Chikungunya risk for Brazil.

This study aimed to show, based on the literature on the subject, the potential for dispersal and establishment of the chikungunya virus in Brazil. The chikungunya virus, a Togaviridae member of the genusAlphavirus, reached the Americas in 2013 and, the following year, more than a million cases were reported. In Brazil, indigenous transmission was registered in Amapa and Bahia States, even during the period of low rainfall, exposing the whole country to the risk of virus spreading. Brazil is historically infested by Ae. aegypti and Ae. albopictus, also dengue vectors. Chikungunya may spread, and it is important to take measures to prevent the virus from becoming endemic in the country. Adequate care for patients with chikungunya fever requires training general practitioners, rheumatologists, nurses, and experts in laboratory diagnosis. Up to November 2014, more than 1,000 cases of the virus were reported in Brazil. There is a need for experimental studies in animal models to understand the dynamics of infection and the pathogenesis as well as to identify pathophysiological mechanisms that may contribute to identifying effective drugs against the virus. Clinical trials are needed to identify the causal relationship between the virus and serious injuries observed in different organs and joints. In the absence of vaccines or effective drugs against the virus, currently the only way to prevent the disease is vector control, which will also reduce the number of cases of dengue fever.

INTRODUCTION

Chikungunya virus (CHIKV) was first isolated from human serum during a febrile illness outbreak in Tanzania in 1953. The word chikungunya is derived from Makonde (Kimakonde), one of the languages spoken in southeastern Tanzania, and means “to bend over or become contorted”, referring to the posture adopted by the patient due to serious joint pain in severe infections caused by CHIKV. , The virus is a member of the family Togaviridae, genus Alphavirus, antigenic complex Semliki forest, also composed by alphaviruses Ross River, O’nyong-nyong, Getah, Bebaru, Semliki forest, and Mayaro, the latter being endemic in the Brazilian Amazon. It has four genetically distinct strains: West African, East-Central-South African (ECSA), Asian and Indian Ocean lineage (IOL). ,

The disease caused by CHIKV, known as chikungunya fever, is clinically characterized by fever, headache, myalgia, exanthema, and arthralgia – the most pronounced symptoms, which may persist for months or years in some patients and sometimes evolve into disabling chronic arthropathy. ,

Several combined factors have contributed to the emergence and spread of arboviruses such as CHIKV and dengue in new areas, including the global distribution of their potential vectors: Ae. aegypti and Ae. albopictus.

Since the isolation in Tanzania, CHIKV has been associated with disease in Africa and Asia. However, since 2005 the virus has quickly spread in the islands of the southwestern Indian Ocean. Many imported cases were observed in non-Western countries, as Italy, where a CHIKV outbreak occurred in 2007. The cases have continued to occur and, in 2013, CHIKV was introduced in the Caribbean region, expanding in 2014 for the continental areas of the Americas.

In Brazil, Ae. aegypti is disseminated in all states and widely dispersed in urban areas, while Ae. albopictus is found in several municipalities, except for the states of Sergipe, Acre, Amapa and Roraima. In addition, the total susceptibility of the Brazilian population to CHIKV, combined with other factors, such as the detection of imported cases in travelers since 2010, , suggests potential dispersal and establishment of CHIKV throughout the country. The objective of this study was to show, based on the literature on the subject, the potential for dispersal and establishment of the CHIKV in Brazil.

Emergence of CHIKV in new areas

The spread of CHIKV in humans is usually supported by the urban cycle (human-mosquito-human). However, wild cycles keep the virus in wild environments, as already evidenced in Africa and Asia, with sporadic human cases. , ,

There are records of CHIKV epidemics since 1779, however mistakenly registered as dengue outbreaks. Between 1960 and 1990, the virus was isolated on several occasions during numerous outbreaks in countries of Central and Southern Africa (Sudan, Uganda, the Democratic Republic of the Congo, Malawi, Zimbabwe, Kenya and South Africa), as well as in countries of West Africa, including Senegal, Benin, Guinea, Ivory Coast, and Nigeria. The occurrence of outbreaks or evidence of chikungunya fever in Africa is generally associated with rainy periods, followed by a virus spillover from a wild enzootic cycle to an epizootic cycle, usually urban. Outbreaks in rural areas can occur when the vector density increases in areas with non-immune populations.

Since the 1960s, frequent outbreaks have also been reported in Southeast Asian countries such as India, Malaysia, Indonesia, Cambodia, Vietnam, Myanmar, Pakistan, and Thailand. In 1999-2000, CHIKV caused an epidemic in Kinshasa, capital of Democratic Republic of Congo, after 39 years without any isolation of the virus. Between 2001 and 2003, the virus resurfaced in Indonesia after an absence of 20 years. ,

Until 2004, the cases of chikungunya fever were restricted to African and Asian countries. However, in April 2005, CHIKV was detected in the South-West Indian Ocean (Comoros Islands), probably introduced by viremic travelers from Lamu (Kenya), where an outbreak was registered in June 2004. The virus quickly dispersed throughout the Indian Ocean islands (Comoros, Madagascar, Mayotte, Seychelles, Mauritius, Réunion), resulting in an epidemic in 2005 and 2006. During this period, clinical observations of cases with atypical presentations (neurological involvement, disease in newborns and deaths) and the transmission by Ae. albopictus in Réunion led to the hypothesis that a new genotype, possibly more virulent, was associated with the cases. The epidemic in Réunion (2005-2006) was associated with the IOL genotype of CHIKV, identified as a descendant of ECSA, which contains adaptive mutations in the envelope protein genes (E1 and E2). These mutations enabled the increase in CHIKV infectivity for Ae.Albopictus, a highly competent vector that allowed the efficient replication and dispersion of CHIKV during the outbreak. - During this period, the ECSA genotype was introduced in Asia. In fact, about 13 states in India have registered cases of the disease after a 32-year interepidemic period; outbreaks have also occurred in Malaysia, Sri Lanka, and Indonesia. In addition, imported cases have been confirmed in travelers returning from endemic regions of Asia and Indian Ocean islands to countries in Asia (Hong Kong, Japan, Singapore, Sri Lanka and Taiwan), Europe (Germany, Belgium, Spain, France, Italy, Norway, Czech Republic, Switzerland and Ukraine), North America (USA and Canada), and Oceania (Australia).

In 2007, a new outbreak occurred in India, with Ae. aegypti as the vector, and in Northern Italy (Emilia-Romagna), with indigenous cases of chikungunya fever transmitted by Ae. albopictus. Outbreaks continued to occur in countries in Asia and also in India. In 2009 and 2010, after some years of latency, CHIKV reemerged in Réunion. Furthermore, imported cases were detected in several countries of the Americas, including Brazil with three travelers who returned from Indonesia and India in 2010. ,

Concerns about the spread and establishment of the virus in the Americas and other countries grew primarily from 2011, when an outbreak with more than 11,000 cases occurred in the Democratic Republic of the Congo. Indeed, in 2013 a dissemination of cases occurred, with indigenous transmission of the disease in several countries of the Caribbean (French Guiana, Saint Martin, Martinique, Guadeloupe, Dominican Republic, St. Barths and the British Virgin Islands) and in January 2014 the first cases were detected in the mainland of Central America. Imported cases, some of them viremic, have appeared in Brazil since June 2014. In September of that year, the first case with indigenous transmission was detected in the country, in the state of Amapa. In that same month, a CHIKV outbreak was detected in Feira de Santana, BA. The Brazilian Ministry of Health reported that, in 2015, until the epidemiological week 15 (from January 4, 2015 to April 18, 2015), 3,135 suspected cases (indigenous transmission) of chikungunya fever were reported in the states of Amapa and Bahia, of which 1,688 were confirmed, five by laboratory criteria and 1,683 by clinical-epidemiological criteria.

Still, many cases imported from the states of Amapa and Bahia as well as other countries were identified in several Brazilian states.

We highlight that the circulating CHIKV genotype in Amapa is the Asian one, as in the Caribbean, while in Bahia it is the East-South-Central African one. , The Figure shows the world distribution of CHIKV transmission areas.

Figure

Areas with chikungunya virus transmission in the world.

Clinical manifestations

Since the first description of the disease in the 1950s, the clinical recognition of fever and infection with CHIKV has relied on the reporting of epidemics in South Africa in the 1970s. These reports identified, after a short incubation period of two to six days (the mean is 12 days), the three-stage evolution of the disease with an acute phase of sudden onset of symptoms such as high fever, exanthema, and arthralgia, which affects mainly the small and large joints and can evolve into a subacute phase with resurgence of arthralgias. A third stage occurred in some cases that evolved into the chronic form of the disease with persistent polyarthralgia, which may be disabling for weeks or years. The classic clinical picture has been described in up to 95.0% of the patients of recent outbreaks and epidemics, while between 3.0% and 5.0% of infections are asymptomatic.

Several clinical characteristics may be observed in patients with chikungunya fever. The reproductive capacity of the virus in different tissues, from the tegument to the central nervous system, cardiac muscle, joints, liver, among others, results in a wide variety of clinical manifestations.

The skin changes described in the acute stage of the disease are present in 40.0% to 50.0% of cases. One of them is rash, usually maculopapular and pruritic, affecting mainly the chest, but also observed on the face and upper and lower limbs. , The vesico-bullous type may also occur, with peeling of the extremities, most noted in children, as well as facial edema, ulcers of oral mucosa and vasculitis lesions as petechiae and gingival hemorrhage. Although spontaneous or induced bleeding (positive tourniquet test) may be present in chikungunya fever, large hemorrhages are not commonly described, which partially distinguishes it from severe forms of dengue, a disease in which the most severe hemorrhagic phenomena are frequent findings.

Beside the typical clinical picture of chikungunya fever, clinical manifestations considered atypical have been frequently reported in the course of outbreaks and epidemics, including neurological, cardiac, renal and ocular changes, with higher incidence in people aged over 65 years and with preexisting conditions, which can result in complications and death. Nevertheless, most cases take the benign course of infection. The clinical spectrum of neurological complications is similar in adults and children and includes myeloneuropathy, encephalitis, Guillain-Barre Syndrome, flaccid paralysis, and neuropathies. As for the ocular manifestations, iridocyclitis and retinitis are the most frequent ones, with resolution and preservation of vision in most cases after six to eight weeks. Among cardiac changes, myocarditis, pericarditis, and dilated cardiomyopathy have been described. However, clinical and experimental studies are needed to elucidate the effects of the virus in the cardiac muscle, as well as studying the relationship between cardiology changes in the course of chikungunya fever with history of heart disease.

The impact of CHIKV infection in pregnancy has been widely studied, with evidence of high risk for first trimester abortion and last trimester maternal-fetal transmission. In a classic study conducted by Gérardin et al on this type of transmission, 7,504 CHIKV-infected pregnant women with laboratory confirmation (serological, virological, or both) were evaluated during the 2006 outbreak, with three fetal deaths before the 22nd week of pregnancy reported. Vertical transmission was reported in 19 (31.0%) neonates from mothers who were viremic (n = 61) at the time of birth. The study also reported severe infection in 10 cases, nine of encephalopathy and one of hemorrhagic fever.

Chronic cases

Polyarthralgia is the classical articular manifestation of the disease soon after the onset of fever, of serious intensity and migratory nature, rare in children, symmetrically affecting large and small joints (hands, feet, phalanges and ankles), with limitation of motion. Patients generally report clinical improvement in articulations seven to 10 days after the onset of symptoms, except for joint stiffness and pain, which can persist for months or years in 12.0% of patients. This chronic stage of arthralgia is characterized by fluctuations in intensity of pain and relapse, usually affecting the same articulation as the acute stage, causing reduction in the range of motion and quality of life. Age is suggested as a risk factor associated with the persistence of arthralgia and destructive arthritis, as well as with the detection of IgM class antibodies up to two years after infection. The persistence of IgM detection is seen the most in infants and people aged over 45 years, in the presence of comorbidities and in cases of patients with greater intensity of joint pain in the acute stage of the disease. , It is postulated that infections by arthritogenic virus such as CHIKV may exacerbate preexisting collagen diseases, especially rheumatoid arthritis and osteoarthritis, but follow-up studies on patients with arbovirosis are required to establish this causal relationship. ,

Clinical and therapeutic approach

In the absence of effective drugs against CHIKV, clinical management is based on symptomatic therapeutic regimens for the various stages of the disease. In the acute stage of the disease, the recommendations are rest, water intake, and use of antipyretics (acetaminophen, dipyrone). Nonhormonal anti-inflammatories (COX-2 inhibitors) should be prescribed in the subacute stage. In the chronic stage, the use of corticosteroids (prednisolone) and immunosuppressants (methotrexate) is recommended. The differential diagnosis with other infectious diseases and collagen diseases is imperative before starting any therapeutic regimen for patients.

Studies have observed that broad-spectrum antiviral drugs such as ribavirin and interferon are promising and that their combination shows synergistic effect on virus inhibition. , However, additional studies are needed, including multidrug regimens, to assess cost-effectiveness and long-term side effects. Clinical studies involving the use of specific polyclonal immunoglobulin and human monoclonal antibodies have been arousing interest. ,

Prevention is achieved by vector control and personal protection measures. The explosive character of the epidemics associated with the absence of a specific drug point to vaccination as the best effective strategy to protect the population at risk. Studies on vaccine candidates against CHIKV began in 1967, but so far no effective and licensed vaccine was developed. Preclinical studies with vaccine candidates tested in animals have been described. Some of the formulations tested are inactivated, live attenuated, chimeric, recombinant DNA, peptide, protein subunit, recombinant adenovirus and virus-like particle (VLP) vaccines. Preliminary results of phase II clinical trials with a live attenuated vaccine (181/25 Asian genotype) were promising, inducing a robust neutralizing antibody response in 98.0% of vaccinated people and providing protection against the other genotypes (Central/African). However, the studies were discontinued in 2000.

Future prospects and challenges

The probable and imminent spread of CHIKV in the American continent should result in explosive epidemics as previously observed in Africa, Asia, and the Indian Ocean region. From November 2013 (when the first indigenous cases in the Caribbean arised) to December 29, 2014, 1,071,696 suspected cases of chikungunya fever were reported to the Pan American Health Organization, mostly in the Caribbean, with laboratory confirmation of 22,796 cases of indigenous transmission and 2,511 imported cases. The virus is expected to spread in Colombia, Venezuela, Brazil, and other South American countries in the summer of 2015. This possibility is due to the presence of two vectors of CHIKV, Ae. aegypti and Ae. albopictus, whose rates of infestation increase with summer rains. In addition, there already are chikungunya fever outbreaks in two Brazilian states (Amapa and Bahia), with indigenous transmission even during a low rainfall period. Therefore, the challenges are preventing the transmission in other states, controlling the spread of the disease in the states with established transmission, and decreasing vector infestation indices throughout the national territory, which, besides preventing indigenous circulation of CHIKV, would also result in a drastic reduction in the number of dengue cases. Another important challenge is to accelerate phase II and III clinical trials of vaccine candidates, which should be prioritized both in areas with established transmission and in receptive areas without indigenous transmission. Finally, clinical trials to investigate the pathogenesis of chikungunya fever in humans and experimental studies in nonhuman primates should constitute priorities for assessing the CHIKV potential of causing serious injury in vital organs and also in joints, where the presence of the virus in resident cells has been described.

INTRODUÇÃO

O primeiro isolamento do vírus chikungunya (CHIKV) ocorreu em soro humano durante surto de doença febril na Tanzânia em 1953. A palavra chikungunya é derivada da língua Makonde (Kimakonde), um dos idiomas falados no sudeste da Tanzânia, e significa “curvar-se ou tornar-se contorcido”, referindo-se à postura adotada pelo paciente devido à dor articular grave nas infecções severas causadas pelo CHIKV. , O vírus é membro da família Togaviridae, gênero Alphavirus, do complexo antigênico Semliki forest, composto também pelos alfavírus Ross River, O’nyong-nyong, Getah, Bebaru, Semlikiforest e Mayaro, este último endêmico na Amazônia brasileira. Possui quatro linhagens geneticamente distintas: Oeste Africano, Leste-Centro-Sul Africano (ECSA), Asiático e Oceano Índico (IOL). ,

A doença causada pelo CHIKV, conhecida como febre de chikungunya, é caracterizada clinicamente por febre, cefaleia, mialgias, exantema e artralgia, sintomatologia mais marcante, que em alguns pacientes pode persistir por meses ou anos e, às vezes, evolui para artropatia crônica incapacitante. ,

Vários fatores combinados têm contribuído para a emergência e disseminação de arbovírus como o dengue e o CHIKV em novas áreas, entre eles a distribuição global dos vetores potenciais desses vírus: o Ae. aegypti e o Ae.albopictus.

Desde o isolamento na Tanzânia, o CHIKV tem sido associado com doença na África e Ásia. Entretanto, a partir de 2005 o vírus rapidamente se espalhou pelas ilhas do sudoeste do Oceano Índico. Numerosos casos importados foram observados em países ocidentais não-tropicais, como na Itália, onde ocorreu em 2007 um surto por CHIKV. Os casos continuaram a ocorrer e, em 2013, o CHIKV foi introduzido na região do Caribe, expandindo-se em 2014 para as áreas continentais das Américas.

No Brasil, o Ae. aegypti encontra-se disseminado em todos os estados brasileiros e amplamente disperso em áreas urbanas, enquanto o Ae. albopictus é encontrado em diversos municípios, exceto nos dos estados de Sergipe, Acre, Amapá e Roraima. Além disso, a total suscetibilidade da população brasileira ao CHIKV, aliada a outros fatores, como a detecção de casos importados em viajantes desde 2010, , indica o potencial de dispersão e estabelecimento do CHIKV pelo território nacional. O objetivo deste estudo foi mostrar, com base na literatura sobre o tema, o potencial de dispersão e estabelecimento do CHIKV no Brasil.

Emergência do CHIKV em novas áreas

A propagação do CHIKV em humanos normalmente é sustentada pelo ciclo urbano (humano-mosquito-humano). No entanto, os ciclos silvestres mantêm o vírus em ambientes silvestres, como já evidenciado na África e Ásia, com casos humanos esporádicos. , ,

Epidemias por CHIKV têm sido registradas desde 1779, mas foram equivocadamente documentadas como surtos de dengue. Entre os anos de 1960 e 1990, o vírus foi isolado repetidas vezes durante numerosos surtos em países da África Central e do Sul (Sudão, Uganda, República Democrática do Congo, Malawi, Zimbabwe, Quênia e África do Sul), assim como em países da África Ocidental, incluindo o Senegal, Benin, República da Guiné, Costa do Marfim e Nigéria. A ocorrência de surtos ou evidências de febre de chikungunya na África estão geralmente associadas a períodos chuvosos, seguidos de spillover do vírus, a partir de um ciclo silvestre enzoótico para um epizoótico, em geral urbano. Surtos em áreas rurais podem ocorrer quando a densidade vetorial aumenta em áreas onde populações de indivíduos não-imunes estão presentes.

A partir da década de 1960, surtos frequentes também foram relatados em países do Sudeste Asiático como Índia, Malásia, Indonésia, Camboja, Vietnã, Mianmar, Paquistão e Tailândia. Em 1999-2000, o CHIKV causou epidemia em Kinshasa, capital da República Democrática do Congo, depois de 39 anos sem qualquer isolamento do vírus. Entre 2001 e 2003, o vírus ressurgiu na Indonésia depois de uma ausência de 20 anos. ,

Até 2004, os casos de febre de chikungunya ficaram restritos a países africanos e asiáticos. No entanto, em abril de 2005, o CHIKV foi detectado no sudoeste do Oceano Índico (ilhas Comoros), introduzido provavelmente por viajantes virêmicos provenientes de Lamu (Quênia), onde um surto foi registrado em junho de 2004. O vírus rapidamente dispersou-se pelas ilhas do Oceano Índico (Comores, Madagascar, Mayotte, Ilhas Seychelles, Maurícias, Ilhas da Reunião), resultando em uma epidemia em 2005 e 2006. Durante o período, observações clínicas dos casos com apresentações atípicas (envolvimento neurológico, doença em neonatos e óbitos) e a transmissão pelo Ae. albopictus nas Ilhas da Reunião levaram à hipótese de que um novo genótipo, possivelmente mais virulento, estaria associado aos casos. A epidemia nas Ilhas de Reunião (2005-2006) foi associada ao genótipo IOL do CHIKV, identificada como descendente do ECSA, que contém mutações adaptativas nos genes da proteína do envelope (E1 e E2). Essas mutações possibilitaram o aumento na infecciosidade do CHIKV para o Ae. Albopictus, vetor altamente competente que permitiu replicação e dispersão eficientes do CHIKV durante o surto. - Nesse período, ocorreu a introdução do genótipo ECSA na Ásia. De fato, cerca de 13 estados na Índia registraram casos da doença após 32 anos de período interepidêmico; surtos também ocorreram na Malásia, Sri Lanka e Indonésia. Ainda, casos importados foram confirmados em viajantes que retornaram de regiões endêmicas da Ásia e Ilhas do Oceano Índico para países da Ásia (Hong Kong, Japão, Singapura, Sri Lanka e Taiwan), Europa (Alemanha, Bélgica, Espanha, França, Itália, Noruega, República Tcheca, Suíça e Ucrânia), América do Norte (EUA e Canadá) e Oceania (Austrália).

Em 2007, ocorreu novo surto na Índia, tendo o Ae. aegypti como vetor, e no norte da Itália (Emilia-Romagna), com casos autóctones de febre de chikungunya transmitidos pelo Ae.albopictus. Surtos continuaram a ocorrer em países da Ásia e também na Índia. Nos anos de 2009 e 2010, depois de alguns anos de latência, o CHIKV reemergiu nas Ilhas da Reunião. Ainda, casos importados foram detectados em diversos países das Américas, inclusive no Brasil em três viajantes que retornaram da Indonésia e da Índia em 2010. ,

As preocupações com a dispersão e estabelecimento do vírus nas Américas e em outros países cresceram principalmente a partir de 2011, quando um surto, com mais de 11.000 casos ocorreu na República Democrática do Congo. Com efeito, em 2013 ocorreu disseminação dos casos, com transmissão autóctone da doença em vários países do Caribe (Guiana Francesa, São Martinho, Martinica, Guadalupe, República Dominicana, São Bartolomeu e Ilhas Virgens Britânicas) e em janeiro de 2014 foram detectados os primeiros casos em países da área continental da América Central. Casos importados, alguns virêmicos, surgiram no Brasil a partir de junho de 2014. Em setembro do mesmo ano foi detectado o primeiro caso com transmissão autóctone no País, no estado do Amapá. No mesmo mês, um surto pelo CHIKV foi detectado em Feira de Santana, BA. O Ministério da Saúde do Brasil divulgou que em 2015, até a semana epidemiológica 15 (4/1/2015 a 18/4/2015), foram notificados 3.135 casos suspeitos (transmissão autóctone) de febre de chikungunya nos estados do Amapá e Bahia, dos quais 1.688 foram confirmados, sendo cinco por critério laboratorial e 1.683 por critério clínico-epidemiológico.

Ainda, muitos casos importados foram identificados em vários estados brasileiros, procedentes dos estados do Amapá e Bahia, bem como de outros países.

Destacamos que o genótipo circulante do CHIKV no Amapá é o Asiático, como ocorre no Caribe, enquanto na Bahia, é o Leste-Centro-Sul Africano. , Na Figura, consta a distribuição das áreas com transmissão do CHIKV no mundo.

Figura

Áreas com transmissão do vírus chikungunya no mundo.

Manifestações clínicas

A partir da primeira descrição da doença na década de 1950, o reconhecimento clínico da febre e da infecção por CHIKV tem-se baseado no relato de epidemias na África do Sul, ocorridas nos anos 1970. Tais relatos identificaram, após um curto período de incubação de dois a seis dias (a média é de 12 dias), evolução trifásica da doença com uma fase aguda de início súbito dos sintomas caracterizados por febre alta, exantema e artralgia, afetando principalmente as pequenas e grandes articulações e que pode evoluir para uma fase subaguda com recrudescência das artralgias. Uma terceira fase ocorreu em alguns casos que evoluíram para a forma crônica da doença com persistência da poliartralgia, que assume caráter incapacitante por semanas ou anos. O quadro clínico clássico vem sendo descrito nos surtos e epidemias recentes, em até 95,0% dos pacientes, enquanto entre 3,0% a 5,0% as infecções são assintomáticas.

Várias características clínicas podem ser observadas nos pacientes com febre de chikungunya. A capacidade de reprodução do vírus em diferentes tecidos corporais, desde o tegumento até o sistema nervoso central, passando pelo músculo cardíaco, articulações, fígado, entre outros, resulta em grande variabilidade de manifestações clínicas.

As alterações dermatológicas descritas na fase aguda da doença estão presentes em 40,0% a 50,0% dos casos e correspondem ao exantema, que em geral é do tipo maculopapular, pruriginoso, acometendo predominantemente o tórax, mas sendo também observado na face e membros superiores e inferiores. , Pode ocorrer também o tipo vesico-bolhoso, com descamação das extremidades e que tem sido mais observado em crianças, assim como edema facial, úlceras na mucosa oral e lesões de vasculite como petéquias e gengivorragias. Embora os sangramentos espontâneos ou induzidos (prova do laço positivo) possam estar presentes na febre de chikungunya, as grandes hemorragias não são comumente descritas, o que em parte a diferencia das formas severas de dengue, doença na qual os fenômenos hemorrágicos mais severos são achados frequentes.

Ao lado do quadro clínico típico de febre de chikungunya, tem sido frequente o relato de manifestações clínicas consideradas atípicas no curso de surtos e epidemias, que incluem alterações neurológicas, cardíacas, renais e oculares, com maior incidência em indivíduos acima de 65 anos e com doenças preexistentes, que podem resultar em complicações e óbitos. Não obstante, observa-se o curso benigno da infecção na maioria dos casos. O espectro clínico das complicações neurológicas mostra-se similar em adultos e crianças e compreendem a mieloneuropatia, encefalites, Síndrome de Guillain-Barré, paralisia flácida e as neuropatias. Quanto às manifestações oculares, a iridociclite e a retinite são as de maior frequência, com resolução e preservação da visão na maioria dos casos após seis a oito semanas. Dentre as alterações cardíacas, têm sido descritos quadros de miocardite, pericardite e miocardiopatia dilatada. Contudo, são necessários estudos clínicos e experimentais adicionais para elucidar os efeitos do vírus no músculo cardíaco, bem como estudar a relação das alterações cardiológicas durante o curso da febre de chikungunya com doença cardíaca prévia.

O impacto da infecção pelo CHIKV na gravidez vem sendo amplamente estudado, com evidências de alto risco para abortamento no primeiro trimestre e transmissão materno fetal no último trimestre. Em estudo clássico desse tipo de transmissão, conduzido por Gérardin et al, foram avaliadas 7.504 grávidas infectadas pelo CHIKV com confirmação laboratorial (virológico ou sorológico ou ambos) durante a epidemia de 2006, tendo sido registrados três óbitos fetais antes da 22ª semana de gestação. A transmissão vertical foi relatada em 19 (31,0%) recém-nascidos de mães que estavam virêmicas (n = 61) no momento do parto. O estudo ainda registrou infecção severa em 10 casos, sendo caracterizados como encefalopatia (n = 9) e um caso de febre hemorrágica.

Casos crônicos

A poliartralgia é a manifestação articular clássica da doença que se manifesta logo após o início da febre, sendo de grave intensidade, de caráter migratório, afetando simetricamente as grandes e pequenas articulações (mãos, pés, falanges e tornozelos) e com limitação dos movimentos, sendo raramente observado em crianças. Em geral, os pacientes referem melhora do quadro articular no período de sete a 10 dias do início dos sintomas, exceto a rigidez articular e a dor, que podem persistir por meses ou anos em 12,0% dos pacientes. Esta fase crônica da artralgia é caracterizada por flutuações na intensidade da dor e recaídas, geralmente afetando a mesma articulação da fase aguda, ocasionando redução dos movimentos e da qualidade de vida. Sugere-se que a idade é fator de risco associado à persistência da artralgia e artrite destrutiva, bem como à detecção dos anticorpos da classe IgM por até dois anos após a infecção. A persistência da detecção de IgM é mais observada em lactentes e pessoas acima de 45 anos, na vigência de comorbidades e nos casos de pacientes com maior intensidade da dor articular na fase aguda da doença. , Postula-se que infecções por vírus artritogênicos como o CHIKV podem exacerbar doenças do colágeno preexistentes, particularmente a artrite reumatóide e a osteoartrite, mas são necessários estudos de seguimento de pacientes com a arbovirose para estabelecer essa relação causal. ,

Abordagem clínica e terapêutica

Na ausência de droga efetiva contra o CHIKV, o manejo clínico se baseia em esquemas terapêuticos sintomáticos para os vários estágios da doença. Na fase aguda da doença, recomenda-se repouso, aumento da ingestão hídrica e uso de antitérmicos (paracetamol, dipirona). Os anti-inflamatórios não hormonais (inibidores de COX-2) devem ser prescritos na fase subaguda. Na fase crônica, preconiza-se o uso de anti-inflamatórios hormonais (prednisolona) e até de imunossupressores (methotrexate). É imprescindível o diagnóstico diferencial com outros agravos infecciosos e colagenoses, antes de iniciar qualquer esquema terapêutico para os pacientes.

Estudos observaram que antivirais de amplo espectro, como a ribavirina e interferon, mostram-se promissores e que a combinação destes (interferon e ribavirina) apresenta efeito sinérgico na inibição do vírus. , No entanto, estudos adicionais são necessários, incluindo esquema multidroga, para avaliar custo-efetividade e efeitos colaterais a longo prazo. Estudos clínicos que envolvem o uso da imunoglobulina policlonal específica e os anticorpos monoclonais humanos vêm suscitando interesse. ,

A prevenção é feita por controle vetorial e medidas de proteção individual. O caráter explosivo das epidemias associado com a ausência de uma droga específica apontam a vacinação como a melhor estratégia efetiva na proteção da população sob risco. Estudos sobre vacinas candidatas contra o CHIKV iniciaram em 1967, mas até o momento não se dispõe de uma vacina efetiva e licenciada. Estudos pré-clínicos com vacinas candidatas testadas em animais têm sido descritos. Dentre as formulações testadas, estão as vacinas inativadas, de vírus vivo atenuado, quiméricas, de DNA recombinante, de peptídeos, de subunidades proteicas, recombinante com adenovírus e de partículas vírus like (VLP). Resultados preliminares dos ensaios clínicos de fase II com uma vacina de vírus vivo atenuado (genótipo asiático 181/25) mostraram-se promissores, induzindo resposta robusta de anticorpos neutralizantes em 98,0% dos vacinados e conferindo proteção contra os outros genótipos (Central/África). Entretanto, em 2000, os estudos foram descontinuados.

Perspectivas futuras e desafios

A provável e iminente disseminação do CHIKV no continente americano deve resultar em epidemias explosivas como anteriormente observado na África, Ásia e região do Oceano Índico. De novembro de 2013 (quando ocorreram os primeiros casos autóctones no Caribe) até 29 de dezembro de 2014 foram notificados à Organização Pan-americana de Saúde 1.071.696 casos suspeitos de febre de chikungunya, a maioria no Caribe, sendo confirmados laboratorialmente 22.796 casos de transmissão autóctone e 2.511 casos importados. É esperado que no verão de 2015 o vírus se dissemine na Colômbia, Venezuela, Brasil e outros países sul-americanos. Tal possibilidade deve-se à presença dos dois vetores do CHIKV, Ae. aegypti e Ae. albopictus, cujos índices de infestação crescem com as chuvas de verão. Além disso, já existem surtos de febre de chikungunya em dois estados brasileiros (Amapá e Bahia), com transmissão autóctone mesmo durante período com baixo regime de chuvas. Os desafios são, portanto, evitar a transmissão em outros estados, conter o avanço da doença nos estados com transmissão estabelecida e diminuir os índices de infestação vetorial em todo o território nacional, o que, além de evitar a circulação autóctone do CHIKV, também resultaria em drástica redução no número de casos de dengue. É desafio também importante acelerar os estudos clínicos de fases II e III de vacinas candidatas, que devem ser priorizados tanto em áreas com transmissão estabelecida quanto em áreas receptivas sem transmissão autóctone. Finalmente, estudos clínicos para investigar a patogenia da febre de chikungunya em humanos e estudos experimentais em primatas não humanos devem constituir prioridades para avaliar o potencial de o CHIKV causar lesões graves em órgãos vitais e, também, nas articulações, onde tem sido descrita a presença do vírus em células residentes.