体瘤/卵巢皮样囊肿

自身免疫性疾病

系统性红斑狼疮

桥本甲状腺炎

溃疡性结肠炎

感染

支原体感染

EBV感染

CMV感染

微小病毒感染

HIV感染

肝炎病毒感染

轮状病毒及其他肠道病毒感染

腺病毒感染

呼吸道合胞病毒和流感病毒感染

免疫缺陷

常见变异型免疫缺陷病

原发性联合免疫缺陷病

药物

嘌呤类似物：氟达拉滨、克拉屈滨

头孢菌素：头孢双硫唑甲氧、头孢曲松

哌拉西林

β-内酰胺酶抑制剂：他唑巴坦、舒巴坦

血型不合

血型不合的异基因造血干细胞移植/实体器官移植

同种免疫

输血后慢性溶血

二、AIHA治疗

迅速脱离接触病因（如药物），控制原发病（如感染、肿瘤），AIHA治疗才有好的效果[3],[5]–[6],[11]–[12]。

1．支持治疗：①应尽量避免或减少输血。AIHA由于存在自身抗体，增加了交叉配血难度，增大了同种抗体致溶血性输血反应的危险[13]。②输血时机应根据贫血程度、有无明显症状、发生快慢而定。对于急性溶血性贫血患者，出现严重症状时能排除同种抗体者须立刻输注红细胞。对于慢性贫血患者，HGB在70 g/L以上可不必输血；HGB在50~70 g/L时如有不能耐受的症状时可适当输血；HGB在50 g/L以下时应输血。③检测自身抗体抗ABO、Rh血型特异性，对供者进行选择及交叉配血试验。交叉配血不完全相合时，选用多份标本交叉配血中反应最弱的输注。缓慢滴注，密切观察有无输血反应。④抢救时不强调应用洗涤红细胞。⑤常规治疗效果欠佳可行血浆置换术或者免疫抑制治疗。⑥输血前加用糖皮质激素可减少和减轻输血反应的发生。

另外，注意碱化利尿、利胆去黄，并注意电解质平衡。

2．糖皮质激素：推荐在无糖皮质激素使用禁忌情况下应用。按泼尼松计算，剂量为0.5~1.5 mg·kg−1·d−1，可以根据具体情况换算为地塞米松、甲泼尼龙等静脉输注。糖皮质激素用至红细胞比容大于30%或者HGB水平稳定于100 g/L以上才考虑减量。若使用推荐剂量治疗4周仍未达到上述疗效，建议考虑二线用药[3]。急性重型AIHA可能需要使用100~200 mg/d甲泼尼龙10~14 d才能控制病情。

有效者泼尼松剂量在4周内逐渐减至20~30 mg/d，以后每月递减（减少2.5~10.0 mg），在此过程中严密检测HGB水平和网织红细胞绝对值变化。泼尼松剂量减至5 mg/d并持续缓解2~3个月，考虑停用糖皮质激素[3],[12]。

冷抗体型AIHA多为继发性，治疗与温抗体型AIHA不同，详见继发性AIHA治疗[3],[8]–[9]。

3．二线治疗：以下情况建议二线治疗：①对糖皮质激素耐药或维持剂量超过15 mg/d（按泼尼松计算）；②其他禁忌或不耐受糖皮质激素治疗；③AIHA复发；④难治性/重型AIHA。二线治疗有脾切除、利妥昔单抗、环孢素A和细胞毒性免疫抑制剂等。

（1）脾切除：对于难治性温抗体型AIHA，可考虑脾切除，尚无指标能预示脾切除的疗效。脾切除后感染发生率增高，但不能排除与免疫抑制剂有关，其他并发症有静脉血栓、肺栓塞、肺动脉高压等[14]。

（2）利妥昔单抗：利妥昔单抗剂量为375 mg·m−2·d−1，第1、8、15、22天，共4次[3],[15]。也有报道显示小剂量利妥昔单抗（100 mg/d）在降低患者经济负担、减少不良反应的同时，并不降低疗效[16]。监测B淋巴细胞水平可以指导控制利妥昔单抗的并发症包括感染、进行性多灶性白质脑病等。HBV感染患者应在抗病毒药有效控制并持续给药的情况下使用利妥昔单抗。

（3）细胞毒性免疫抑制剂：最常用的有环磷酰胺、硫唑嘌呤、长春碱属药物等，一般有效率为40%~60%，多数情况下仍与糖皮质激素联用。

环孢素A治疗AIHA已经较广泛应用，多以3 mg·kg−1·d−1起给药，维持血药浓度（谷浓度）不低于150~200 µg/L。环孢素A不良反应有齿龈/毛发增生、高血压、胆红素增高、肾功能受损等。由于环孢素A需要达到有效血药浓度后才起效，建议初期与糖皮质激素联用[8]–[9],[17]。他克莫司和霉酚酸酯用于难治性AIHA也有报道。

4．继发性AIHA治疗：继发性AIHA需要积极治疗原发疾病，其余治疗同原发性AIHA[3],[5],[8]–[10],[12]。

多数冷抗体型AIHA是继发性，治疗AIHA的同时保温非常重要。

5．其他药物和治疗方法：静脉免疫球蛋白对部分AIHA患者有效[18]。血浆置换对IgM型冷抗体效果较好（37 °C时80% IgM型抗体呈游离状态），但对其他吸附在红细胞上温抗体效果不佳，且置换带入大量补体。

三、AIHA疗效标准

1．痊愈：继发于感染者，在原发病治愈后，AIHA也治愈。无临床症状、无贫血、DAT阴性。CAS者冷凝集素效价正常。PCH者冷热溶血试验阴性。

2．完全缓解：临床症状消失，红细胞计数、HGB水平和网织红细胞百分比均正常，血清胆红素水平正常。DAT和IAT阴性。

3．部分缓解：临床症状基本消失，HGB>80 g/L，网织红细胞百分比<4%，血清总胆红素<34.2 µmol/L。DAT阴性或仍然阳性但效价较前明显下降。

4．无效：仍然有不同程度贫血和溶血症状，实验室检查未达到部分缓解的标准。