[Vitamin D in children and adolescents with sickle cell disease: an integrative review].

OBJECTIVE: To review the literature about the prevalence of vitamin D deficiency and its consequences in children and adolescents with sickle-cell disease. DATA SOURCES: The literature survey was performed through the bibliographic databases Medline; U.S. National Library of Medicine and National Institutes of Health (PubMed); Literatura Latino-Americana e do Caribe em Ciências da Saúde (Lilacs), and the Cochrane Library. The keywords were selected using Medical Heading Terms (MeSH): "Vitamin D" OR "Vitamin D deficiency" AND "Anemia, Sickle Cell" AND "Child" AND "Adolescent". The search was limited to articles in English, Spanish and Portuguese, published until April 2014. DATA SYNTHESIS: Eleven articles were selected among the 18 found. In 6 of the 11 studies, serum levels of vitamin D in children and/or adolescents with sickle-cell anemia were low. The prevalence of vitamin D deficiency in patients with sickle-cell anemia exceeded that of the comparison group. The low intake of vitamin D, seasonality, exposure to sun, increased metabolism associated with the hemoglobinopathy, and age increase were factors associated with the deficiency. There was an association between a significant vitamin D deficiency and bone weakness and painful crises. There was a positive correlation between increased levels of vitamin D by supplementation and functional, physical capacity.
CONCLUSIONS: The vitamin D deficiency in children and adolescents with sickle-cell disease is prevalent and requires further studies to demonstrate its association with comorbidities and possible benefits of vitamin D supplementation.

Introduction

Sickle cell disease is caused by a mutation resulting from an exchange of nitrogenous bases in the sixth codon of the beta-globulin hemoglobin gene, generating an abnormal hemoglobin called hemoglobin S (HbS).1 The manifestations of sickle-cell disease are due to the presence of HbS, of which molecules are organized into polymeric beams when deoxygenated and give the RBC an elongated and rigid conformation, called a “sickle-shaped red blood cell”.2After the sickling process, the red blood cells begin to show changes in membrane proteins and increased expression of adhesion molecules that, consequently, lead to red blood cell adhesion to the endothelium. This process triggers an inflammatory phenomenon, activation of coagulation, hypoxia, ischemia and local infarction, in addition to reduced RBC survival.2 Sickle-cell disease is one of the most common genetic diseases in Brazil and in the world.3 The chronic hemolysis, anemia, and vaso-occlusive phenomena that occur in patients with the disease are triggers of an accelerated metabolism, and this process leads to a basal metabolic rate 20% higher in patient with sickle-cell anemia than in the normal population.1 , 4 However, there are no records of methodologies and equations to estimate the energy expenditure in children with sickle-cell anemia.5

Children with sickle cell anemia have a higher risk of developing nutritional deficiencies due to reduced appetite,6poor dietary intake of nutrients7 and infectious complications, which demands greater attention from health professionals. Among the vitamins, vitamin D must be carefully evaluated in children with sickle-cell anemia. This is due to the high concentration of melanin in the skin, low levels of physical activity,8 and low food intake.7 , 9 Children with sickle-cell anemia are more likely to develop vitamin D deficiency when compared to the healthy controls.10 Calcium and vitamin D are important for bone metabolism, and the low calcium intake leads to a reduction in the ideal bone mass peak in children and adolescents with sickle-cell anemia, which determines growth failure.11 Vitamin D deficiency, in turn, is associated with increased respiratory infections, muscle weakness and increased risk of falls and microlesions.12 Additionally, in children with sickle-cell anemia, whose bones are affected by infarction, osteoporosis and osteonecrosis, vitamin D deficiency may worsen bone condition.13

Considering these facts, this study aimed to carry out an integrative literature review to analyze the frequency of vitamin D deficiency and its consequences in children and adolescents with sickle-cell anemia.

Literature review

For the literature review, data searches were carried out in the MEDLINE databases; at the US National Library of Medicine and the National Institutes of Health (PubMed) interface; Literatura Latino-Americana e do Caribe em Ciências da Saúde (LILACS), and the Cochrane Library. To make up the search strategy, the descriptors were selected using Medical Subject Heading Terms (MeSH). Those terms were used for the search in the MEDLINE database, and subsequently adapted and translated into Spanish and Portuguese for the search in other databases. The following parameters were used: “vitamin D” OR “vitamin D deficiency” AND “anemia, sickle cell” AND “child” AND “adolescent”.

Inclusion criteria for the selection were articles published in English, Portuguese and Spanish, with a study population in the age range of children and adolescents, younger than 18 years old, with sickle-cell disease. Exclusion criteria were animal studies and human studies that did not include the predetermined age range and that had no association with sickle-cell anemia. No time limit was considered for the bibliographic search. The reference search was carried out from December 2013 to April 2014.

To eliminate article duplication, documents were ordered by titles and authors, and those that appeared more than once were excluded. For the selection of studies, a review of titles and abstracts was performed. After the first review, 18 articles were selected: 2 from the Cochrane Library database, 15 from PubMed and 1 from LILACS database. After the initial selection, a new text evaluation was carried out in full texts, resulting in the exclusion of 7 items. These articles were excluded, as they did not contemplate the age range described in the inclusion criteria. At the end of the evaluation, we selected one article from the Cochrane database and 10 from the Pubmed database.

The studies were entered in a Microsoft Office Excel 2007®spreadsheet with recorded information on title, authors, journal, year of publication, objective, study design, population, level of evidence, main results and conclusions of the study. The developed studies had their experimental protocols approved by the Institutional Review Board of the respective institutions. Because this is a review and update on the subject, the present study was not submitted to the Institutional Review Board at our institution.

The aforementioned hierarchization based on the level of evidence was carried out following the classification methodology according to study design, which categorizes the studies in seven levels.14 , 15 In the first level, the evidence is derived from systematic review or meta-analysis of all relevant randomized controlled clinical trials; at level 2, from at least one randomized, controlled and well-designed clinical trial; in level 3, evidence from well-designed clinical trials, without randomization; level 4, evidence from well-designed cohort and case-control studies; level 5, results of systematic review of descriptive and qualitative studies; level 6, evidence derived from descriptive or qualitative study, and level 7, evidence from experts' opinions and/or reports of expert committees.

The final review sample consisted of 11 articles, of which representations are shown in Table 1.

Table 1

Summary of selected articles for the review: sickle cell disease and vitamin D.

Reference	Level of evidence	Sample (n)	Conclusion
Osunkwo et al.27	2	46	The results suggest the potential benefit of vitamin D supplementation in the reduction of the number of days with pain in sickle cell disease.
Shams et al.28	2	58	Vitamin D administration was associated with lower postoperative analgesia requirement and postoperative complications.
Jackson et al.16	6	139	Low levels of vitamin D were associated with lung function, but were not associated with painful crises and acute chest syndrome.
Osunkwo et al.17	6	53	Patients with sickle-cell disease have a tendency to vitamin D deficiency, and research suggests an association between vitamin D deficiency and bone fragility.
Garrido et al.18	6	78	Vitamin D deficiency was prevalent in children with sickle-cell disease in Madrid.
Van der Dijs et al.22	6	18	The vitamin D levels in patients with sickle-cell anemia in Curacao are appropriate.
Chapelon, et al.19	6	53	A slight decrease in bone mineral density, unrelated to vitamin D deficiency, was found in children with sickle-cell disease, beginning at puberty and being more marked among females.
Buison et al.9	6	65	Low serum levels of vitamin D had a high prevalence in children with sickle-cell disease and were associated with seasonal variations and diet.
Rovner et al.10	6	150	The risk of individuals with sickle-cell disease to have vitamin D deficiency was 5.3 times higher than that of healthy subjects.
Lal et al.20	6	25	Children with severe manifestations of sickle-cell disease have low bone density, as well as a diet poor in calcium and vitamin D. Vitamin D deficiency was higher in patients whose weight and/or height were below average.
Ozen et al.21	6	50	The results suggest the potential benefit of vitamin D supplementation on reducing the number of days with pain in sickle-cell disease

Discussion

Serum levels of vitamin D and sickle cell anemia

In the selected studies, vitamin D deficiency was treated as an object of primary or secondary research, when associated to the main subject of the study. According to Dietary Reference Intakes, vitamin D deficiency occurs when serum 25-hydroxyvitamin D levels are <11ng/mL.11

Seven of the nine articles analyzed serum vitamin D levels in children and/or adolescents with sickle-cell disease and showed a deficiency of this nutrient.9 , 16 - 21 Jackson et al., in a cohort of children in whom vitamin D levels were measured, found that 96.4% had vitamin D deficiency and, of these, 64.0% had severe deficiency (<10ng/mL); 1.4% had insufficient levels, and only three children (2.2%) had adequate levels.16 Van der Dijs et al. observed that, when compared to healthy controls, patients with sickle-cell anemia had lower serum calcium concentrations. These levels, however, were not below the reference values. In the same study, there was no difference between the groups regarding the phosphate, parathormone and vitamin D levels.22 However, other studies demonstrated that the frequency of low serum levels of vitamin D in the group with sickle-cell anemia exceeded the frequency found in the healthy group.9 , 10

Due to the participation of solar radiation in vitamin D metabolism, a review study evaluated seasonal variations, demonstrating higher serum levels of vitamin D in the seasons with higher temperatures, spring and summer.9 , 16 In another study, however, this variation was not demonstrated.18

Another determining factor for the adequacy of serum levels of vitamin D and calcium is proper food intake. In sickle-cell disease, nutritional needs are greater due to the higher energy requirement.10 Studies evaluating food intake of subjects that had vitamin D deficiency have shown that dietary intake of the vitamin is not appropriate.9 , 10 The intake of vitamin D was below the recommended values of 200 IU (5 mg/day).9 , 11 The low consumption of milk, source of calcium and vitamin D, tends to decline even more with age, leading to increasingly lower serum levels of vitamin with increasing age.9

The difference during the aging process was also demonstrated by Garrido et al., who reported low serum levels of vitamin D in children younger than 5 years, but, in children older than 5 years, this deficiency was even higher. No child older than 5 years showed acceptable levels of vitamin D.18 These results are in parallel with another study, which showed an inverse correlation between the levels of vitamin D and age, that is, the older the age, the lower the levels of vitamin D. In this study, osteocalcin serum levels were lower than those found in healthy children, which may be a consequence of vitamin D deficiency.20 Osteocalcin, which participates in bone mineralization, is synthesized by osteoblasts, and their induction occurs by vitamin D3. Osteocalcin levels are higher during childhood, and their peak occurs during puberty.23 This fact could explain the inverse correlation, as the older the age, the higher the production of osteocalcin.

Serum levels of vitamin D and comorbidities

Some selected studies assessed the association of vitamin D deficiency with comorbidities in patients with sickle-cell anemia.9 , 16 , 17 , 20 , 21 , 24 Jackson et al., in a retrospective study, aimed to evaluate the association of vitamin D deficiency with painful crises and asthma attacks in children with sickle-cell anemia. Although vitamin D deficiency was prevalent in the population, the study found no statistical association between vitamin D deficiency and the number of painful crises and asthma.16 Osunkwo et al. assessed 53 children and adolescents with sickle-cell anemia, of which 32% had chronic pain, and 42%, bone fragility. A significant association was observed between vitamin D deficiency and painful crises. The same study also found an association between low vitamin D levels and bone weakness.17

In sickle cell anemia, the bone can be affected by microinfarctions, osteopenia, osteonecrosis, osteoporosis and osteomyelitis.25 Risk factors for the occurrence of osteopenia in sickle-cell disease include delayed puberty and the low competence of bone mass metabolism peak, microinfarctions resulting from vaso-occlusive events, chronic pain with immobilization, and of the efficiency of calcium, vitamin D and other nutrients.20 , 26

Low levels of vitamin D are associated with the decrease in mineral acquisition by the bone.9 , 24 Lal et al. observed significant bone density deficit in the proximal end of the femur and lumbar spine in children with severe manifestations of sickle-cell anemia. There was no correlation between the intake of calcium or vitamin D and bone density. In the same study, however, there was a strong negative correlation between vitamin D values and serum levels of alkaline phosphatase, suggesting that vitamin D significantly affected bone metabolism in these patients.20 In the study by Ozen et al., an insufficient intake of vitamin D was observed, which was more significant among patients with osteopenia and osteoporosis, compared to those without alterations, which demonstrates the importance of adequate vitamin D intake for the prevention of comorbidities.21

Vitamin D supplementation

There are few studies that addressed vitamin D supplementation in children and adolescents with sickle-cell anemia. In our review, we found only three studies. The study by Garrido et al., which assessed the status of vitamin D in children with sickle-cell anemia in Spain, observed that vitamin D levels in children younger than 1 year were below appropriate levels, despite the supplementation. The vitamin D supplementation, in this situation, promoted a vitamin deficiency stabilization, preventing the development of a more severe deficiency.18

Osunkwo et al., in a pilot randomized clinical trial, analyzed supplementation with 500 mg of calcium and 200 IU of vitamin D for a period of 6 months in 46 subjects with sickle-cell anemia, aged 7-21 years. The patients, previously diagnosed with vitamin D deficiency by serum 25-hydroxyvitamin D measurements, were randomly assigned to receive calcium and vitamin D supplementation or placebo. During the study, the recording of painful crises and the assessment of quality of life scores in the physical domain were performed, to which scores were attributed regarding the patient's performance of everyday activities. The results showed an inverse correlation between vitamin D levels and the incidence of pain, demonstrating that the higher the levels of vitamin D, the lower the incidence of painful crises. There were also positive correlations between vitamin D levels and the physical domain scores, demonstrating the benefits of vitamin D for the quality of life of these patients.27

In the study by Shams et al., 58 children with sickle-cell anemia were randomly divided into two groups, one of which received daily supplementation of 400 IU of vitamin D for a period of 6 months prior to circumcision surgery, while the other group received no intervention before the procedure. In the postoperative period, the groups were evaluated for the need of analgesia, the presence of pain and the occurrence of complications related to sickle-cell disease, such as cerebrovascular accidents and painful crises, as well as those unrelated to sickle-cell disease, such as fever and infection signs. Vitamin D administration was associated with a lower incidence of postoperative complications associated with sickle-cell anemia, as well as less need for analgesia postoperatively.28

The aforementioned studies bring results from small population samples, with the first one being a pilot study. Additionally, the second study was carried out with male patients only, submitted to minor surgery, which results in limited external validity. Due to the low number of clinical trials included in this review that analyzed vitamin D supplementation in children and adolescents with sickle-cell disease, the benefits of this supplementation for this population are not conclusive yet, demonstrating the need for further studies on this subject.

Final considerations

The performance of this review and the small number of identified articles shows the scarcity of studies on the nutritional status of children and adolescents with sickle-cell disease and the influence of vitamin D on the clinical profile of these patients. There were no studies carried out in Brazil. It should be noted that the review was performed using the keywords in Portuguese, Spanish and English, and no time limit was established. Although many studies reported on the prevalence of vitamin D deficiency in children and adolescents with sickle-cell disease, its consequences and the effects of supplementation are inconsistent.

According to the literature, vitamin D deficiency is common in this population. It also showed a significant difference in deficiency when the study group was compared with healthy subjects. As for causes, the influence of nutrient intake and higher dietary requirements, seasonality and sun exposure, age and common disease complications, such as bone infarctions, was demonstrated. As for the association between serum levels of vitamin D and comorbidities, the results are still controversial, showing a possible association of vitamin D deficiency with the occurrence of painful crises, decreased physical performance and impaired bone metabolism. In studies in which vitamin D and calcium supplementation intervention was performed, an association between adequate levels of vitamin D and the improvement in the patient's quality of life related to physical performance and reduction of complications associated or not with sickle-cell disease and pain in the postoperative period was demonstrated.

It can be concluded, with this review, that vitamin D deficiency in children and adolescents with sickle-cell disease is frequent, and that more studies are required to provide evidence of the association of vitamin D deficiency with painful crises and bone metabolism, as well as to assess the potential therapeutic benefits of vitamin D supplementation in this population.

Introdução

A doença falciforme é causada por uma mutação decorrente de uma troca de bases nitrogenadas no sexto códon do gene da beta-globulina da hemoglobina e gera uma hemoglobina anormal denominada hemoglobina S (HbS).1 As manifestações da doença falciforme são consequência da presença da HbS, cujas moléculas se organizam em feixes poliméricos quando desoxigenadas e conferem à hemácia uma conformação alongada e rígida, determinada “hemácia em foice”.2 Após o processo de falcização, a hemácia passa a apresentar alteração das proteínas de membrana e aumento da expressão de moléculas de adesão que, consequentemente, levam à adesão das hemácias ao endotélio. Esse processo desencadeia um fenômeno inflamatório, ativação da coagulação, hipóxia, isquemia e infarto local, além de redução da sobrevida da hemácia.2 A doença falciforme é uma das enfermidades genéticas mais frequentes no Brasil e no mundo.3 A hemólise crônica, a anemia e os fenômenos vaso-oclusivos, que ocorrem nos portadores da doença, são fatores desencadeantes de um metabolismo acelerado e esse processo faz com que o paciente com anemia falciforme tenha a taxa metabólica basal 20% maior do que da população normal.1 , 4Entretanto, não há registros de metodologias e equações para se estimar o gasto energético em crianças com anemia falciforme.5

Crianças com anemia falciforme têm um maior risco de desenvolver deficiências nutricionais devido à redução de apetite,6 à ingestão alimentar pobre em nutrientes7 e às intercorrências infecciosas, o que demanda uma maior atenção por parte dos profissionais da saúde. Dentre as vitaminas, a D deve ser avaliada cuidadosamente em crianças com anemia falciforme. Isso se deve à alta concentração de melanina na pele, aos baixos níveis de atividade física8e à baixa ingestão alimentar7 , 9 Crianças com anemia falciforme têm maior chance de desenvolver deficiência de vitamina D quando comparadas com os controles saudáveis.10 O cálcio e a vitamina D são importantes no metabolismo ósseo e a baixa ingestão de cálcio leva a uma redução do pico de massa óssea ideal na criança e no adolescente com anemia falciforme e determina uma falha de crescimento.11 A deficiência de vitamina D, por sua vez, está relacionada ao aumento de infecções respiratórias, à fraqueza muscular e ao aumento do risco de quedas e microlesões.12 Além disso, em crianças com anemia falciforme, cujos ossos são afetados por infartos, osteoporose e osteonecrose, a deficiência de vitamina D pode piorar a condição óssea.13

Em vista disto, este trabalho teve como objetivo fazer uma revisão integrativa da literatura para analisar a frequência da deficiência de vitamina D e suas consequências em crianças e adolescentes com anemia falciforme.

Revisão da literatura

Para o levantamento da literatura, foram feitas buscas de dados nas bases bibliográficas Medline, U.S. National Library of Medicina and the National Institute Health (PubMed), Literatura Latino-Americana e do Caribe em Ciências da Saúde (Lilacs) e na Biblioteca Cochrane. Para compor a estratégia de busca, o descritores foram selecionados com o uso do Medical Subject Heading Terms (MeSH). Esses termos foram usados na busca na base de dados Medline e, posteriormente, adaptados e traduzidos para espanhol e português para a busca nas outras bases de dados. Foram usados os seguintes descritores: “Vitamin D” OU “Vitamin D deficiency” E “Anemia, Sickle Cell” E “Child” E “Adolescent”.

Os critérios de inclusão definidos para a seleção foram artigos publicados em inglês, português e espanhol, com população do estudo referente à faixa de crianças e adolescentes até 18 anos com diagnóstico de doença falciforme. Os critérios de exclusão foram estudos com animais, estudos com seres humanos que não contemplaram a faixa etária determinada e que não tivessem associação com a anemia falciforme. Não foi considerado limite temporal para a busca bibliográfica. A busca das referências foi feita de dezembro de 2013 a abril de 2014.

Para eliminar a duplicidade de artigos, os documentos foram ordenados por títulos e autores e foram excluídos os que apareceram mais de uma vez. Para a seleção dos estudos, foi feita uma revisão dos títulos e resumos. Após a primeira revisão foram selecionados 18 artigos: dois da base de dados da Biblioteca Cochrane, 15 da PubMed e um do banco de dados Lilacs. Após a seleção inicial, foi feita uma nova avaliação dos textos na íntegra, que resultou na exclusão de sete artigos. Esses artigos foram excluídos por não contemplar a faixa etária descrita nos critérios de inclusão. No fim da avaliação, foram selecionados um artigo da base de dados Cochrane e 10 da base de dados PubMed.

Os estudos foram catalogados na planilha do Microsoft Office Excel 2007®, com registros de informações sobre título, autores, periódico, ano de publicação, objetivo, desenho do estudo, população, nível de evidência, principais resultados e conclusões do estudo. Os trabalhos desenvolvidos tiveram seus protocolos experimentais aprovados pelos Comitês de Ética em Pesquisa das respectivas instituições. Por se tratar de revisão e atualização sobre o tema, o presente estudo não foi submetido ao Comitê de Ética em Pesquisa da instituição.

A hierarquização em nível de evidência supracitada foi feita de acordo com a metodologia de classificação segundo delineamento da pesquisa, que categoriza os estudos em sete níveis.14 , 15 No primeiro nível, as evidências são provenientes de revisão sistemática ou metanálise de todos os relevantes ensaios clínicos randomizados controlados; no nível 2, provenientes de pelo menos um ensaio clínico randomizado, controlado e bem delineado; nível 3, as evidências obtidas de ensaios clínicos bem delineados, sem randomização; nível 4, evidências resultantes de estudos de coorte e de caso-controle bem delineados; nível 5, resultados de revisão sistemática de estudos descritivos e qualitativos; nível 6, evidências derivadas de estudo descritivo ou qualitativo; e nível 7, evidências oriundas de opinião de autoridades e/ou relatórios de comitês de especialistas.

A amostra final desta revisão foi composta por 11 artigos, cujas representações estão dispostas na tabela 1.

Tabela 1

Síntese dos artigos selecionados para revisão: anemia falciforme e vitamina D

Referência	Nível de evidência	Amostra (n)	Conclusão
Osunkwo et al., 201227	2	46	Os resultados sugerem benefício potencial da suplementação da vitamina D na redução do número de dias com dor na doença falciforme
Shams et al., 201428	2	58	A administração de vitamina D esteve associada com menores necessidades de analgesia pós‐ operatória e complicações pós‐operatórias
Jackson et al., 201216	6	139	Os baixos níveis de vitamina D estavam associados à função pulmonar, mas não tiveram associação com crises álgicas e síndrome torácica aguda
Osunkwo et al., 201117	6	53	Pacientes com doença falciforme têm uma tendência à deficiência de vitamina D e a pesquisa sugere ligação entre a deficiência de vitamina D e fragilidade óssea
Garrido et al., 201218	6	78	Deficiência de Vitamina D foi prevalente em crianças com doença falciforme de Madrid
Van der Dijs et al., 199722	6	18	O nível de vitamina D em pacientes com anemia falciforme de Curaçao é adequado
Chapelon, et al., 200919	6	53	Uma leve diminuição da densidade mineral óssea, sem relação com hipovitaminose D, foi encontrada em crianças com anemia falciforme. Iniciaou‐se na puberdade e foi mais marcante entre mulheres
Buison et al., 20049	6	65	Baixos níveis séricos de vitamina D tiveram alta prevalência em crianças com anemia falciforme e estavam associados às variações sazonais e dieta
Rovner et al., 200810	6	150	O risco de indivíduos com anemia falciforme apresentarem deficiência de vitamina D foi 5,3 vezes maior do que dos sujeitos saudáveis
Lal et al., 200620	6	25	Crianças com manifestações graves de doença falciforme apresentam baixa densidade óssea, bem com dieta pobre em cálcio e vitamina D. A deficiência de vitamina D foi maior em pacientes cujos pesos e/ou altura estavam abaixo da média
Ozen et al., 201321	6	50	Os resultados sugerem benefício potencial da suplementação da vitamina D na redução do número de dias com dor na doença falciforme

Discussão

Níveis séricos de vitamina D e anemia falciforme

Nos estudos selecionados, a deficiência de vitamina D foi tratada como objeto de investigação primário ou secundário, quando associada ao assunto principal em estudo. Segundo o Dietary Reference Intakes, há deficiência de vitamina D quando a concentração sérica de 25-hidroxivitamina D é menor do que 11ng/mL.11

Sete dos nove artigos analisaram os níveis séricos de vitamina D em crianças e/ou adolescentes com anemia falciforme e evidenciaram deficiência desse nutriente.9 , 16 - 21 Jackson et al., em coorte de crianças na qual dosou a vitamina D, detectaram que 96,4% contavam com deficiência de vitamina D e, desses, 64% apresentavam deficiência grave (<10ng/mL); 1,4% dosagem insuficiente e apenas três crianças (2,2%) tinham níveis séricos adequados.16 Van der Dijs et al. observaram que, quando comparados com os controles saudáveis, pacientes com anemia falciforme apresentaram menores concentrações séricas de cálcio. Esses níveis, entretanto, não estavam abaixo do valor de referência. No mesmo estudo, não houve diferença entre os grupos quanto às concentrações de fosfato, paratormônio e vitamina D.22 Porém, outros estudos demonstraram que a frequência de baixos níveis séricos de vitamina D no grupo com anemia falciforme excedia a frequência no grupo de comparação saudável.9 , 10

Devido à participação da radiação solar no metabolismo da vitamina D, um estudo da revisão avaliou as variações sazonais e demonstrou maiores níveis séricos de vitamina D nas estações do ano com temperaturas mais altas, primavera e verão.9 , 16 Em outro estudo, entretanto, essa variação não foi demonstrada.18

Outro fator determinante para a adequação dos níveis séricos de vitamina D e cálcio é a ingestão alimentar adequada. Na doença falciforme as necessidades nutricionais são maiores, devido ao maior requerimento de energia.10 Estudos que avaliaram a ingestão alimentar de sujeitos que apresentaram deficiência de vitamina D demonstraram que o consumo alimentar da vitamina não é adequado.9 , 10 O consumo de vitamina D se apresentou abaixo dos valores recomendados de 200 UI (5mg/dia).9 , 11 O baixo consumo de leite, fonte de cálcio e vitamina D, tende a declinar com a idade e levar a nível sérico de vitamina cada vez mais baixo com o decorrer da idade.9

A diferença no decorrer da idade também foi demonstrada por Garrido et al., que relataram níveis séricos de vitamina D em crianças menores do que cinco anos, mas nas crianças com idade maior do que cinco anos, essa deficiência se mostrou ainda mais acentuada. Nenhuma criança maior do que cinco anos apresentou níveis aceitáveis de vitamina D.18 Tais resultados são paralelos ao de outro estudo que mostrou correlação inversa entre os níveis de vitamina D e a idade, ou seja, quanto maior a idade, menores os níveis de vitamina D. Neste estudo, os níveis séricos de osteocalcina foram menores do que os valores encontrados em crianças saudáveis, o que pode ser uma consequência da deficiência de vitamina D.20 A osteocalcina, que participa da mineralização óssea, é sintetizada pelos osteoblastos e sua indução ocorre pela vitamina D3. Os níveis de osteocalcina são maiores durante a infância e seu pico ocorre durante a puberdade.23 Esse fato pode explicar essa correlação inversa, já que quanto maior a idade, maior a produção de osteocalcina.

Níveis séricos de vitamina D e comorbidades

Alguns estudos selecionados trabalharam com a relação da deficiência de vitamina D com comorbidades apresentadas por pacientes com anemia falciforme.9 , 16 , 17 , 20 , 21 , 24 Jackson et al., em estudo retrospectivo, visaram a avaliar a associação da deficiência de vitamina D com crises dolorosas e crises de asma em crianças com anemia falciforme. Apesar de a deficiência de vitamina D ser prevalente na população, o estudo não encontrou associação estatística entre a deficiência de vitamina D com o número de crises dolorosas e de asma.16 Osunkwo et al. analisaram 53 crianças e adolescentes com anemia falciforme, dos quais 32% apresentavam dor crônica e 42%, fragilidade óssea. Foi observada a associação entre a deficiência significativa de vitamina D e as crises dolorosas. O mesmo estudo também encontrou associação entre os baixos níveis de vitamina e a fraqueza óssea.17

Na anemia falciforme, o osso pode ser afetado por microinfartos, osteopenia, osteonecrose, osteoporose e osteomielite.25 Os fatores de risco para a ocorrência de osteopenia na doença falciforme incluem a puberdade atrasada e a baixa competência do pico do metabolismo de massa óssea, os microinfartos resultantes de enventos vaso-oclusivos, a dor crônica com imobilização e a deficiência de cálcio, vitamina D e outros nutrientes.20 , 26

Baixos níveis de vitamina D estão associados com a redução da aquisição de minerais pelo osso.9 , 24 Lal et al. observaram déficit significativos de densidade óssea na extremidade proximal do fêmur e coluna lombar em crianças com manifestações graves da anemia falciforme. Não houve correlação entre a ingestão de cálcio ou vitamina D e a densidade óssea. No mesmo estudo, entretanto, houve forte correlação negativa entre os valores de vitamina D e níveis séricos de fosfatase alcalina, o que sugere que a vitamina D afetou significativamente o metabolismo ósseo nos pacientes deste estudo.20 No estudo de Ozen et al. foi observada ingestão insuficiente de vitamina D mais expressiva entre os pacientes que apresentavam osteopenia e osteoporose, quando comparados com aqueles sem alteração, o que demonstra a importância da ingestão adequada de vitamina D para a prevenção dessas comorbidades.21

Suplementação de vitamina D

Existem poucos estudos que tratam da suplementação de vitamina D em crianças e adolescentes com anemia falciforme. Em nossa revisão foram encontrados apenas três. O estudo de Garrido et al., que avaliou o status de vitamina D em crianças com anemia falciforme da Espanha, observou que os níveis de vitamina D em crianças menores do que um ano estavam abaixo dos níveis adequados, apesar da sua reposição. A reposição de vitamina D, nessa situação, promoveu uma estabilizazação da deficiência de vitamina e não permitiu o desenvolvimento de deficiência mais grave.18

Osunkwo et al., em estudo piloto e ensaio clínico randomizado, analisaram a suplementação com 500mg de cálcio e 200UI de vitamina D por seis meses em 46 sujeitos de sete a 21 anos com anemia falciforme. Os pacientes, previamente diagnósticados com deficiência de vitamina D pela dosagem sérica de 25-Hidroxivitamina D, foram randomicamente sorteados para receber a suplemetação de cálcio e vitamina D ou placebo. Durante o estudo, foi feito o registro de crises dolorosas e a avaliação dos escores de qualidade de vida do âmbito físico, para os quais foram atribuídas notas em relação ao desempenho do paciente para fazer atividades corriqueiras. Os resultados demonstraram uma correlação inversa entre os níveis de vitamina D e a incidência de dor e demonstraram que quanto maior os níveis de vitamina D, menor a incidência de crises dolorosas. Houve também correlação positiva entre os níveis de vitamina D e a os escores do domínio físico, o que demonstrando os benefícios da vitamina D para a qualidade de vida desses pacientes.27

No estudo de Shams et al., 58 crianças com anemia falciforme foram divididas de forma randomizada em dois grupos, dos quais um fez a suplementação diária de 400 UI de vitamina D por seis meses antes da cirurgia de circuncisão e o outro não recebeu intervenção antes do procedimento. No período pós-operatório, os grupos foram avaliados quanto à necessidade de analgesia, à presença de dor e à ocorrência de complicações relacionadas com a doença falciforme, como acidentes vasculares encefálicos e crises dolorosas, além das não relacionadas com a doença falciforme, como febre e sinais de infecção. A administração de vitamina D esteve associada à menor ocorrência de complicações pós-operatórias associadas à anemia falciforme, bem como à menor necessidade de analgesia no pós-operatório.28

Os estudos citados anteriormente trazem resultados de amostras populacionais pequenas e o primeiro é apenas de um estudo piloto. Além disso, o segundo foi feito somente com pacientes do sexo masculino que passaram por cirurgia de pequeno porte, o que torna a validade externa limitada. Pelo baixo número de ensaios clínicos encontrados nesta revisão que analisaram a suplementação de vitamina D em crianças e adolescentes com doença falciforme, os benefícios da mesma para essa população não são conclusivos, o que demonstra a necessidade de mais estudos sobre essa temática.

Considerações finais

A feitura desta revisão da literatura e o pequeno número de artigos encontrados evidenciam a escassez de estudos sobre o estado nutricional das crianças e adolescentes com doença falciforme e a influência da vitamina D no perfil clínico desses pacientes. Não foram encontrados estudos feitos no Brasil. Ressalta-se que a revisão foi feita com os descritores em português, espanhol e inglês e que não foi estabelecido limite de tempo. Apesar de muitos estudos evidenciarem a prevalência da deficiência de vitamina D em crianças e adolescentes com doença falciforme, as suas consequências e os efeitos da suplementação são pouco consistentes.

De acordo com a literatura, a deficiência de vitamina D é frequente na população estudada. Evidenciou-se também diferença significativa de deficiência quando o grupo estudado foi comparado com sujeitos saudáveis. Quanto às suas causas, demonstrou-se influência da ingestão dos nutrientes e maiores necessidades nutricionais, sazonalidade e exposição solar, idade e complicações comuns da doença, como os infartos ósseos. Quanto à relação dos níveis séricos de vitamina D e com as comorbidades, os resultados ainda são controversos, o que demonstra uma possível relação da sua deficiência com a ocorrência de crises dolorosas, prejuízo da performance física e do metabolismo ósseo. Em estudos em que foi feita intervenção de suplementação de vitamina D e cálcio, demonstraram-se associação entre os níveis adequados de vitamina D e melhoria da qualidade de vida do paciente em relação à performance física e à redução de complicações associadas ou não à anemia falciforme e dor no período pós-operatório.

Conclui-se, com esta revisão, que a deficiência de vitamina D em crianças e adolescentes com doença falciforme é frequente e que mais estudos são necessários para evidenciar a associação da deficiência de vitamina D com as crises dolorosas eo metabolismo ósseo, bem como para avaliar os potenciais benefícios terapêuticos da suplementação da vitamina D nessa população.