[Predictors of response to the CERA in chronic hemodialysis treatment-naive by erythropoiesis-stimulating agent].

Introduction

La prévalence de l'anémie au cours de la maladie rénale chronique et chez les hémodialysés chroniques est très élevée, elle est associée à une morbidité et une mortalité significatives [1-3]. Cette complication commune de la maladie rénale chronique est multifactorielle dont le déficit en érythropoïétine est le principal facteur causal [4]. Dès l'avènement des agents stimulants de l’érythropoïèse (ASE) en 1980 et le développement des recommandations de bonnes pratiques médicales, la gestion de l'anémie rénale est devenue meilleure avec une amélioration de la qualité de vie des patients [5-9]. Les recommandations de bonne pratique suggèrent actuellement le maintien de l'Hb à un taux > 11 g/dl sans dépasser 13 g/dl [9, 10]. Cependant, le maintien d'un taux d'hémoglobine stable nécessite du temps, des ressources humaines et financières et exige des adaptations thérapeutiques fréquentes [11]. Le méthoxy polyéthylène glycol-époétine bêta, activateur continu du récepteur de l’érythropoïétine (C.E.R.A), est un nouvel ASE qui permet la correction de l'anémie et la stabilité du taux d'hémoglobine au rythme d'une injection mensuelle [12]. Le but de cette étude est d’évaluer la réponse au traitement par CERA chez une population d'hémodialysés chroniques naïfs de tout traitement par ASE et d’étudier les différents facteurs associés à la mauvaise réponse au traitement

Méthodes

C'est une étude prospective mono centrique sur une période de 4 mois conduite entre Avril et Aout 2011. Les patients éligibles sont des adultes (âge > 18 ans), naïfs de tout traitement par ASE, en hémodialyse chronique depuis plus de 1 an et ayant une anémie définie par un taux d'hémoglobine < 10g/dl. Les autres critères d'inclusion et d'exclusion sont énumérés dans le Tableau 1. Chez ces patients, la CERA a été administrée à une dose initiale de 0,6µg/Kg en injection intraveineuse en fin de séance de dialyse tous les 15 jours. L’évaluation de la réponse se fait par la réalisation systématique d'une numération de la formule sanguine (NFS) toutes les 2 semaines. Les adaptations posologiques sont mensuelles; si le taux d'Hb augmente de 1 à 2 g/dl/mois, on maintient la même dose initiale, par contre, si au bout d'un mois, la variation du taux d'Hb est > 2g/dl ou < 1g/dl, la posologie doit être réduite ou augmentée de 25% par rapport à la dose initiale respectivement. Une fois, la cible est atteinte, définie par un taux d'hémoglobine entre 11-13g/dl, la dose mensuelle d'entretien est le double de celle ayant permis d'atteindre cet objectif. A noter que les patients recevaient une supplémentation en fer injectable pour maintenir un statut martial correct. Au terme des 4 mois de traitement par la CERA, le critère principal de jugement est la proportion des patients ayant un taux d'hémoglobine > 11g/dl considérés comme répondeurs. L'analyse statistique a été réalisée par un logiciel SPSS version 17, en utilisant le test Khi-deux et le test exact de Fisher pour la comparaison des variables qualitatives et le test de Student pour la comparaison des variables quantitatives avec un risque d'erreur de 1ère espèce de 5%. Une analyse uni-variée des différents paramètres a permis de déterminer les facteurs de mauvaise réponse au traitement à la CERA.

Tableau 1

Les critères d'inclusion et d'exclusion des patients

Critères d'inclusion

Patients adultes (âge ≥ 18 ans)

Anémie d'origine rénale définie par un taux d'hémoglobine < 10 g/dl

Durée en hémodialyse chronique >12mois

Un statut martial adéquat avec un taux de ferritinémie >200µg/l

Patients naïfs de tout traitement par agent stimulant l’érythropoïèse

Critères d'exclusion

Hospitalisation récente

Syndrome hémorragique (digestif ou autre) avant (2mois) ou au cours de l’étude

Autres causes non rénales d'anémie (hémoglobinopathies, hémolyse…)

Néoplasie active

Maladie inflammatoire chronique symptomatique ou non contrôlée (tuberculose.)

C-réactive protéine > 15 mg/l

Hypertension artérielle non contrôlée (PAS ≥ 160 mmHg et/ou PAD ≥ 100 mmHg)

Résultats

Sur un total de 87 patients hémodialysés dans notre centre, 22 étaient naïfs de tout traitement par ASE (25%), avec un sex ratio de 1,44 (13H/9F), un âge moyen de 46 ± 19 ans et une ancienneté en hémodialyse de 67 ± 59 mois. Le taux initial moyen d'Hb est de 7,8 ± 1,3 g/dl. Le Tableau 2 résume les caractéristiques démographiques et biologiques de la population étudiée. Après quatre mois de traitement par CERA, 14 patients ont atteint la cible d'hémoglobine > 11 g/dl, soit 63,6% avec une médiane de temps de réponse de dix semaines. Le taux final moyen d'hémoglobine est de 10,9 ± 2,1 g/dl et le taux moyen de CERA à la fin de l’étude est de 0,89 ± 0,35 µg/kg/15jours (Tableau 3). Pour les patients répondeurs, l'augmentation du taux d'Hb sur 4 mois était de 3,8 ± 1,3 g/dl passant d'un taux initial de 8,3 ± 1,3 g/dl à 12,2 ± 0,9 g/dl. Pour le groupe des non répondeurs, le taux d'Hb est passé de 7 ± 0,8 à 8,6 ± 1,2 g/dl, soit une élévation de 1,7 ± 1,3 g/dl après 4 mois de traitement. La dose de CERA dans le groupe des répondeurs était de 0,69 ± 0,08 µg/kg/15j contre 0,83 ± 0,22 µg/kg/15jr dans l'autre groupe. Les Figure 1 et Figure 2 montrent l’évolution du taux d'Hb et des doses de CERA au cours de l’étude. L'analyse des caractéristiques cliniques et biologiques des répondeurs et non répondeurs montre qu'il n'y'a pas de différence significative entre les deux groupes en ce qui concerne l’âge, le sexe, l'ancienneté en hémodialyse, la qualité d'hémodialyse, le statut martial, l’état inflammatoire jugé sur le taux de CRP, l’état nutritionnel jugé sur le taux d'albuminémie, le taux de PTH intacte, le statut sérologique de l'hépatite virale C et la dose moyenne de CERA. La seule différence significative est le taux d'hémoglobine initial qui est plus bas dans le deuxième groupe 7 ± 0,8 g/dl contre 8,3 ± 1,3 g/dl avec un p à 0,002 (Tableau 4). Le taux de réponse passe de 46% à 88% quand le taux initial d'Hb est >8 g/dl (p < 0,04) (Tableau 4).

Tableau 2

Les caractéristiques démographiques et biologiques des patients

Paramètres	Moyennes ± écart-type
Sex ratio (H/F)	13 / 9
Age (années)	46 ± 19
Ancienneté en hémodialyse (mois)	67 ± 59
Hémoglobine initiale (g/dl)	7,8 ± 1,3
Ferritinémie (µg/l)	403 ± 269
CRP (mg/l)	9,1 ± 2,4
Albumine (mg/l)	41,7 ± 4,9
PTH intacte (pg/ml)	634 ± 737
Heures dialyse/semaine: 12h/10h	13 / 9
VHC +	32%

Abréviations: CRP, c réactive protéine; PTH, parathormone; VHC, virus de l'hépatite C

Tableau 3

La réponse après quatre mois de traitement par CERA

Paramètres	Début CERA	Fin CERA
Hémoglobine (g/dl)	7,8 ± 1,3	10,9 ± 2,1
[min - max]	[5,8 – 9,9]	[6,5 – 14,4]
Dose moyenne de CERA en µg/kg/15j	0,6	0,89 ± 0,35
Dose moyenne de CERA en µg/kg/15j sur 4 mois	0,75 ± 0,13
[min – max]	[0,6-1,35]

Figure 1

Évolution du taux d'hémoglobine durant l’étude

Figure 2

Évolution des doses de CERA en Hg/15j au cours de l’étude

Tableau 4

Comparaison des caractéristiques des patients répondeurs et non répondeurs

Paramètres	Répondeurs	Non répondeurs	P
Sexe H/F (%)	69 / 45	31 / 55	NS
Age (années)	44 ± 20	48 ± 16	NS
Ancienneté en HD (mois)	73 ± 58	55 ± 62	NS
Hémoglobine initiale (g/dl)	8,3 ± 1,3	7 ± 0,8	0,02
Variation du taux d'hémoglobine	3,8 ± 1,3	1,7 ± 1,3	< 0,001
Hémoglobine finale (g/dl)	12,2 ± 0,9	8,6 ± 1,2	< 0,001
Dose CERA (µg/Kg/15j)	0,69 ± 0,08	0,83 ± 0,22	NS
Ferritinémie (µg/l)	391 ± 251	424 ± 315	NS
CRP (mg/l)	9,2 ± 2,1	9,1 ± 2,9	NS
Albumine (g/l)	42,3 ± 3,9	40,9 ± 6,6	NS
PTH intacte (pg/l)	756 ± 816	421 ± 559	NS
Heure dialyse/sem 12h/10h (%)	54 / 78	46 / 22	NS
VHC +	40%	60%	NS

Discussion

Peu d’études ont inclus des patients hémodialysés et naïfs de tout traitement par ASE pour évaluer l'efficacité de la CERA. Dans la majorité des études les patients sont déjà sous ASE avant le stade d'hémodialyse ou dès la mise en hémodialyse. La particularité de cette étude est que nos patients n'ont jamais reçus de traitement par ASE et ce malgré une ancienneté moyenne en hémodialyse de plus de cinq ans, faute de moyens financiers. Dans l’étude AMICUS, l'efficacité de la CERA administrée chaque deux semaines a été comparée à l’époétine administrée trois fois par semaines chez des patients dialysés naïfs de traitement par ASE dans les trois mois précédents le début de l’étude [13]. Le nombre de patients traités par CERA dans cette étude était de 135 patients. Ces patients sont en moyenne plus âgés que les notre et se comparent aux 22 patients de notre étude en ce qui concerne le sexe, l’état inflammatoire, l’état nutritionnel et le statut martial (Tableau 5). Le taux de réponse était de 93% dans l’étude AMICUS contre 64% dans notre étude. La médiane de réponse dans l’étude AMICUS est de 8 semaines contre 10 semaines pour nos patients. Ces résultats peuvent être expliqués par le taux d'Hb initial de nos patients qui est plus bas 7,8 g/dl contre 9,4 g/dl ainsi que la durée courte d’évaluation de notre étude qui est de 4 mois contre 6 mois. A noter que le taux de réponse dans notre étude passe à 88% quand le taux initial d'Hb est > 8 g/dl. Notre étude a des limites à savoir le faible effectif, la courte durée qui ne permet pas d'atteindre la cible d'hémoglobine étant donné le taux initial bas et ne permet pas aussi d’évaluer la stabilité de l'hémoglobine dans le temps.

Tableau 5

Comparaison des résultats de notre étude avec l’étude AMICUS

Paramètres	Notre étude (N = 22)	AMICUS (N = 135)
Sexe masculin (%)	59	65
Age (années)	46	54
Albumine (g/l)	41	39
CRP (mg/l)	9	5
Ferritinémie (µg/l)	403	376
Hémoglobine initiale (g/dl)	7,8	9,4
Variation du taux d'Hb en phase de correction	3,1	2,7
Hémoglobine finale (g/dl)	10,9	12,1
% de réponse à la CERA (quand Hb > 8g/dl)	64	93
	88
Médiane temps de réponse (semaines)	10	8

Conclusion

L'anémie est une complication majeure de la maladie rénale chronique, elle est souvent traitée tardivement ou parfois non traitée par les ASE. Ces derniers sont très efficaces. La CERA offre la possibilité d'une administration bi ou mensuelle. Le traitement précoce de l'anémie est indispensable pour réduire la morbidité et la mortalité qui en résulte.