Stereotactic body radiotherapy in lung cancer: an update.

For early-stage lung cancer, the treatment of choice is surgery. In patients who are not surgical candidates or are unwilling to undergo surgery, radiotherapy is the principal treatment option. Here, we review stereotactic body radiotherapy, a technique that has produced quite promising results in such patients and should be the treatment of choice, if available. We also present the major indications, technical aspects, results, and special situations related to the technique.

Introduction

Lung cancer is the most common type of cancer in males and females worldwide, accounting for the highest number of cancer deaths.1 This is probably due to the fact that many lung cancer patients are diagnosed at advanced stages. Patients who are diagnosed at early stages can undergo surgical resection and account for 20-25% of cases. However, 20-30% of such patients are not surgical candidates or are unwilling to undergo surgery.2 Median survival is 13 months for patients with untreated T1 tumors and 8 months for those with untreated T2 tumors, the 5-year cancer-specific survival rate being 16%.3 Therefore, a therapeutic intervention is warranted in this group of inoperable patients, radiation therapy being the traditional alternative.

Conventional radiation therapy involves fractionated radiation doses of 1.8-2.0 Gy/day for a total radiation dose of 60-70 Gy, corresponding to more than six weeks of treatment. Various techniques can be used, ranging from simple, two-dimensional techniques to sophisticated techniques such as three-dimensional radiation therapy and intensity-modulated radiation therapy. However, in patients with stage I lung cancer, the results of conventional radiation therapy are markedly inferior to those of surgery, with local recurrence rates of up to 70%.(4-6)

In an attempt to improve the results, dose escalation studies involving conventional fractionation have been conducted and have generally involved patients with locally advanced disease, showing controversial results regarding the benefits of dose escalation; however, the results regarding increased toxicity have been consistent.(7-9) For the treatment of early-stage lung cancer, another strategy is to combine stereotactic localization techniques with high-dose hypofractionation, and this strategy is the focus of the present review. In general, 1-5 fractions are delivered in a period of less than two weeks.

Initially employed in the treatment of central nervous system tumors, in which context it is popularly known as radiosurgery, stereotactic radiation therapy has yielded promising results since it was first described in 199510 and, in recent years, has been considered the treatment of choice for medically inoperable patients with early-stage non-small cell lung carcinoma (NSCLC).11

Although a variety of terms are used in order to describe stereotactic radiation therapy, the principle remains the same. In North America, it is commonly referred to as stereotactic body radiotherapy (SBRT), whereas in Europe it is known as stereotactic ablative radiotherapy. The term radiosurgery continues to be used, especially by patients and the media.

Biological aspects of high-dose radiation therapy

A key feature of stereotactic radiation therapy is the use of ablative doses of radiation delivered in few fractions and recognized by a biological equivalent dose (BED) > 100 Gy. A mathematical formalism, BED takes into account the radiation dose per fraction, the number of fractions, the total duration of treatment, and the radiosensitivity of tissues. It is used in order to calculate biologically equivalent doses between different fractionation schedules, given that the nominal total dose does not completely reflect the biological effects of radiation therapy on a tumor.

In addition to causing direct and indirect cell damage, delivery of ablative doses of radiation to neoplastic lesions prevents tumor repopulation. Furthermore, ablative radiation therapy causes vascular damage, which results in endothelial apoptosis and remodeling of the microvasculature and probably induces an immune response against the tumor as a result of the use of high radiation doses per fraction.12

In cases in which SBRT is delivered to lung lesions, local control rates are related to the BED employed. In a secondary analysis of retrospective studies examining the clinical implications of SBRT, local control and survival rates were found to be higher when BED was high (≥ 100 Gy10) than when BED was < 100 Gy10.(13,14)

Technical aspects of SBRT

According to Timmerman et al.,15 the toxicity of ablative doses of radiation is related to doses within a radius of 0-3 cm around the edges of the target volume. One can thus imagine a "shell" surrounding the tumor and constituting the volume of damaged normal tissue, which will eventually result in toxicity. Therefore, low rates of SBRT-related toxicity essentially depend on reducing the volume of this shell. This can be achieved with high-dose conformal radiation around the target and a rapid decrease in dose levels around it (defined as high dose gradient).

The use of SBRT requires a high level of accuracy throughout the treatment process. Such accuracy is achieved through the integration of modern imaging, simulation, planning, and dose delivery technologies and is maintained during treatment delivery (Figure 1).

Figure 1

Description of the steps involved in stereotactic body radiation therapy. IGRT: image-guided radiotherapy.

The process begins with the production of an immobilization device aimed at minimizing patient motion during treatment (intrafraction motion). In addition to minimizing intrafraction motion, immobilization aids in reproducing patient positioning throughout the treatment period (interfraction motion).

The next step is the acquisition of a CT image with the patient in the treatment position. The CT image is used in order to create a three-dimensional model on which radiation therapy planning will be based. At this stage of the process, internal tumor motion caused by breathing should be evaluated in order to define the margin of treatment field.

Tumor motion can be studied by four-dimensional CT imaging, which is the current gold standard. However, serial CT imaging can also be used.

If target motion amplitude is large, the inclusion of the entire region in the treatment volume might result in exceedingly high rates of SBRT-related toxicity. Therefore, a decision can be made to manage respiratory motion. Techniques to manage respiratory motion include abdominal compression, synchronization of radiation delivery with a particular stage of the respiratory cycle (gating), and moving the radiation beam so as to follow the tumor motion trajectory in real time (tracking).

During planning, multiple radiation fields and a highly conformal dose distribution around the target volume are obtained after the targets have been defined, and specific objectives are established by protocols such as Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) 023616 and RTOG 0813,17 by means of which these objectives are evaluated, the tolerance of neighboring organs being taken into account.

Three-dimensional coordinates of the target tumor are used in order to position patients for radiation therapy delivery (stereotactic concept). This is achieved with the use of image-guided radiation therapy techniques that allow visualization of the tumor or of markers implanted during treatment. This technology allows a significant reduction in geometric errors that are inherent to conventional radiation therapy and are related to patient positioning.

SBRT can be performed with linear accelerators, with tools that allow monitoring of target motion, or with systems specifically designed for it, such as CyberKnife(r) (Accuray Inc., Sunnyvale, CA, USA), all of which yield similar results.

Current indications for SBRT and outcomes

Stage I or II NSCLC patients, who have no lymph node involvement and who are medically inoperable, constitute the target population for SBRT. Although there have been reports of SBRT in patients with tumors of up to 10 cm in diameter, mean tumor diameter is 3 cm, and consensus dictates that patients with lesions ≤ 5 cm in diameter can be treated with SBRT. Cases of tumor recurrence and metastatic lesions can also be treated with SBRT.13

Initially, the most relevant studies evaluating the use of SBRT in patients with lung lesions (early-stage NSCLC) examined the treatment of central and peripheral lesions. However, adverse event profiles were found to be different across studies, and the data constituted evidence for the use of SBRT in patients with peripheral lesions.(18-20)

Peripheral lesions

Several retrospective studies have shown local control rates > 80% and a low toxicity profile in patients with small (T1 and T2) peripheral tumors (Table 1).(18,21-26)

Table 1

Studies reporting clinical outcomes in patients with central or peripheral lung lesions treated with stereotactic body radiation therapy.

Study	Number of patients	Dose	Central or peripheral lesion	Local control	Complications
Onishi et al.21	257	1-14 fractions (30-84 Gy)	both	84% (5 years) BED ≥ 100 Gy	≥ grade 3: pulmonary complications, in 5.4%; esophageal complications, in 1.0%; dermatitis, in 1.2%
Nagata et al.22	104	4 × 12 Gy	both	3-year progression-free survival, 69%	grade 3: dyspnea, in 9%; pneumonitis, in 7%; intercostal pain, in 2%; cough, in 1% grade 4: dyspnea, in 1%
Baumann et al.23	57	3 × 15 Gy	peripheral	92% (3 years)	grade 3: 28% grade 4: 1.7%
Senthi et al.24	676	3-8 fractions (54-60 Gy)	both	89% (5 years)	-
Timmerman et al.18	70	3 × 20-22 Gy	both	95% (2 years)	pneumonitis, in 6%; rib fractures, in 3%
Brown et al.25	59	1-5 fractions (15.0-67.5 Gy)	both	disease-free survival, 90%	grade 3: pneumonitis, in 7%
Van der Voort et al.26	70	3 × 12-15 Gy	peripheral	96% (2 years if dose was = 60 Gy)	late toxicity, in 10%

BED: biological equivalent dose.

In RTOG 0236 (a multicenter phase II study), 52 patients with medically inoperable T1-3 NSCLC (< 5 cm) were treated with 60 Gy delivered in 3 fractions. Long-term results showed a disease-free survival of 26% and an overall survival of 40% after a median follow-up of 4 years. In addition, only 7% of the patients had primary tumor recurrence; however, 13% experienced locoregional recurrence at 3 years. Grade 3 toxicity was reported in 15 patients, and grade 4 toxicity was reported in 2, with no reports of grade 5 toxicity.27

In another study (RTOG 0618), 33 operable patients with T1-3N0 NSCLC were also treated with 60 Gy delivered in 3 fractions. The 2-year local failure rate was 8%.28

An interesting observational study conducted in the Netherlands showed that the introduction of SBRT for the elderly increased survival in inoperable stage I NSCLC patients when compared with historical groups of untreated patients. 29 In patients with peripheral lesions, there is an increased risk of chest wall toxicity, which manifests as pain or rib fracture.30 In patients with apical lesions, there is an increased risk of brachial plexopathy.31 A better understanding of tolerance and dose limits has led to a decrease in the risk of chest wall pain and rib fracture.32

Central lesions

The use of SBRT to treat patients with central lung lesions (Figure 2) began to be questioned after the publication of results showing severe toxicity rates of 17% and 46% at 3 years for peripheral and central lesions, respectively, 6 deaths having been related to the treatment of central lesions.(33,34)

Figure 2

Definition of central zone: region within a radius of 2 cm around the proximal bronchial tree (within the dashed line). Adapted from the Radiation Therapy Oncology Group.16

Because of the aforementioned results, it was suggested that it would be safer and more appropriate to use a larger number of fractions (5 or more fractions) and smaller doses per fraction to treat patients with central lesions. It was recommended that the dose limits for adjacent organs and normal structures be rigorously evaluated and that imaging methods that are more consistent be used in order to evaluate tumors and tumor motion during breathing.35

In studies conducted more recently, central lesions were evaluated separately, and the incidence of toxicity was reported to be low, with excellent clinical outcomes (Table 2).(36-42)

Table 2

Clinical outcomes of stereotactic body radiation therapy in central lesions.

Study	Number of patients	Tumor	Dose	Local control	Survival
Haasbeek et al.36	63	NSCLC (T1-3N0M0)	60 Gy (8 fxs)	92.6% (5 years)	DFS: 71% OS: 49.5% (5 years)
Nuyttens et al.37	56	NSCLC: 69.6%; metastatic NSCLC: 30.4%	45-60 Gy (5 fxs); 48 Gy (6 fxs)	76% (2 years)	CSS: 80% (3 years) OS: 60% (2 years)
Rowe et al.38	47	NSCLC: 59%; metastatic NSCLC: 41%	50 Gy (4 fxs)a	2 local failures	PFS: 24% (2 years)
Oshiro et al.39	21	recurrent or metastatic NSCLC: 95%	25-39 Gy (1-10 fxs)	60% (2 years)	OS: 62.2% (2 years)
Unger et al.40	20	metastatic NSCLC: 85%; hilar/main bronchial lesions	30-40 Gy (5 fxs)	63% (1 year)	OS: 54% (1 year)
Milano et al.41	53	NSCLC: 66%; metastatic NSCLC: 37%	20-55 Gy (1-18 fxs)	73% (2 years)	OS: 44% (2 years); T1-2: 72%
Chang et al.42	27	T1-2 NSCLC: 48%; recurrent NSCLC: 52%	40-50 Gy (5 fxs)	3 failures (40 Gy)	-

NSCLC: non-small cell lung carcinoma; fxs: fractions; DFS: disease-free survival; OS: overall survival; CSS: cancer-specific survival; and PFS: progression-free survival. aIn 57% of cases.

In the Netherlands, Haasbeek et al. reported data regarding the use of SBRT delivered in 8 fractions of 7.5 Gy to 63 patients with central lung lesions (hilar lesions, in 37, and lesions abutting the pericardium or mediastinal structures, in 26), comparing those patients with those receiving SBRT for the treatment of peripheral lesions. Median follow-up was 35 months, during which no grade 4/5 toxicity was observed, and late grade 3 toxicity was observed in only 4 patients, 2 of whom had chest pain and 2 of whom had worsening dyspnea. Three-year overall survival and local control rates were better in the group of patients with central lesions than in that of those with peripheral lesions: 64.3% vs. 51.1% (p = 0.09) and 92.6% vs. 90.2% (p = 0.9), respectively.36

Because toxicity is always a concern in patients with central lesions, one group of researchers conducted a systematic review of 20 studies and 563 central lung lesions treated with SBRT. Grade 3/4 toxicity was reported in 8.6% of cases, and SBRT-related mortality was 2.7%; albeit low, those rates were higher than those observed in the treatment of peripheral lesions. Three-year local control and overall survival rates were 60-100% and 50-75%, respectively.43

Table 3 (36-42) summarizes the data regarding SBRT toxicity in patients with central legions, and Table 4 (43-49) presents the treatment regimens used in studies showing no grade 3/4 toxicity.36

Table 3

Toxicity of stereotactic body radiation therapy for central lesions, in absolute numbers of patients.

Study	Deaths	Grade 3 toxicitya
		Acute	Late
Haasbeek et al.36	cardiac death: 1; respiratory failure: 1	1	4
Nuyttens et al.37	-	4	6
Rowe et al.38	bronchial necrosis: 1	4
Oshiro et al.39	hemoptysis: 1	0	2
Unger et al.40	bronchial fistula: 1	1	0
Milano et al.41	bronchial/tracheal lesion: 4	0	1
Chang et al.42	-	1

Chest wall pain, dyspnea, rib fracture, pneumonitis, or chronic cough.

Table 4

Stereotactic body radiation therapy regimens used in the treatment of central lesions in studies showing no grade 3 or 4 toxicity.

Study	Number of lesions/Number of patients	Dose
Xia et al.44	9/43	50 Gy/10 fxs
Guckenberger et al.45	22/159	48 Gy/8 fxs 26.0-37.5 Gy/1-3 fxs
Baba et al.43	29/124	44-52 Gy/4 fxs
Olsen et al.46	19/130	45-50 Gy/5 fxs 54 Gy/3 fxs
Takeda et al.47	33/232	50 Gy/5 fxs
Stephans et al.48	7/94	50 Gy/5 fxs 60 Gy/3 fxs
Janssen et al.49	29/65	40-48 Gy/8 fxs 37.5 Gy/3 fxs
fxs: fractions.

For patients with early-stage NSCLC, SBRT appears to be safe and effective, being the best treatment option for inoperable patients with peripheral or central lesions.

SBRT in patients with clinical stage I NSCLC and no histological confirmation of cancer

It is common practice that patients with solitary pulmonary nodules are referred for therapeutic thoracotomy without previous histological confirmation. In a prospective study evaluating the impact of adding positron emission tomography (PET) to conventional staging, thoracotomy was found to have been "futile" (i.e., was performed in patients with benign disease) in less than 10% of cases.50

The probability of malignancy of a solitary pulmonary nodule can be estimated by age, nodule diameter, smoking history, presence of spiculated margins, affected lobe, and standardized uptake value as assessed by PET.51 According to the American College of Chest Physicians, for patients in whom the probability of malignancy is greater than 60%, surgery is recommended without a histological diagnosis.52

Although technical difficulties and biopsy-related complications are few, they can be decisive in a population of patients who are not surgical candidates and are referred for SBRT.

One of the most controversial topics in SBRT for the treatment of stage I NSCLC is the fact that some studies conducted in Europe have included a considerable proportion of patients without histological confirmation. In a large study conducted in the Netherlands (n = 676), in which all patients were staged by PET, 65% had no histological diagnosis.24 In a comparison between two cohorts of stage I NSCLC patients (with and without histological confirmation), no differences were found between the two regarding local control or survival, suggesting that the inclusion of benign lesions did not bias the results.53

In recent years, a rapid increase in the use of SBRT in stage I NSCLC patients in the USA has been accompanied by an increasing number of patients receiving SBRT solely on the basis of a clinical diagnosis; although such patients currently account for less than 10% of cases, a trend toward increased SBRT use without biopsy has been observed, indicating the possibility of a paradigm change in the near future.54

One group of authors proposed a model to inform decisions regarding SBRT in patients with solitary pulmonary nodules and comorbidities that increase biopsy risks, recommending the use of SBRT without pathological confirmation when the probability of cancer is higher than 85%.55

SBRT in patients with multiple tumors, second primary tumors, or previous treatment

The use of SBRT in patients who have multiple tumors, who have second primary tumors, or who have previously been treated is a concern because it can increase the risk of complications, especially those resulting from multiple overlapping doses or a reduced pulmonary reserve in patients operated on.

To date, all studies investigating patients with multiple tumors, second primary tumors, or previous treatment have been retrospective in nature, and none have clearly separated them. However, patients with multiple primary lung tumors, those with synchronous or metachronous second primary tumors, and those with local recurrence after conventional radiation therapy or surgery can be cured, as shown in previous studies.(56-58)

Two studies have investigated such patients. (59,60) One of the studies evaluated 101 patients with multiple synchronous or metachronous primary lung tumors initially treated with surgery, SBRT, or conventional radiation therapy and subsequently treated with SBRT for the second tumor. The study showed promising results regarding local control, survival, and toxicity. The incidence of pneumonitis was six times higher in the patients who had previously received conventional radiation therapy than in those who had not. Overall survival was better in the patients who had metachronous tumors than in those who had synchronous tumors.59 The other study showed significant toxicity in 36 patients who received SBRT for the treatment of intrathoracic recurrence after having previously received thoracic radiation therapy for localized or advanced disease (mean dose of 61 Gy); 30% of the patients experienced grade 3 toxicity.60

One group of authors reported outcomes of SBRT in 15 patients who had second primary tumors (stage I tumors) and who had undergone pneumonectomy for the primary tumor, half of whom had severe COPD. Only 2 patients developed grade 3 toxicity, and 1-year survival was 90%, showing that SBRT is a safe treatment option.61

In view of the aforementioned findings, SBRT emerges as a promising therapeutic tool in patients with multiple synchronous or metachronous lung lesions and no evidence of regional or distant spread. However, SBRT should be used with caution in patients who have previously received external beam radiation therapy with conventional fractionation and radical doses.

SBRT in operable patients

Patients with stage I lung cancer are candidates for curative treatment and can be divided into three major groups: 1) the group of low-risk surgical patients, who are usually treated by lobectomy; 2) the group of high-risk surgical patients, who are treated with sublobar (segmental or wedge) resection or SBRT; and 3) the group of medically inoperable patients, who are treated with external beam radiation therapy or SBRT.

To date, no randomized studies have compared surgical treatment with SBRT in operable (group 1 or group 2) patients; therefore, the only available data are from prospective studies or case series.

With regard to cases of borderline operability undergoing a more conservative surgical procedure (group 2 patients), an analysis of 19 studies reporting outcomes of SBRT or sublobar resection was published in 2013.62 High (90%) local control rates can be achieved with SBRT, being similar to those achieved with lobectomy, which in turn are higher than those achieved with sublobar resection. In comparison with sublobar resection, SBRT results in lower local recurrence rates (20% vs. 4%; p = 0.07) and lower toxicity.

With regard to low-risk surgical patients (group 1 patients), the available data are from comparisons across studies and from studies of low-risk surgical patients who refused surgery and underwent SBRT. To date, there have been at least three studies on this topic, a total of 264 patients having been studied (median age, 76 years). Local control rates were 93% and 73% for T1 and T2 tumors, respectively. The 3-year survival rate was similar to that achieved with surgical treatment, and the 5-year survival rates for T1 and T2 tumors were 72% and 62%, respectively. Regional and distant recurrence was 20%.(14,63,64)

In a meta-analysis of studies published between 2000 and 2012, the results obtained with SBRT were compared with those obtained with surgery in operable patients with stage I NSCLC. Forty SBRT studies-30 of which were retrospective-comprising a total of 4,850 patients and 23 surgery studies-all of which were retrospective-comprising a total of 7,051 patients were selected for inclusion. The median age was 74 years among the patients who received SBRT and 66 years among those who received surgical treatment. The median follow-up duration was 28 months for SBRT patients and 37 months for surgery patients. The overall survival rates at 1, 3, and 5 years were lower with SBRT (83.4%, 56.6%, and 41.2%, respectively) than with lobectomy (92.5%, 77.9%, and 66.1%, respectively) and limited lung resections (93.2%, 80.7%, and 71.7%, respectively). After adjustment for proportion of operable patients and age, SBRT and surgery had similar overall and disease-free survival. It is therefore clear that patients are selected to undergo SBRT or surgery, older patients undergoing the former and younger, clinically fit patients undergoing the latter.65

In view of the excellent results obtained with SBRT for early-stage lung cancer, the idea of substituting this noninvasive technique for surgery, which is the standard treatment, led to randomized studies comparing SBRT with surgery.(66-68) Despite the efforts of the investigators, all of the aforementioned studies were terminated early because of poor recruitment. It is unknown whether this was due to a lack of referral of patients to the studies or to patient unwillingness to participate in the randomization process.

The investigators of two of the aforementioned studies(66,67) performed a pooled analysis of the collected data.69 Eligible patients were those with clinical T1-2a (< 4 cm), N0M0, operable NSCLC. A total of 58 patients were enrolled and randomly assigned to SBRT (n = 31) or surgery (n = 27). The median follow-up duration was 40.2 months for the SBRT group and 35.4 months for the surgery group. Only 1 patient in the SBRT group died, compared with 6 in the surgery group. Estimated overall survival at 3 years was 95% in the SBRT group and 79% in the surgery group (hazard ratio = 0.14; 95% CI: 0.017-1.190; p = 0.037). Recurrence-free survival at 3 years was 86% in the SBRT group and 80% in the surgery group (hazard ratio = 0.69; 95% CI: 0.21-2.29; p = 0.54). Grade 3 treatment-related adverse events were observed in 3 (10%) of the patients in the SBRT group, no grade 4 events having been observed in that group. In the surgery group, 1 (4%) of the patients died of surgical complications and 12 (44%) had grade 3/4 treatment-related adverse events. The authors concluded that SBRT is at least equivalent to surgery in terms of survival and local control and has reduced toxicity. However, they stated that studies involving larger samples should be conducted in order to corroborate those results.

SBRT in patients with poor lung function or severe COPD

Most of the lung cancer patients who are candidates for SBRT are not surgical patients; therefore, it is important to evaluate the pulmonary toxicity of SBRT in this group of patients.

Several studies have evaluated lung function changes in patients undergoing SBRT. Although FEV1 and DLCO are generally reduced and can decrease further over time,(65,69,70) this has no impact on patient quality of life or survival.(70-76) In one of the aforementioned studies,72 a low body mass index, a high lung volume receiving 20 Gy of SBRT, and a high pre-treatment FVC were predictors of a decline in FVC of more than 10%. In the remaining studies, no clinical or technical risk factors for pulmonary toxicity were identified.

The results of pulmonary function testing in 55 patients included in the RTOG 0236 protocol73 and receiving SBRT for peripheral tumors showed a 5.8% decrease in FEV1 and a 6.3% decrease in DLCO after 2 years of follow-up. There were no major changes in oxygen saturation or arterial blood gases. Neither pre-treatment pulmonary function test results nor dosimetric parameters were predictive of late pulmonary effects, findings that were consistent with those of the remaining studies. Survival was higher among patients who were not surgical candidates because of poor lung function than among those who had good baseline lung function but were not surgical candidates because of cardiac comorbidities. This finding is consistent with those reported by Stephans et al.,74 who performed a functional assessment of 92 medically inoperable patients undergoing SBRT. Although reduced FEV1 and DLCO can be less than significant in patients with severe COPD, they can be significant in patients with normal lung function or mild to moderate COPD.72 In a study evaluating lung function in 30 patients undergoing SBRT, SBRT was found to reduce lung volume and improve DLCO in those without COPD (n = 23) when compared with those with COPD (n = 7).73

Patients with severe COPD (FEV1/FVC < 70% and FEV1 ≤ 50%) undergoing SBRT or surgery were evaluated in a review of the literature.76 Despite the negative selection of SBRT patients, the outcomes were comparable between the two treatment modalities: local or locoregional control rates ≥ 89% and 1- and 3-year survival rates of 79-95% and 43-70%, respectively, for SBRT and of 45-86% and 31-66%, respectively, for surgery. In addition to the fact that SBRT does not require hospitalization, mean 30-day mortality was 0% in the group of patients undergoing SBRT and 10% in that of those undergoing surgery.

There is consensus that poor lung function per se is not a contraindication to SBRT. In fact, SBRT is specifically indicated for such patients. However, individual characteristics such as tumor size, tumor location, comorbidities, and patient performance status should be taken into account when prescribing SBRT.

Ongoing studies

RTOG-081377: a multicenter phase II study evaluating dose escalation in patients with centrally located tumors of less than 5 cm (T1-2N0M0) in order to determine the maximum dose and toxicity profile of SBRT delivered in 5 fractions. Other outcome measures include local control rates, overall survival, and progression-free survival. Although patient recruitment has been completed, no results have yet been published.

RTOG-091578: a phase II study of medically inoperable patients with stage I NSCLC. Patients are randomized to receive 34 Gy in 1 fraction or 48 Gy in 4 fractions.

Final considerations

SBRT is an effective treatment option for early-stage (T1/T2N0) NSCLC of < 5 cm.

Patients who are not surgical candidates constitute the principal study population. However, SBRT is a treatment option for patients who are unwilling to undergo surgery.

Patients with peripheral tumors and those with central tumors can be treated with SBRT, although with different dose fractionation schedules.

Patients with multiple lesions or previous radiation therapy should be evaluated to receive SBRT.

Limited lung function and advanced age are not contraindications to SBRT.

In special situations, treatment can be initiated without a histopathological diagnosis of neoplasm, on the basis of clinical criteria, when a biopsy cannot be performed.

The risk of toxicity should be individually balanced against tumor location and patient prognosis.

The early termination of randomized studies comparing SBRT with surgery in operable patients demonstrates the difficulty in conducting phase III studies on this topic. However, evidence from a pooled analysis of two such studies shows that, in operable patients, SBRT is at least equivalent to surgery in terms of local control and survival, and has reduced toxicity.

A multidisciplinary evaluation plays a central role in therapeutic decision making, treatment, and follow-up.

Introdução

O câncer de pulmão é o de maior incidência no mundo, considerando ambos os sexos, e é responsável também pelo maior número de mortes por câncer.1 Esse fato provavelmente se deve ao grande número de casos diagnosticados em estádios avançados. A doença diagnosticada em estádio inicial, passível de ressecção cirúrgica, varia de 20% a 25% dos casos. Entre esses casos, 20-30% dos pacientes não apresentam condições clínicas para serem submetidos à cirurgia ou, ainda, recusam o procedimento cirúrgico.2 A mediana de sobrevida para tumores T1 e T2 não tratados é de apenas 13 e 8 meses, respectivamente, com taxa de sobrevida câncer específica em 5 anos de 16%.3 Portanto, a intervenção terapêutica pode ser justificada nesse grupo de pacientes inoperáveis, sendo a radioterapia a alternativa tradicional.

A radioterapia convencional é realizada com fracionamento de 1,8-2,0 Gy/dia até doses totais de 60-70 Gy, correspondendo a mais de seis semanas de tratamento. Podem ser utilizadas técnicas diversas, desde as mais simples, bidimensionais, até as mais sofisticadas, como a tridimensional e intensity-modulated radiation therapy (radioterapia com modulação da intensidade do feixe). Entretanto, os resultados de radioterapia convencional no estádio I são bem inferiores aos de cirurgia, podendo alcançar taxas de recidiva local de até 70%.(4-6)

Na tentativa de melhorar os resultados, os estudos de escalonamento de dose com fracionamento convencional envolveram geralmente doença localmente avançada e apresentaram resultados controversos em relação a seu benefício; porém, esses resultados foram consistentes em relação ao aumento da toxicidade.(7-9) Para o câncer de pulmão em estádios iniciais, outra estratégia, que é o foco da presente revisão, foi unir técnicas de localização estereotáxica com hipofracionamentos de alta dose. Em geral, são utilizadas de 1 a 5 aplicações (frações) em um período menor que duas semanas.

Inicialmente empregada no tratamento de tumores do sistema nervoso central, onde popularmente é conhecida como radiocirurgia, o uso de radioterapia estereotáxica tem se destacado pelos resultados promissores desde a primeira publicação em 199510 e, nos últimos anos, tem sido considerada o tratamento preferencial para o carcinoma pulmonar de células não pequenas (CPCNP) nos estádios iniciais e clinicamente inoperáveis.11

A denominação desse tratamento apresenta diferenças regionais, mas não de princípio. Na América do Norte, é comumente chamada de stereotactic body radiotherapy (SBRT, radioterapia estereotáxica extracraniana ou corpórea), enquanto, na Europa, é conhecida como stereotactic ablative radiotherapy (radioterapia estereotáxica ablativa). O termo radiocirurgia permanece sendo usado, em especial pela mídia e pelos pacientes.

Aspectos biológicos da alta dose

Uma das principais características da radioterapia estereotáxica é o uso de doses consideradas ablativas em poucas frações e reconhecidas por biological equivalent dose (BED) > 100 Gy. A BED é um formalismo matemático que considera a dose por fração de radioterapia, o número de frações, o tempo total de tratamento e a radiossensibilidade dos tecidos. Por meio da BED, calculam-se as doses biologicamente equivalentes entre os diferentes esquemas de fracionamento da radioterapia, uma vez que a dose total nominal não traduz completamente o efeito biológico no tumor.

O uso de doses ablativas em lesões neoplásicas, além de proporcionar danos celulares diretos e indiretos, impede a repopulação tumoral. Somam-se a isso efeitos como o dano à vasculatura, que gera apoptose endotelial e desarranjo da microvasculatura, e uma provável indução de resposta imune contra o tumor pelo uso de altas doses por fração.12

Na SBRT de lesões pulmonares as taxas de controle local estão relacionadas à BED empregada. Em uma análise secundária de alguns estudos retrospectivos sobre a implicação clínica do uso de SBRT, melhores taxas de controle local ou de sobrevida estavam relacionadas a tratamentos com BED alta (BED ≥ 100 Gy10) quando comparada com BED < 100 Gy10.(13,14)

Aspectos técnicos da SBRT

De acordo com Timmerman et al.,15 a toxicidade de doses ablativas está relacionada às doses num raio de 0 a 3 cm ao redor das margens do volume alvo. Pode-se imaginar, assim, uma espécie de "casca" em volta do tumor que constitui o volume de tecido normal lesado, o que resultará eventualmente em toxicidade. Portanto, baixos níveis de toxicidade com o uso da SBRT dependem, essencialmente, da redução do volume dessa casca - o que pode ser alcançado com alta conformação da alta dose em volta do alvo e uma rápida queda nos níveis de dose ao redor dele (definido como alto gradiente de dose).

A prática da SBRT requer um alto nível de confiança na acurácia ao longo de todas as etapas do processo do tratamento. Tal acurácia é alcançada a partir da integração de tecnologias modernas de imagem, simulação, planejamento e entrega de dose, continuando, inclusive, durante a aplicação do tratamento (Figura 1).

Figura 1

Processo do tratamento com stereotactic body radiation therapy e os principais aspectos de cada etapa. IGRT: image-guided radiotherapy. Adaptada de Radiation Therapy Oncology Group.16

O processo é iniciado com a confecção de um dispositivo de imobilização cujo objetivo é minimizar a movimentação do paciente durante o tratamento (movimentação intrafração). Além disso, a imobilização facilita reproduzir o posicionamento ao longo dos dias de tratamento (movimentação interfração).

O próximo passo é a aquisição de imagem de TC com o paciente na posição de tratamento. A partir dessa imagem, é criado um modelo tridimensional que será a base para o planejamento da radioterapia. Nessa fase do processo deve ser avaliada e levada em conta a movimentação interna do tumor devido à respiração, de forma a individualizar a margem de tratamento.

O estudo da movimentação do tumor pode ser feito por meio de TC em quatro dimensões, atual padrão ouro. Porém, o uso de TCs seriadas é também aceitável.

Dependendo de quão grande é a amplitude de movimentação do alvo, englobar toda essa região como volume de tratamento pode ser demasiadamente tóxico. Assim, pode-se optar pelo gerenciamento da movimentação respiratória. Dentre as técnicas disponíveis estão compressão abdominal, sincronização da emissão da radiação com a fase do ciclo respiratório (gating) ou movimentação do feixe de radiação de forma a perseguir a trajetória de movimento do tumor em tempo real (tracking).

Na etapa do planejamento, após a definição dos alvos, múltiplos campos de tratamento e alta conformação da dose em torno do volume alvo são obtidos, e um conjunto de objetivos específicos é determinado por protocolos; por exemplo, Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) 023616 e RTOG 0813,17 com os quais esses objetivos são avaliados levando em conta a tolerância dos órgãos vizinhos.

Para a execução do tratamento, é mandatório que o paciente seja posicionado por meio de coordenadas 3D da posição do tumor alvo (conceito de estereotaxia). Isso é alcançado com o uso de técnicas de radioterapia guiada por imagem que possibilitem a visualização do tumor ou de marcadores implantados no momento do tratamento. Essa tecnologia permite reduzir de forma significativa erros geométricos inerentes à radioterapia convencional, relacionados ao posicionamento de pacientes.

A SBRT pode ser realizada com aceleradores lineares, com recursos que permitam a monitoração da movimentação do alvo ou, ainda, com equipamentos especialmente desenhados para o procedimento, como o CyberKnife(r) (Accuray Inc., Sunnyvale, CA, EUA), por exemplo. Os resultados do tratamento são semelhantes, independente do equipamento utilizado.

Indicações atuais da SBRT e resultados

Pacientes com CPCNP nos estádios I e II, que não apresentam comprometimento linfonodal e que são clinicamente inoperáveis são a população alvo para essa técnica de tratamento. São descritos tratamentos de tumores com até 10 cm de diâmetro; porém, os tumores apresentam, em média, 3 cm de diâmetro, sendo consensual o tratamento de lesões ≤ 5 cm. Além desses, casos de recidiva tumoral e lesões metastáticas também podem ser tratados com SBRT.13

Inicialmente, os principais estudos que avaliaram a utilização da SBRT em lesões pulmonares (CPCNP em estádio inicial) englobavam o tratamento de lesões centrais e periféricas. No entanto, os perfis de eventos adversos mostravam-se diferentes, e os dados obtidos favoreciam o grupo de lesões periféricas.(18-20)

Lesões periféricas

Diversas séries retrospectivas mostraram controle local superior a 80% e baixo perfil de toxicidade em tumores pequenos (T1 e T2) e periféricos (Tabela 1).(18,21-26)

Tabela 1

Séries reportando resultados clínicos em lesões pulmonares periféricas tratadas com stereotactic body radiation therapy.

Estudo	Número de pacientes	Dose	Lesão central ou periférica	Controle local	Complicações
Onishi et al.21	257	1-14 frações (30-84 Gy)	Ambas	84% (5 anos) BED ≥ 100 Gy	≥ grau 3: 5,4% pulmonar; 1,0% esofágica; 1,2% dermatite
Nagata et al.22	104	4 × 12 Gy	Ambas	69% sobrevida livre de progressão em 3 anos	Grau 3: 9% dispneia; 7% pneumonite; 2% dor intercostal; 1% tosse Grau 4: 1% dispneia
Baumann et al.23	57	3 × 15 Gy	Periférica	92% (3 anos)	Grau 3: 28%; e grau 4: 1,7%
Senthi et al.24	676	3-8 frações (54-60 Gy)	Ambas	89% (5 anos)	-
Timmerman et al.18	70	3 × 20-22 Gy	Ambas	95% (2 anos)	6% pneumonite; 3% de fratura de costela
Brown et al.25	59	1-5 frações (15,0-67,5 Gy)	Ambas	90% de sobrevida livre de doença	Grau 3: 7% pneumonite
Van der Voort et al.26	70	3 × 12-15 Gy	Periférica	96% (2 anos se 60 Gy)	10% toxicidade tardia

O estudo multicêntrico de fase II do RTOG 0236 recrutou 52 pacientes com CPCNP inoperáveis, estadiados como T1-3 (< 5 cm) e tratados com 60 Gy em 3 frações. Os resultados em longo prazo mostraram uma sobrevida livre de doença de 26% e uma sobrevida global de 40% após um seguimento mediano de 4 anos. Além disso, apenas 7% dos pacientes apresentaram recorrência no local do tumor primariamente irradiado; porém, houve recorrência locorregional de 13% em 3 anos. Toxicidades de graus 3 e 4 foram encontradas em 15 e 2 pacientes, respectivamente, sem relatos de toxicidade de grau 5.27

Em um segundo estudo (RTOG 0618), 33 pacientes operáveis em estádios T1-3N0 foram tratados com a mesma dose e fracionamento do estudo anterior. Apresentaram falha local de 8% em 2 anos.28

Um interessante estudo observacional na Holanda sugere que o advento da SBRT em idosos trouxe uma maior sobrevida nos pacientes inoperáveis em estádio I quando comparados a grupos históricos nos quais os pacientes eram preferencialmente apenas observados.29Nas lesões consideradas periféricas, existe um maior risco de toxicidade em parede torácica, manifestando-se como dor ou fratura de costela.30 Quando a lesão é apical, existe um risco aumentado de plexopatia braquial.31 Recentemente, o melhor conhecimento da tolerância e dos limites de dose nessas estruturas tem diminuído o risco dessas complicações.32

Lesões centrais

O uso de SBRT em lesões centrais de pulmão (Figura 2) passou a ser questionado após a publicação inicial dos resultados da Universidade de Indiana, que mostrou taxas de toxicidade grave em 3 anos de 17% e 46% para lesões periféricas e centrais, respectivamente, com 6 óbitos relacionados ao tratamento de lesões centrais.(33,34).

Figura 2

Definição de zona central: região dentro de um raio de 2 cm (interna à linha pontilhada) ao redor da árvore brônquica principal. Adaptada de Radiation Therapy Oncology Group. 16

Com isso, sugeriu-se que, para lesões centrais, o uso de um maior número de frações (5 ou mais) com menor dose por fração seria mais adequado e seguro. Recomendou-se uma avaliação rigorosa dos limites de dose em órgãos e estruturas normais adjacentes, assim como o uso de métodos mais consistentes de imagem para se avaliar o tumor e sua movimentação durante o ciclo respiratório.35

Em estudos mais recentes, lesões centrais foram avaliadas separadamente, sendo reportada baixa incidência de toxicidade, com ótimos resultados de desfechos clínicos (Tabela 2).(36-42)

Tabela 2

Resultados clínicos do uso de stereotactic body radiation therapy em lesões centrais.

Estudo	Número de pacientes	Tumor	Dose	Controle local	Sobrevida
Haasbeek et al.36	63	CPCNP (T1-3N0M0)	60 Gy (8 fx)	92,6% (5 anos)	SLD: 71%; SG: 49,5% (5 anos)
Nuyttens et al.37	56	CPCNP: 69,6%; metastático: 30,4%	45-60 Gy (5 fx); 48 Gy (6 fx)	76% (2 anos)	SCE: 80% (3 anos); SG: 60% (2 anos)
Rowe et al.38	47	CPCNP: 59%; metastático: 41%	50 Gy (4 fx)a	2 falhas locais	SLP: 24% (2 anos)
Oshiro et al.39	21	CPCNP recorrente ou metastático: 95%	25-39 Gy (1-10 fx)	60% (2 anos)	SG: 62,2% (2anos)
Unger et al.40	20	CPCNP metastático: 85%; lesões hilares/brônquio principal	30-40 Gy (5 fx)	63% (1 ano)	SG: 54% (1 ano)
Milano et al.41	53	CPCNP: 66%; Metastático: 37%	20-55 Gy (1-18 fx)	73% (2 anos)	SG: 44% (2 anos); T1-2: 72%
Chang et al.42	27	CPCNP T1-2: 48%; e recorrente: 52%	40-50 Gy (5 fx)	3 falhas (40 Gy)	-

CPCNP: carcinoma de pulmão de células não pequenas; fx: frações; SLD: sobrevida livre de doença; SG: sobreviva global; SCE: sobrevida câncer específica; SLP: sobrevida livre de progressão. aEm 57% dos casos.

Haasbeek et al., na Holanda, reportaram os dados de 63 pacientes tratados com 8 frações de 7,5 Gy em 37 lesões hilares e em 26 próximas ao pericárdio ou mediastino, comparando seus resultados aos de pacientes tratados por lesões periféricas. Em um seguimento de 35 meses, não foi observada toxidade de graus 4/5, e toxicidade tardia de grau 3 foi observada em apenas 4 pacientes (dor torácica em 2 e piora da dispneia em 2). A sobrevida global e as taxas de controle local em 3 anos favoreceram os pacientes do grupo de lesões centrais em relação às lesões periféricas: 64,3% e 51,1% (p = 0,09) e 92,6% e 90,2% (p = 0,9), respectivamente.36

Devido ao fato de a toxicidade ser sempre uma preocupação em lesões centrais, um grupo de pesquisadores publicou uma revisão sistemática na qual avaliaram 20 estudos e 563 lesões pulmonares centrais tratadas com SBRT. Foram relatadas toxicidade de graus 3/4 em 8,6% dos casos e mortalidade relacionada ao tratamento de 2,7%; ainda que baixas, essas foram maiores que as observadas no tratamento de lesões periféricas. Aquela revisão também reportou controle local de 60-100% e sobrevida global de 50-75% entre 2 e 3 anos.43

Na Tabela 3 (36-42) estão resumidos os dados sobre toxicidade da SBRT em lesão centrais, e a Tabela 4 (43-49) apresenta os esquemas de tratamento utilizados em estudos que não apresentaram nenhuma toxicidade de grau 3/4.36

Tabela 3

Toxicidade relacionada à stereotactic body radiation therapy em lesões centrais em números absolutos de pacientes.

Estudo	Óbitos	Toxicidade grau 3a
		Aguda	Tardia
Haasbeek et al.36	Cardíaco: 1; falência respiratória: 1	1	4
Nuyttens et al.37	-	4	6
Rowe et al.38	Necrose brônquio: 1	4
Oshiro et al.39	Hemoptise: 1	0	2
Unger et al.40	Fístula brônquica: 1	1	0
Milano et al.41	Lesão brônquio/traqueia: 4	0	1
Chang et al.42	-	1

Parede torácica; dispneia; fratura de costela; pneumonite; ou tosse crônica.

Tabela 4

Esquemas de stereotactic body radiation therapy utilizados no tratamento de lesões centrais em estudos que não apresentaram toxicidade grau 3 ou 4.

Estudo	Número de lesões/Número de pacientes	Dose
Xia et al.44	9/43	50 Gy/10 fx
Guckenberger et al.45	22/159	48 Gy/8 fx; 26,0-37,5 Gy/1-3 fx
Baba et al.43	29/124	44-52 Gy/4 fx
Olsen et al.46	19/130	45-50 Gy/5 fx; 54 Gy/3 fx
Takeda et al.47	33/232	50 Gy/5 fx
Stephans et al.48	7/94	50 Gy/5 fx; 60 Gy/3 fx
Janssen et al.49	29/65	40-48 Gy/8 fx; 37,5 Gy/3 fx

Dessa forma, a SBRT parece ser segura e efetiva para pacientes com CPCNP em estádio inicial, sendo a melhor opção de tratamento para pacientes inoperáveis, tanto com lesões periféricas quanto centrais.

SBRT em pacientes com CPCNP estádio clínico I e sem comprovação histológica de câncer

É prática comum que pacientes com nódulo pulmonar solitário sejam encaminhados para toracotomia terapêutica sem confirmação histológica prévia. Em um estudo prospectivo que avaliou a adição de positron emission tomography (PET, tomografia por emissão de pósitrons) aos exames convencionais de estadiamento, a taxa de toracotomias "fúteis" por achado benigno foi menor que 10%.50

É possível estimar a probabilidade de malignidade de um nódulo pulmonar isolado através da idade, diâmetro do nódulo, história de tabagismo, característica espiculada, lobo de localização e valor padronizado de captação por PET.51 Segundo diretrizes do American College of Chest Physicians, recomenda-se a cirurgia sem diagnóstico histológico em pacientes com probabilidade de malignidade maior que 60%.52

Além disso, as dificuldades técnicas e as complicações relacionadas à biópsia, embora baixas, podem ser determinantes numa população de pacientes sem condições clínicas para a cirurgia e encaminhados para SBRT.

Um dos temas mais controversos em SBRT para o tratamento de CPCNP em estádio I é o fato de que algumas séries europeias incluíram uma proporção considerável de pacientes sem confirmação histológica. No caso de uma numerosa série na Holanda (n = 676), na qual todos os pacientes foram estadiados com PET, 65% não tiveram diagnóstico histológico.24 Em uma comparação desses pacientes entre duas coortes (com e sem comprovação histológica), não houve diferenças entre essas quanto a controle local e sobrevida, sugerindo que a eventual inclusão de lesões benignas não superestimou viciosamente os resultados.53

Nos últimos anos, o vertiginoso aumento do emprego da SBRT em pacientes no estádio I nos EUA vem acompanhado de um crescente número de pacientes tratados com diagnóstico apenas clínico, embora ainda restrito a menos de 10% dos casos, indicando uma possível mudança de paradigma em um futuro próximo.54

Um modelo foi proposto por grupos americanos e europeus para o uso apropriado da SBRT em pacientes com nódulo pulmonar solitário e comorbidades que pesam sobre as complicações da biópsia, recomendando seu uso sem confirmação patológica quando a probabilidade de câncer for maior que 85%.55

SBRT em pacientes com múltiplos tumores, com segundo tumor primário ou com tratamentos prévios

Essas situações, embora distintas, preocupam pelo potencial aumento do risco de complicações, especialmente pela sobreposição de dose de diferentes tratamentos ou de uma menor "reserva" pulmonar em pacientes operados.

Os estudos, todos retrospectivos, não separam claramente essas situações. Porém, tanto múltiplos tumores primários de pulmão ou segundo tumor primário (sejam sincrônicos, sejam metacrônicos), quanto recidivas exclusivamente locais, após tratamento com radioterapia convencional ou cirurgia, são potencialmente curáveis, como demonstram algumas séries.(56-58)

Pesquisadores do MD Anderson Cancer Center (EUA) publicaram duas séries a esse respeito.(59,60) A primeira avaliou 101 pacientes com múltiplos tumores primários, sincrônicos ou metacrônicos, tratados inicialmente com cirurgia, SBRT ou radioterapia convencional e que obrigatoriamente receberam SBRT no tratamento do segundo tumor. Os achados mostraram resultados promissores de controle local, sobrevida e toxicidade. Pacientes que receberam radioterapia convencional prévia tiveram uma incidência de pneumonite seis vezes maior do que aqueles que não a receberam. Pacientes com tumores metacrônicos tiveram uma sobrevida maior.59 A segunda série confirmou maior toxicidade da SBRT no tratamento de recidiva intratorácica em 36 pacientes que receberam radioterapia torácica previamente, para doença localizada ou avançada (dose média de 61 Gy); 30% dos pacientes apresentaram complicações de grau 3.60

Um grupo de autores publicou os resultados do uso da SBRT em 15 pacientes com segundo tumor primário (novo estádio I) que foram submetidos a pneumectomia para o tumor inicial, metade deles com DPOC grave. Apenas 2 pacientes desenvolveram complicações de grau 3, enquanto a sobrevida em 1 ano foi de 90%, mostrando que a SBRT é uma opção segura de tratamento.61

Diante desses achados, a SBRT emerge como uma arma terapêutica promissora em pacientes com múltiplas lesões pulmonares, sincrônicas ou metacrônicas, e sem evidência de disseminação regional ou à distância. Entretanto, a SBRT deve ser usada com reservas em pacientes que receberam radioterapia externa previamente, com fracionamento convencional e doses radicais.

SBRT em pacientes operáveis

Pacientes com câncer de pulmão em estádio I são candidatos a tratamento curativo e podem ser divididos em três grandes grupos: 1) baixo risco cirúrgico, que são normalmente tratados por lobectomia; 2) alto risco cirúrgico, tratados com ressecção sublobar (segmentar ou em cunha) ou SBRT; e 3) clinicamente inoperáveis, tratados com radioterapia externa ou SBRT.

Não existem estudos randomizados comparando o tratamento por cirurgia ao uso de SBRT para pacientes operáveis (grupos 1 ou 2); portanto, apenas dados comparando estudos prospectivos ou séries de pacientes estão disponíveis.

Considerando os casos de operabilidade limítrofe e que seriam submetidos a uma cirurgia mais conservadora (grupo 2), uma análise de 19 estudos que relatam resultados de SBRT ou de ressecção sublobar foi publicada em 2013.62 A SBRT promove altos índices de controle local (90%), semelhantes aos obtidos com a lobectomia, que, por sua vez, é superior à ressecção sublobar. Quando comparada com a ressecção sublobar, a SBRT apresenta menores índices de recidiva local que a ressecção sublobar (4% vs. 20%; p = 0,07) e menor toxicidade.

Da mesma forma, para pacientes de baixo risco cirúrgico, considerados operáveis, os dados disponíveis são apenas comparativos entre estudos, além de outros que avaliaram exclusivamente pacientes que se enquadrariam no grupo 1, mas que recusaram cirurgia e foram submetidos à SBRT. Existem pelo menos três relatos sobre esse tema, compilando um total de 264 pacientes, com mediana de idade de 76 anos. O controle local foi de 93% para tumores T1 e de 73% para os T2. A sobrevida em 3 anos foi semelhante àquela observada com o tratamento cirúrgico e a sobrevida em 5 anos foi de 72% e 62%, respectivamente, para tumores T1 e T2. A recidiva regional e à distância foi de 20%.(14,63,64)

Uma meta-análise que selecionou estudos publicados entre 2000 e 2012 comparou diretamente os resultados do tratamento com SBRT ou com cirurgia em pacientes com CPCNP operáveis (estádio I). Foram selecionados 40 estudos (30 retrospectivos), somando 4.850 pacientes tratados com SBRT e 23 estudos (todos retrospectivos), totalizando 7.051 pacientes tratados com cirurgia. O grupo de tratados com SBRT apresentou mediana de idade de 74 anos, enquanto, para o grupo de tratados com cirurgia, essa foi de 66 anos. Nos grupos SBRT e cirurgia, a mediana de tempo de seguimento foi de 28 e 37 meses, respectivamente. As sobrevidas em 1, 3 e 5 anos, respectivamente, foram menores para o grupo SBRT (83,4%, 56,6% e 41,2%), comparadas ao grupo tratado com lobectomia (92,5%, 77,9% e 66,1%) e ao grupo tratado com ressecções limitadas (93,2%, 80,7% e 71,7%). Ajustando para a proporção de pacientes operáveis e idade, ambos os métodos terapêuticos apresentaram sobrevida global e sobrevida livre de doença semelhantes. Portanto, é evidente que existe uma seleção de pacientes submetidos a um ou a outro tratamento, sendo os mais idosos submetidos à SBRT e os mais jovens e em melhores condições clínicas, à cirurgia.65

Em vista dos ótimos resultados obtidos com a SBRT para o câncer de pulmão em estádio inicial, a ideia de substituir o tratamento cirúrgico, que é o padrão, por essa técnica não invasiva deu origem a alguns estudos randomizados para comparar a SBRT com a cirurgia.(66-68) Apesar dos esforços dos investigadores, todos esses estudos foram fechados precocemente devido ao baixo recrutamento. Não se sabe se esse fato fora relacionado à falta de encaminhamento dos pacientes para os respectivos estudos ou pela recusa dos mesmos em participar da randomização.

Enfim, os investigadores dos dois primeiros estudos(66,67) uniram os dados levantados até então, e os resultados foram publicados por ocasião da presente revisão.69 Foram analisados 58 pacientes operáveis (31 tratados com SBRT e 27 com cirurgia), portadores de CPCNP estádio T1-2aN0M0, com tumor < 4 cm. A mediana de seguimento foi de 40,2 meses para o grupo SBRT e de 35,4 meses para o grupo cirurgia. Apenas 1 paciente do grupo SBRT faleceu contra 6 do grupo cirurgia. A sobrevida global estimada para 3 anos foi de 95% e 79% nos grupos SBRT e cirurgia, respectivamente (hazard ratio = 0,14; IC95%: 0,017-1,190; p = 0,037). A sobrevida livre de recorrência em 3 anos foi de 86% e 80%, respectivamente, nos grupos SBRT e cirurgia (hazard ratio = 0,69; IC95%: 0,21-2,29; p = 0,54). Eventos adversos de grau 3 relacionados ao tratamento foram observados em 3 pacientes (10%) do grupo SBRT, sem nenhum evento grau 4. No grupo cirurgia, 1 paciente (4%) foi a óbito por complicações cirúrgicas, e 12 (44%) apresentaram eventos adversos graus 3/4 relacionados ao tratamento. Os autores concluíram que o tratamento com SBRT é, no mínimo, equivalente ao com cirurgia em relação a sobrevida e controle local, apresentando menor toxicidade. No entanto, os autores reiteraram que estudos com maior casuística devem ser realizados para corroborarem esses resultados.

SBRT em pacientes com função pulmonar ruim ou DPOC grave

Os candidatos à SBRT por câncer de pulmão são, na sua maioria, pacientes que não apresentam condições clínicas para cirurgia; portanto, a avaliação do impacto que essa técnica possa trazer na toxicidade pulmonar desse grupo de indivíduos deve ser considerada.

São diversos os estudos que avaliaram as alterações da função pulmonar em pacientes submetidos à SBRT. De maneira geral, o que se observa é uma diminuição do VEF1 e da DLCO, que podem se intensificar com o tempo,(65,69,70) porém sem impacto na qualidade de vida ou sobrevida dos pacientes.(70-76) Em apenas um desses estudos,72 pacientes com baixo índice de massa corpórea, alto volume pulmonar recebendo SBRT de 20 Gy e CVF pré-tratamento elevada foram preditores para uma queda da CVF > 10%. Nos demais, nenhum fator de risco para toxicidade pulmonar, tanto clínico quanto técnico, foi identificado.

Os resultados da função pulmonar de 55 pacientes incluídos no protocolo RTOG 023673 e que receberam SBRT para tumores periféricos mostraram um decréscimo de 5,8% no VEF1 e de 6,3% na DLCO após 2 anos de seguimento. Não houve alterações importantes na saturação de oxigênio e gasometria arterial. Da mesma forma que nos outros estudos, a prova de função pulmonar anterior ao tratamento não foi preditiva de nenhum efeito pulmonar tardio, nem os parâmetros dosimétricos analisados. Outrossim, os pacientes com contraindicação cirúrgica devido a função pulmonar ruim apresentaram maior sobrevida quando comparados àqueles com função pulmonar basal adequada, mas sem condições para cirurgia por comorbidade cardíaca. Esse achado já havia sido descrito por Stephans et al.,74 que fizeram uma avaliação funcional de 92 pacientes clinicamente inoperáveis submetidos à SBRT. É interessante notar que, em pacientes com DPOC grave, a diminuição do VEF1 e da DLCO podem não ser significativas, ao contrário de pacientes com função normal ou DPOC leve ou moderada, nos quais o decréscimo é mais evidente.72 Outro achado interessante descrito na avaliação funcional de 30 pacientes submetidos à SBRT foi que os pacientes sem DPOC (n = 23) apresentaram maior regressão tumoral e melhora da DLCO em comparação àqueles com DPOC (n = 7).73

Uma revisão específica sobre o tema avaliou estudos nos quais pacientes com DPOC grave (VEF1/CVF < 70% e VEF1 ≤ 50%) foram submetidos a SBRT ou cirurgia.76 Mesmo com a seleção desfavorável de pacientes para SBRT em relação a cirurgia, os resultados foram comparáveis entre as duas modalidades: controle local ou locorregional de ≥ 89% e taxas de sobrevida em 1 e 3 anos, respectivamente, de 79-95% e 43-70% para SBRT e de 45-86% e 31-66% para cirurgia. Além disso, a SBRT não requer hospitalização e, ao contrário da cirurgia, que apresentou 10% de mortalidade em 30 dias, não foram descritos óbitos em 30 dias após o uso da SBRT nessa população.

Dessa forma, existe um consenso de que a função pulmonar ruim por si só não é uma contraindicação para o procedimento. Na verdade, é nesse grupo de pacientes que a SBRT está especialmente indicada. Cumpre ressaltar, no entanto, que características individuais devem ser consideradas nessa indicação, como, por exemplo, tamanho e localização da lesão, presença de outras comorbidades e estado de desempenho do paciente.

Estudos em andamento

RTOG-081377: estudo de fase II, avaliando o escalonamento de dose em tumores localizados centralmente, menores que 5 cm (T1-2N0M0), para determinar a dose máxima e o perfil de toxicidade para o tratamento em 5 frações com SBRT. O protocolo também pretende definir taxas de controle local, sobrevida global e sobrevida livre de progressão em um contexto de avaliação multi-institucional. A fase de recrutamento já foi completada, mas ainda sem resultados publicados.

RTOG-091578: estudo de fase II, em pacientes com CPCNP estádio I, considerados clinicamente inoperáveis. Os pacientes são randomizados para receber 34 Gy em uma aplicação ou 48 Gy em quatro aplicações.

Considerações finais

A SBRT é uma opção terapêutica eficiente para CPCNP em estádios iniciais (Estádio T1/T2N0) e lesões menores que 5 cm.

Pacientes sem condições clínicas para cirurgia representam a principal população estudada. Entretanto, para pacientes que recusam cirurgia, essa opção de tratamento deve ser oferecida.

Tumores periféricos e centrais podem receber SBRT, com diferença apenas no fracionamento da dose.

Pacientes com lesões múltiplas ou irradiação prévia devem ser avaliados para SBRT.

Função pulmonar limitada e idade avançada não representam contraindicações para o procedimento.

O tratamento sem diagnóstico histopatológico de neoplasia pode ser indicado em situações especiais, a critério clínico, quando não for possível a biópsia.

O risco de toxicidade deve ser balanceado individualmente de acordo com a localização da lesão e o prognóstico do paciente.

O fechamento precoce de estudos randomizados comparando SBRT a cirurgia para pacientes operáveis demonstra a dificuldade de se realizar estudos de fase III sobre o tema. No entanto, as evidências originadas da união de dois desses estudos demonstram que a SBRT para pacientes operáveis pode ser, no mínimo, equivalente à cirurgia, tanto em relação a controle local quanto sobrevida, apresentando ainda menor toxicidade.

A avaliação multidisciplinar é fundamental na decisão terapêutica, no tratamento e no seguimento desses pacientes.