Perinatal ischemic stroke: a five-year retrospective study in a level-III maternity.

OBJECTIVE: To study the incidence, clinical presentation, risk factors, imaging diagnosis, and clinical outcome of perinatal stroke.
METHODS: Data was retrospectively collected from full-term newborns admitted to the neonatal unit of a level III maternity in Lisbon with cerebral stroke, from January 2007 to December 2011.
RESULTS: There were 11 cases of stroke: nine were arterial ischemic stroke and two were cerebral venous sinus thrombosis. We estimated an incidence of arterial ischemic stroke of 1.6/5,000 births and of cerebral venous sinus thrombosis of 7.2/100,000 births. There were two cases of recurrent stroke. Eight patients presented with symptoms while the remaining three were asymptomatic and incidentally diagnosed. The most frequently registered symptoms (8/11) were seizures; in that, generalized clonic (3/8) and focal clonic (5/8). Strokes were more commonly left-sided (9/11), and the most affected artery was the left middle cerebral artery (8/11). Transfontanelle ultrasound was positive in most of the patients (10/11), and stroke was confirmed by cerebral magnetic resonance in all patients. Electroencephalographic recordings were carried out in five patients and were abnormal in three (focal abnormalities n=2, burst-suppression pattern n=1). Eight patients had previously identified risk factors for neonatal stroke which included obstetric and neonatal causes. Ten patients were followed up at outpatients setting; four patients developed motor deficits and one presented with epilepsy.
CONCLUSIONS: Although a modest and heterogeneous sample, this study emphasizes the need for a high level of suspicion when it comes to neonatal stroke, primarily in the presence of risk factors. The prevalence of neurological sequelae in our series supports the need of long-term follow-up and early intervention strategies.

INTRODUCTION

Perinatal ischemic stroke is a cerebrovascular event around the time of birth with pathological or imaging evidence of focal vascular infarction.( ) It can be defined as a heterogeneous group of conditions, in which there is focal disruption of cerebral blood flow secondary to arterial or cerebral venous thrombosis or embolization, between 20 weeks of fetal life through the 28th postnatal day, confirmed by neuroimaging or neuropathological studies.( )

Two common subtypes of ischemic stroke diagnosed in the perinatal period are arterial ischemic stroke (AIS) and cerebral sinovenous thrombosis (CSVT).( )

The reported incidence of neonatal acute ischemic stroke is approximately 1 per 4,000 to 5,000 full-term newborns.( ) The incidence of sinus venous thrombosis ranges from 1 to 12 per 100,000 newborns,( , ) although some series have reported an incidence as high as almost 41 per 100,000 newborns.( , )

Perinatal ischemic stroke is thought to be an underdiagnosed condition as not all prenatal infarctions are symptomatic during the neonatal period. They may go on unrecognized if not significant enough to warrant brain imaging.( )

Advanced neuroimaging techniques and their broadened availability have improved the diagnosis of stroke with an important impact on its prevalence.( ) Today, there is a greater awareness of perinatal stroke as part of the differential diagnoses in newborns and infants with neurological symptoms.

Newborns are particularly susceptible to stroke due to the perinatal activation of coagulation mechanisms.( , ) Several risk factors have been associated with perinatal stroke including: maternal disorders (infertility, pre-eclampsia, chorioamnionitis, placental vasculopathy, and cocaine abuse), fetal conditions (growth restriction, intrauterine asphyxia, heart diseases, infections, congenital vascular anomalies, dehydration, and traumatic delivery), and thrombophilia.( , ) Inherited and acquired thrombophilia have been gaining considerable attention as risk factors for perinatal stroke and their screening should be considered in patients with perinatal stroke.( ) Prothrombotic disorders include elevated lipoprotein (a), factor V Leiden mutation, hyperhomocysteinemia, and protein C deficiency.( ) It is believed that multiple risk factors could manifest as cumulative morbidity (especially blood disorders with asphyxia stress). It should be noted that often the etiology goes unrecognized.

There is a male predominance as neonatal AIS and CSVT are more frequently diagnosed in boys (ratio 1.5 boys to 1 girl).( , )

Perinatal stroke is thought to be a common cause of long-term neurologic disability and the leading cause of hemiplegic cerebral palsy.( ) The common sequelae include motor deficits (rates range from 30% to 60%),( - ) epilepsy (estimated rates range from zero to 50%),( ) cognitive impairment (less frequent than motor disabilities or seizure disorder),( , ) and behavioral disorders. A study reported cognitive impairment in 41% of children after neonatal stroke.( ) Perinatal stroke has a low mortality.( )

In this study the authors intended to share their unit’s experience on perinatal stroke, as there are few epidemiological studies on this condition, and as far as we know, there are no data published on this topic, in Portuguese.( )

OBJECTIVE

To evaluate the incidence, presentation, risk factors, imaging diagnosis, and clinical outcome of perinatal stroke in full-term newborns.

METHODS

We retrospectively reviewed all diagnosed cases of neonatal stroke in full-term newborns admitted to the neonatal unit of a maternity hospital (tertiary care), in Lisbon, from January 1st, 2007, to December 31st, 2011. Confidentiality and data anonymity were preserved and there were no ethical issues concerned.

Since most studies regarding neonatal stroke include only full-term newborns, for the purpose of this study only these neonates were considered.( ) Therefore, the inclusion criteria were: inborn full-term newborns (≥37 weeks gestation at birth as assessed by fetal ultrasound at 12 to 13 weeks of gestation), with a hospital discharge diagnosis of perinatal stroke established by imaging diagnosis of a stroke area (AIS or CSVT) on a brain ultrasound or magnetic resonance imaging.

We excluded outborns, newborns with hypoxic-ischemic encephalopathy with criteria for therapeutic hypothermia (Apgar score <5 at 10 minutes, and/or prolonged resuscitation, and/or acidosis − pH<7.0, and/or base deficit >16mmol/L, plus moderate or severe clinical encephalopathy, up until 6 hours of age), and newborns with posterior diagnosis of inborn errors of metabolism.

The data collection included demographics (gender, birth weight, and gestational age), perinatal features (pregnancy disorders, delivery, Apgar score at 1 and 5 minutes, and resuscitation), family history of thrombophilia and other potential risk factors (cardiac and acute diseases), clinical presentation (age, and symptoms), diagnostic procedures (laboratory, imaging, and electrophysiological studies), treatments, and length of hospital stay. Outcomes were assessed by outpatient follow-up on multidisciplinary consultations that included regular evaluations by developmental-pediatrics, neuropediatrics, physical medicine and rehabilitation, and ophthalmology. Development evaluation was performed using the Bayley Scales of Infant and Toddler Development.

Prothrombotic study included screening for coagulation disorders (activated partial thromboplastin and prothrombin time), protein C and protein S deficiency, anticardiolipin antibodies, factor V Leiden, and methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) mutations.

RESULTS

Incidence

A total of 504,814 live births were registered in Portugal during the 5-year study period (from 2007 through 2011). Of those, 27,612 occurred in our center (5.6%).

Perinatal stroke was confirmed in 11 newborns (5 boys, 6 girls). There were nine patients with AIS and two patients with CSVT. The calculated incidence was, respectively, 1.6/5,000 and 7.2/100,000 live births.

Clinical presentation

Eight of the 11 patients presented with symptoms of the ischemic insult while the remaining three (cases 8, 9, and 11) had no clinical manifestation of the acute event and their diagnosis was retrospectively done. These patients had clinical risk factors that led to ultrasound assessment: peripheral arterial thrombosis (case 8), severe hypernatremic dehydration (case 9), low Apgar score, and need for resuscitation maneuvers (birth asphyxia with no criteria for therapeutic hypothermia - case 11).

Most frequently registered symptoms were seizures, in all symptomatic patients (focal clonic − 5/8, and generalized clonic − 3/8), and apnea/low pulse oximetry levels (4/8). Infrequent presenting symptoms were bradycardia (1/8) and changes of muscular tone (1/8).

Most newborns were symptomatic within the first 48 hours of life (7/8), three cases before 24 hours of life and four cases between 24 to 48 hours of life. Two patients presented with symptoms before 1 week of life and two after this period.

Risk factors

Most cases (8/11) had gestational, obstetrical, and neonatal risk factors, including primiparity (8/11), maternal age ≥35 years old (3/11), gestational diabetes (1/11), chorioamnionitis (2/11), meconium-stained amniotic fluid (2/11), instrumental delivery (7/11), need for resuscitation maneuvers (2/11), dehydration (1/11), and umbilical catheter (2/11) (Chart 1).

Chart 1

Patients’ demographic data and risk factors

	Sex	GA (weeks)	Risk factor
			MA	Primiparity	Placenta/amniotic fluid	Delivery	RM	Apgar Score 1st/5th minutes	Other
1	F	38	38	—	—	Caesarean section	—	10 / 10	MTHFR mutation homozygous
2	M	38	33	(+)	Chorioamnionitis Meconium	Forceps	—	8 / 10	MTHFR mutation homozygous
3	F	40	38	—	—	Eutocic	—	9 / 10	—
4	M	39	31	(+)	—	Vacuum	(+)	6 / 9	MTHFR mutation heterozygous
5	F	40	22	(+)	—	Vacuum	—	8 / 10	Protein C deficiency
6	M	38	32	—	—	Caesarean section	—	9 / 10	Gestational diabetes
7	F	38	30	(+)	—	Caesarean section	—	8 / 10	MTHFR mutation heterozygous
8	F	38	30	(+)	Chorioamnionitis Meconium	Eutocic	—	8 / 10	Peripheral arterial thrombosis / UC
9	F	39	28	(+)	—	Eutocic	—	9 / 10	Dehydration
10	M	41	19	(+)	—	Eutocic	—	8 / 8	—
11	M	37	37	(+)	—	Forceps	(+)	2 / 4	UC

GA: gestational age; MA: maternal age; RM: resuscitation maneuvers; F: female; MTHFR: methylenetetrahydrofolate reductase; M: male; UC: umbilical catheter.

Prothrombotic screening detected abnormalities in five patients: protein-C deficiency in one and MTHFR mutation in four (two homozygotes, two heterozygotes). In nine children, more than one risk factor for neonatal stroke was detected.

Neuroimaging techniques

All patients with seizures were investigated by brain ultrasonography (8/11). The imaging diagnosis by ultrasonography of a stroke area was also incidentally made in three patients who were assessed due to risk neurological conditions (peripheral arterial thrombosis, severe hypernatremic dehydration, and birth asphyxia without criteria for therapeutic hypothermia).

Brain ultrasonography was positive in most patients (10/11, sensitivity 91%). One newborn (case 1) that had a normal ultrasonography went to brain magnetic resonance imaging because of a high clinical suspicion of stroke. The diagnosis of stroke was confirmed by brain magnetic resonance imaging in all patients.

Vascular territory of the middle cerebral artery was involved in all cases of AIS: left- (7/9) and right-sided (2/9) arteries. Regarding CSVT, there was involvement of the lateral left (2/2) and superior longitudinal sinuses (1/2).

There were two cases of recurrence: one CSVT (case 11: left lateral sinus thrombosis recurred in the right sinus) and one AIS (case 8: recurred with sinus venous thrombosis and had involvement of the left lateral and sigmoid sinuses) (Chart 2).

Chart 2

Patients’ clinical presentations, diagnostic tests, and follow-up

	Diagnosis			Brain US	MRI	EEG	Vascular territory	Follow-up
	Days	Seizure	Systemic symptoms					Age (months)	Sequelae/age at onset
1	2	Generalized clonic	Low pulse oximetry levels	Normal	AIS	Normal	Left MCA	6	Hemiparesis
2	2	Focal clonic	Low pulse oximetry levels	Left temporoparietal hyperechogenicity	AIS	—	Left MCA	48	Monoparesis (upper limb)
			Apnea						(3M)
3	1	Focal clonic	Low pulse oximetry levels	Left frontoparietal hyperechogenicity	AIS	—	Left MCA	36	—
			Apnea Bradycardia
4	1	Generalized clonic	—	Left frontoparietal hyperechogenicity	AIS	—	Left MCA	48	—
5	9	Generalized clonic	—	Left frontoparietal hyperechogenicity	AIS	Burst-suppression pattern	Left MCA	27	Hemiparesis (0M) Epilepsy (6M)
									No language
6	1	Focal clonic	Low pulse oximetry levels	Left temporal hyperechogenicity	AIS	Left temporal paroxysmal activity	Left MCA	—	—
7	2	Focal clonic	—	Left frontoparietal hyperechogenicity	AIS	Normal	Left MCA	12	—
8	3	—	—	Right temporoparietal hyperechogenicity	AIS	Epileptic focus on the right hemisphere	Right ACM recurred lateral left and sigmoid sinuses	15	Hemiparesis (0M) Epilepsy (5M)
9	5	—	—	Right temporal hyperechogenicity	AIS	—	Right MCA	18	—
10	2	Focal clonic	Hypotonia	Subcortical hyperechogenicity	CSVT	—	Superior and left lateral sinus	24	—
11	10	—	—	Subcortical hyperechogenicity	CSVT	—	Left lateral sinus recurred right lateral sinus	18	—

US: ultrasonography; MRI: magnetic resonance imaging; EEG: electroencephalogram; AIS: arterial ischemic stroke; MCA: middle cerebral artery; CSVT: cerebral sinus venous thrombosis.

Standard electroencephalography was carried out in five patients, and was abnormal in three. The results showed focal abnormalities (2/3) and a burst-suppression pattern (1/3).

Treatment

Most patients (8/11) were treated with anticonvulsants. Most seizures were successfully treated with phenobarbital, and no anticonvulsant associations were needed.

Antithrombotic medication was uncommon (2/11): the patient with recurrent CSVT (case 11) was treated with low-molecular-weight heparin, and the patient with AIS, CSVT, and arterial peripheral thrombosis (case 8) with unfractionated heparin. There were no complications related to the antithrombotic therapy. Antiplatelets were not given to patients.

Outcome

The mean duration of hospital stay was 17 days (range 11 to 26 days). There were no deaths during the study period.

Ten patients were followed up as outpatients. The mean follow-up time was 2 years, ranging from 6 months to 4 years. Neurodevelopmental outcome was abnormal in four patients. One patient (case 5) had an underlying condition (hemimegalencephaly) that could be cause of stroke. The remaining six patients became seizure-free and had no motor, cognitive, or behavioral disability during follow-up.

DISCUSSION

This study described the clinical presentation and follow-up of a small group of full-term newborns with perinatal ischemic stroke born at our center.

There was a slightly higher incidence of AIS in our series than previously reported.

The clinical presentation of perinatal stroke varies from nonspecific symptoms, to obvious neurological symptoms, which can be misleading. In our series, seizures were the most common clinical manifestation in 72.7% of the patients, mainly focal clonic, which is consistent with published data.( ) As described in the literature, seizures are common with ischemia in children, especially in newborns, and they are frequently the most common clinical finding triggering assessment in newborns.( ) In a few patients (27.2%), the event was clinically silent.

Up to two-thirds of our patients (63.6%) were symptomatic in the first 48 hours of life, which should be the period of highest awareness of clinical stroke manifestations.

When other signs and symptoms were present, they were frequently nonspecific and subtle and included abnormalities of tone, lethargy, apnoea,( ) feeding difficulties, temperature or hemodynamic instability( , ) (Chart 2). For this reason, in order to promote early recognition and diagnosis, one should always look carefully for other clinical signs (frequently more subtle than neonatal seizures), mainly in the presence of risk factors.( )

Diagnostic imaging methods for the suspected cases of perinatal stroke include brain ultrasonography, computed tomography, and magnetic resonance imaging. Magnetic resonance imaging is the most accurate and reliable method to detect early stroke and has no radiation risk.( ) It is therefore the imaging modality of choice for the diagnose of acute perinatal stroke.(

Neuroimaging assessment in our study relied on brain ultrasonography and magnetic resonance imaging. Brain ultrasonography is easier to perform and more accessible at our center, and was therefore the first neuroimaging exam performed in all patients with suspected stroke. Although in the literature brain ultrasonography is described as a low sensitivity indicator of perinatal stroke, in our series it had a sensitivity of 91%.( , ) The diagnosis was established in all patients by magnetic resonance imaging.

Standard electroencephalography should be carried out for suspicious clinical seizure activity, as it is commonly one of the first diagnostic tools available at the bedside in the neonatal intensive care unit for the assessment of cerebral function.( , )

In our study, electroencephalogram (EEG) monitoring was not a common practice, and although this might be questionable, it is justified by the limited availability of EEG equipment in our unit. Standard EEG is reserved for severe, repeated, or prolonged seizures. Continuous EEG is of relevance in the differential diagnosis of stroke and hypoxic-ischemic encephalopathy; nevertheless it was not available in our unit during the study period.

The ischemic lesions were most often observed in the distribution of the middle cerebral artery (81.8%), particularly on the left side (63.6%). This finding is consistent with the literature.( ) This predominance of lesions on the left side is thought to be due to differences in vulnerability and maturation or to the presence of vascular asymmetries.( ) The left hemisphere may also be more vulnerable to embolic lesions due to hemodynamic differences from a patent ductus arteriosus or through the direct route involving the left common carotid artery.( , )

Perinatal stroke is thought to have a diverse underlying aetiology and several risk factors are frequently cited, although only a few case-control studies have systematically investigated them.( ) We found at least one risk factor in all patients. There was a significant percentage of instrumental deliveries (63.6%), which is a known main risk for neonatal stroke.( ) A significant number of patients (45.5%) had prothrombotic abnormalities sustaining the concept that they may have a considerable influence in the etiology of perinatal stroke.( , ) It is noteworthy that prothrombotic screening was carried out in all patients, but different prothrombotic abnormalities were assessed in each patient. Therefore, the retrospective nature of this study may have reduced its ability to identify neonatal risk factors and the accurate prevalence of thrombophilia alterations in our population.

The most frequently identified risk factors in our series included both gestational and delivery complications. These are often associated with fetal distress or hypoxia and have been stated as one of the possible causes of neonatal stroke, although large-scale prospective clinical studies are still warranted when it comes to establishing neonatal stroke etiology.( )

Several patients (63.6%) had more than one risk factor, which may support the hypothesis that this could be a multifactorial disorder with several potential and cumulative risk factors.( )

Management and treatment of perinatal ischemic stroke remain to be established. The American College of Chest Physicians recommends anticoagulation therapy in neonates with a first AIS if there is evidence of an ongoing documented cardioembolic source and in the cases of CSVT in the absence of significant intracranial hemorrhage.( ) For neonates with peripheral arterial thrombosis, anticoagulation is also recommended alongside with immediate catheter removal.( ) Anticoagulation was infrequent in our series: one case of AIS (because the patient also had peripheral thrombosis) and one case of recurrence of CSVT. In these two patients, this therapy was safe and no complications were reported.

The frequent use of anticonvulsants was expected, since most (72.7%) patients presented with seizures. There is a lack of guidelines concerning the optimal length of anticonvulsant treatment. In our series it was maintained at least until hospital discharge.

The majority of the patients (60%) had no neurological sequelae. This may be misleading due to the short time of follow-up. If motor disabilities and epilepsy are usually apparent early in childhood, other abnormalities, related to cognitive functions and behavioral abnormalities may take longer to be noticeable.

CONCLUSION

The high incidence of perinatal arterial ischemic stroke and cerebral sinovenous thrombosis found in our series reinforces the fact that this remained a serious problem in the neonate.

Even though many risk factors, including gestational and delivery complications, were found in our patients, we believe that the retrospective nature of the current study and the small sample of patients may have reduced its ability to find predictive significance for these risk factors.

Brain ultrasonography is a noninvasive and easily accessible intervention for the evaluation of stroke that in our series proved to be a reliable diagnostic tool.

Although we found a favorable outcome in the majority of our patients, we believe that a much longer follow-up period will be required for a meaningful interpretation of their neurological outcome.

The results of the current study reflect the reality of our maternity, which is similar to many other maternities with newborns at low-to-median risk of stroke. Despite a modest sample size and a heterogeneous population, the shortage of studies makes every report of great value when it comes to understanding this condition, identifying possible risk factors, and improving its management.

INTRODUÇÃO

O acidente vascular cerebral (AVC) isquêmico perinatal é um evento cerebrovascular que ocorre perto do momento do parto com evidência patológica ou imaginológica de infarto vascular focal.( ) Pode ser definido como um grupo de condições heterogêneas, com interrupção focal de fluxo sanguíneo cerebral, secundário à trombose venosa cerebral ou arterial, ou embolização, que ocorre entre as 20 semanas de vida fetal e os 28 dias de idade pós-natal, sendo confirmado por técnicas de neuroimagem ou estudos anatomopatológicos.( )

Os dois subtipos de AVC isquêmico mais frequentemente diagnosticados no período perinatal são o arterial isquêmico (AVCi) e a trombose de seios venosos cerebrais (TSVC).( )

A incidência relatada de AVC isquêmico neonatal agudo é de aproximadamente 1 por 4.000 a 5.000 recém-nascidos a termo.( ) A incidência de TSVC varia de 1 a 12 por 100.000 recém-nascidos,( , ) mas algumas séries publicaram incidências de até quase 41 por 100 mil recém-nascidos.( , )

O AVC isquêmico perinatal é considerado uma condição subdiagnosticada, já que nem todos são sintomáticos durante o período neonatal. Esses casos, em que não existe evidência clínica que conduza a investigação por técnicas de imagem cerebral, podem não ser identificados no período neonatal.( )

Avançadas técnicas de neuroimagem e a ampliação de sua disponibilidade têm melhorado o diagnóstico do AVC com importante impacto na prevalência.( Atualmente, existe um maior grau de suspeição do AVC perinatal, que é incluído no diagnóstico diferencial de recém-nascidos e lactentes com sintomas neurológicos.

Os recém-nascidos são particularmente suscetíveis a AVC em função da ativação perinatal dos mecanismos de coagulação.( , ) Vários fatores de risco já foram associados ao AVC perinatal, como distúrbios maternos (infertilidade, pré-eclâmpsia, corioamnionite, vasculopatias placentárias e abuso de cocaína), condições fetais (restrição do crescimento, asfixia intrauterina, doenças cardíacas, infecções, anomalias vasculares congênitas, desidratação e parto traumático) e trombofilia.( , ) Trombofilias hereditárias e adquiridas têm ganhado considerável atenção, enquanto fatores de risco para o AVC perinatal e, desse modo, seu rastreio deve ser considerado em todos os casos de AVC perinatal.( ) Os distúrbios pró-trombóticos incluem elevação das lipoproteínas (a), mutação do fator V de Leiden, hiper-homocisteinemia e deficiência de proteína C.( ) Acredita-se que a presença de múltiplos fatores de risco tenha um efeito cumulativo em termos de morbidade (especialmente as condições pró-trombóticas e a asfixia perinatal). Contudo, deve-se destacar que frequentemente não é possível identificar a etiologia do AVC perinatal.

Verifica-se um predomínio no sexo masculino, sendo tanto o AVCi como o TSVC mais frequentemente diagnosticados em meninos (proporção 1,5 meninos: 1 menina).( , )

O AVC perinatal é uma causa comum de alteração do desenvolvimento neurológico, e a principal causa de paralisia cerebral hemiplégica.( ) Entre as sequelas mais comuns, encontramos défices motores (taxas variam de 30 a 60%),( - ) epilepsia (taxas estimadas variam de zero a 50%),( ) défice cognitivo (menos frequente que as sequelas motoras ou a epilepsia),( , ) e as alterações do comportamento. Um estudo relatou défice cognitivo em 41% das crianças após AVC neonatal.( ) O AVC perinatal tem baixa mortalidade.(

Os autores pretenderam ainda, neste trabalho, compartilhar a sua experiência no âmbito do acidente vascular cerebral perinatal, uma vez que não existem muitos estudos epidemiológicos publicados e, de acordo com esta pesquisa, não encontramos na literatura portuguesa dados sobre essa condição.( )

OBJETIVO

Avaliar incidência, apresentação clínica, presença de fatores de risco, métodos de diagnóstico imaginológicos e desfecho dos casos de acidente vascular cerebral perinatal em recém-nascidos a termo.

MÉTODOS

Revisão retrospectiva de todos os casos de AVC neonatal diagnosticados em recém-nascidos a termo, admitidos na unidade neonatal de uma maternidade de nível terciário, em Lisboa, de 1º de janeiro de 2007 a 31 de dezembro de 2011. Foram preservados a confidencialidade e o anonimato dos dados, e não houve nenhuma questão ética envolvida.

Como a maioria das investigações sobre AVC neonatal inclui apenas recém-nascidos a termo, para os fins deste estudo apenas esses neonatos foram levados em consideração.( ) Assim, os critérios de inclusão foram: recém-nascidos a termo, em nosso serviço (≥37 semanas de gestação ao nascimento, conforme avaliação por ultrassonografia fetal com 12 a 13 semanas de gestação), com o diagnóstico à alta hospitalar de AVC perinatal, estabelecido pela presença de área de enfarte (AVCi ou TSVC) na ultrassonografia de crânio ou na ressonância magnética cerebral.

Excluímos os recém-nascidos oriundos de outros serviços, neonatos com encefalopatia hipóxica/isquêmica, com critérios para hipotermia terapêutica (escore Apgar <5 aos 10 minutos, e/ou ressuscitação prolongada, e/ou acidose − pH<7,0 e/ou défice de base >16mmol/L, além de encefalopatia clínica moderada ou grave, até 6 horas de idade) e aqueles com diagnóstico posterior de erros inatos do metabolismo.

A coleta de dados incluiu dados demográficos (sexo, peso ao nascer e idade gestacional), aspectos perinatais (distúrbios na gestação, parto, escore de Apgar de 1 e 5 minutos e ressuscitação), história familiar de trombofilia e outros potenciais fatores de risco (cardiopatias e doenças agudas), apresentação clínica (idade e sintomas), procedimentos diagnósticos (laboratoriais, de imagens e estudos eletrofisiológicos), tratamentos e duração da internação hospitalar. Os desfechos foram avaliados por acompanhamento ambulatorial, em consultas multidisciplinares regulares pelos setores de pediatria do desenvolvimento, neuropediatria, fisiatria e oftalmologia. A análise do desenvolvimento foi realizada usando as Escalas de Desenvolvimento Infantil de Bayley.

O estudo para doenças pró-trombóticas incluiu rastreamento para distúrbios de coagulação (tempo de tromboplastina parcial ativada e tempo de protrombina), deficiência de proteínas C e S, anticorpos anticardiolipina, factor V de Leiden e mutações de metilenotetrahidrofolato redutase (MTHFR).

RESULTADOS

Incidência

Foi registrado em Portugal durante o período de 5 anos do estudo (2007 a 2011) um total de 504.814 nascidos vivos. Destes, 27.612 ocorreram em nosso centro (5,6%).

O AVC perinatal foi confirmado em 11 recém-nascidos (5 meninos, 6 meninas). Identificamos nove casos de AVCi e dois casos de TSVC. A incidência calculada foi, respectivamente, 1,6/5.000 e 7,2/100.000 nascimentos vivos.

Apresentação clínica

Oito dos 11 pacientes apresentaram sintomas do dano isquêmico, enquanto os outros 3 (casos 8, 9 e 11) não mostraram nenhuma manifestação clínica do evento agudo, e os diagnósticos foram feitos retrospectivamente. Esses pacientes tinham fatores de risco que levaram à avaliação por ultrassonografia: trombose arterial periférica (caso 8), desidratação hipernatrêmica grave (caso 9), baixo escore de Apgar e necessidade de manobras de ressuscitação (asfixia ao nascimento sem critérios para terapia hipotérmica - caso 11).

Os sintomas registrados com maior frequência foram convulsões em todos os pacientes sintomáticos (clônicas focais − 5/8 e clônicas generalizadas − 3/8), e apneia/baixos níveis de oximetria de pulso (4/8). Sintomas menos frequentes incluíram bradicardia (1/8) e alterações de tônus muscular (1/8).

A maioria dos recém-nascidos era sintomática nas primeiras 48 horas de vida (7/8), sendo três casos antes de 24 horas de vida e quatro casos entre 24 e 48 horas de vida. Dois pacientes apresentaram sintomas antes de 1 semana de vida e dois após esse período.

Fatores de risco

A maioria dos casos (8/11) tinha fatores de risco gestacionais, obstétricos e neonatais. Estes incluíram primiparidade (8/11), idade materna ≥35 anos (3/11), diabetes gestacional (1/11), corioamnionite (2/11), fluido amniótico com mecônio (2/11), parto instrumental (7/11), necessidade de manobras de ressuscitação (2/11), desidratação (1/11) e cateter umbilical (2/11) (Quadro 1).

Quadro 1

Dados demográficos dos pacientes e fatores de risco

	Sexo	IG (semanas)	Fator de risco
			IM	Primiparidade	Placenta/fluido amniótico	Parto	MR	Escore de Apgar 1o/5o minuto	Outro
1	F	38	38	—	—	Cesariana	—	10/10	Mutação MTHFR homozigótica
2	M	38	33	(+)	Corioamnionite Mecônio	Fórceps	—	8/10	Mutação MTHFR homozigótica
3	F	40	38	—	—	Eutócica	—	9/10	—
4	M	39	31	(+)	—	Vácuo	(+)	6/9	Mutação MTHFR heterozigótica
5	F	40	22	(+)	—	Vácuo	—	8/10	Deficiência de proteína C
6	M	38	32	—	—	Cesariana	—	9/10	Diabete gestacional
7	F	38	30	(+)	—	Cesariana	—	8/10	Mutação MTHFR heterozigótica
8	F	38	30	(+)	Corioamnionite Mecônio	Eutócica	—	8/10	Trombose arterial periférica / CUmb
9	F	39	28	(+)	—	Eutócica	—	9/10	Desidratação
10	M	41	19	(+)	—	Eutócica	—	8/8	—
11	M	37	37	(+)	—	Fórceps	(+)	2/4	CUmb

IG: idade gestacional; IM: idade materna; MR: manobras de ressuscitação; F: feminino; MTHFR: metilenotetrahidrofolato redutase; M: masculino; CUmb: cateter umbilical.

A triagem para doença pró-trombótica detectou anormalidades em cinco pacientes: deficiência de proteína C em um e mutação de MTHFR em quatro (dois homozigotos, dois heterozigotos). Em nove crianças, foi detectado mais de um fator de risco para AVC neonatal.

Técnicas de neuroimagem

Todos os pacientes com convulsões foram investigados por ultrassonografia de crânio (8/11). O diagnóstico ultrassonográfico de uma área de infarto foi feito de forma incidental em três pacientes, que foram avaliados por condições de risco neurológico (trombose arterial periférica, desidratação hipernatrêmica grave e asfixia no parto sem critérios para hipotermia terapêutica).

A ultrassonografia de crânio foi positiva na maioria dos pacientes (10/11, sensibilidade 91%). Um recém-nascido (caso 1) que apresentava ultrassonografia normal foi encaminhado para ressonância magnética de crânio por grande suspeita clínica de AVC. O diagnóstico de derrame foi confirmado por ressonância magnética de crânio em todos os pacientes.

O território vascular da artéria cerebral média estava afetado em todos os casos de AVCi, sendo a artéria esquerda em 7/9 e a direita em 2/9 pacientes. Quanto à TSVC, houve comprometimento dos seios lateral esquerdo (2/2) e longitudinal superior (1/2).

Dois pacientes apresentaram recorrência: um de TSVC (caso 11: trombose do seio lateral esquerdo recorreu no seio direito) e um de AVCi (caso 8: recorreu com TSVC com comprometimento dos seios lateral esquerdo e sigmoidal) (Quadro 2).

Quadro 2

Apresentação clínica, exames diagnósticos e seguimento dos pacientes

	Diagnóstico			US de crânio	RM	EEG	Território vascular	Seguimento
	Dias	Convulsão	Sintomas sistêmicos					Idade (meses)	Sequelas/idade ao início
1	2	Clônica generalizada	Baixos níveis de oximetria de pulso	Normal	AVCi	Normal	ACM esquerda	6	Hemiparesia
2	2	Clônica focal	Baixos níveis de oximetria de pulso Apneia	Hiperecogenicidade temporoparietal esquerda	AVCi	—	ACM esquerda	48	Monoparesia (membro superior) (3M)
3	1	Clônica focal	Baixos níveis de oximetria de pulso	Hiperecogenicidade frontoparietal esquerda	AVCi	—	ACM esquerda	36	—
			Apneia Bradicardia
4	1	Clônica generalizada	—	Hiperecogenicidade frontoparietal esquerda	AVCi	—	ACM esquerda	48	—
5	9	Clônica generalizada	—	Hiperecogenicidade frontoparietal esquerda	AVCi	Padrão surto-supressão	ACM esquerda	27	Hemiparesia (0M) Epilepsia (6M) Sem linguagem
6	1	Clônica focal	Baixos níveis de oximetria de pulso	Hiperecogenicidade temporal esquerda	AVCi	Atividade temporal esquerda paroxística	ACM esquerda	—	—
7	2	Clônica focal	—	Hiperecogenicidade frontoparietal esquerda	AVCi	Normal	ACM esquerda	12	—
8	3	—	—	Hiperecogenicidade temporoparietal direita	AVCi	Foco epiléptico no hemisfério direito	ACM direita recorreu nos seios lateral esquerdo e sigmoidal	15	Hemiparesia (0M) Epilepsia (5M)
9	5	—	—	Hiperecogenicidade temporal direita	AVCi	—	ACM direita	18	—
10	2	Clônica focal	Hipotonia	Hiperecogenicidade subcortical	TSVC	—	Seios superior e esquerdo lateral	24	—
11	10	—	—	Hiperecogenicidade subcortical	TSVC	—	Seio lateral esquerdo recorreu no seio lateral direito	18	—

US: ultrassonografia; RM: ressonância magnética; EEG: eletroencefalograma; AVCi: acidente vascular cerebral isquêmico; ACM: artéria cerebral média; TSVC: trombose de seios venosos cerebrais.

O eletroencefalograma (EEG) foi realizado em cinco pacientes e estava alterado em três deles. Os resultados mostraram anormalidades focais (2/3) e um padrão de surto-supressão (1/3).

Tratamento

A maioria dos pacientes (8/11) foi tratada com anticonvulsantes. A maior parte das convulsões foi tratada com sucesso usando fenobarbital. Não foi preciso associar a outros anticonvulsantes.

O uso de medicação antitrombótica foi pouco frequente (2/11): o paciente com TSVC recorrente (caso 11) foi tratado com heparina de baixo peso molecular e o paciente com AVCi, TSVC e trombose arterial periférica (caso 8), com heparina não fracionada. Não houve complicações relacionadas à terapia antitrombótica. Tratamento antiplaquetário não foi dado a nenhum dos pacientes.

Desfecho

A duração média de estadia no hospital foi de 17 dias (faixa de 11 a 26 dias). Não houve nenhum óbito durante o período do estudo.

Dez pacientes foram acompanhados no ambulatório. O tempo médio de seguimento foi 2 anos, variando de 6 meses a 4 anos. O desenvolvimento neurológico foi anormal em quatro pacientes. Um paciente (caso 5) tinha uma doença de base (hemimegalencefalia) que pode ter sido a causa do AVC. Os outros seis pacientes não apresentaram mais convulsões e, no seguimento, não apresentaram comprometimento do desenvolvimento motor, cognitivo ou comportamental.

DISCUSSÃO

Este estudo descreveu a apresentação clínica e o seguimento de um pequeno grupo de recém-nascidos a termo, com AVC isquêmico perinatal, que nasceram em nosso centro.

Houve uma incidência discretamente maior de AVCi em nossa série em relação à literatura.

A apresentação clínica do AVC perinatal varia de sintomas inespecíficos a neurológicos óbvios, o que pode dificultar o diagnóstico. Em nossa série, convulsões foram a manifestação clínica mais comum em 72,7% dos pacientes, principalmente as clônicas focais, o que é compatível com dados publicados.( ) Como descrito na literatura, convulsões são comuns em associação com isquemia em crianças, especialmente recém-nascidos, e são, em geral, o achado clínico mais comum, que leva a investigações em neonatos.( ) Em alguns pacientes (27,2%), o evento foi clinicamente silencioso.

Até dois terços de nossos pacientes (63,6%) eram sintomáticos nas primeiras 48 horas de vida, que deve ser o período de maior atenção às manifestações de AVC.

Quando havia outros sinais e sintomas, estes eram frequentemente inespecíficos e discretos, incluindo alterações no tônus, letargia, apneia,( ) dificuldade para se alimentar, instabilidade de temperatura ou hemodinâmica( , ). Por essa razão, para promover o reconhecimento e o diagnóstico precoces, devem-se sempre buscar, com cautela, outros sinais clínicos (em geral, mais discretos que convulsões neonatais), especialmente na presença de fatores de risco.( )

Os métodos de diagnóstico por imagem para os casos suspeitos de AVC perinatal incluem ultrassonografia craniana, tomografia computadorizada e ressonância magnética cerebrais. O método mais acurado e confiável para detectar o AVC precocemente é a ressonância magnética, que não apresenta risco de radiação.( ) Este é, portanto, o exame de imagem de escolha para o diagnóstico de AVC perinatal.( , )

No nosso estudo, a avaliação por métodos de neuroimagem baseou-se na ultrassonografia craniana e na ressonância magnética cerebral. A ultrassonografia de crânio, por sua rápida execução e acessibilidade em nosso centro, foi o primeiro exame de imagem feito em todos os pacientes com suspeita de AVC. Apesar da literatura descrever a ultrassonografia de crânio como tendo baixa sensibilidade para o diagnóstico de AVC perinatal, na nossa série ela mostrou sensibilidade de 91%.( , ) O diagnóstico foi estabelecido em todos os pacientes pela ressonância magnética cerebral.

O EEG padrão deve ser feito em caso de suspeita clínica de atividade convulsiva, já que é geralmente uma das primeiras ferramentas diagnósticas que está disponível para avaliação da função cerebral e pode ser realizado à beira do leito.( , )

No presente estudo, o monitoramento por EEG não foi uma prática comum e, embora isso seja questionável, é justificado pela disponibilidade limitada de equipamento em nossa unidade. O EEG padrão está reservado para convulsões graves, repetidas ou prolongadas. O EEG contínuo é relevante para o diagnóstico diferencial de AVC e encefalopatia hipóxico-isquêmica; todavia, não estava disponível na nossa unidade durante o período do estudo.

As lesões isquêmicas foram observadas mais frequentemente na distribuição da artéria cerebral média (81.8%) e, em especial, do lado esquerdo (63.6%), o que é compatível com os dados de literatura.( ) Considera-se que essa predominância de lesões do lado esquerdo seja devida a diferenças na vulnerabilidade e na maturação, ou à presença de assimetrias vasculares.( ) O hemisfério esquerdo também pode ser mais vulnerável a lesões embólicas em função de diferenças hemodinâmicas por persistência de canal arterial ou, pela via direta, envolvendo a artéria carótida comum esquerda.( , )

Acredita-se que o AVC perinatal tenha etiologia subjacente diversa, sendo que vários fatores de risco são frequentemente citados, embora apenas alguns estudos caso-controle os tenham investigado de forma sistemática.( ) Encontramos no nosso estudo pelo menos um fator de risco em todos os pacientes. Houve uma porcentagem significativa de partos instrumentais (63,6%), que sabidamente é um dos principais riscos para AVC neonatal.( ) Um número significativo de pacientes (45,5%) apresentou alterações pró-trombóticas, o que corrobora o fato de que estas possam ter uma influência considerável na etiologia do AVC perinatal.( , ) É importante salientar que apesar de ter sido feita triagem para doenças pró-trombóticas em todos os pacientes, esta não foi idêntica em todos os casos. Portanto, a natureza retrospectiva deste estudo pode ter reduzido sua capacidade de identificar fatores de risco neonatais e a prevalência exata de trombofilias na nossa população.

Os fatores de riscos mais frequentemente identificados em nossa série incluíram tanto complicações gestacionais como do parto. Estes são, muitas vezes, associados a sofrimento fetal ou hipóxia, e foram citados como uma das possíveis causas de AVC neonatal, embora ainda haja a necessidade de estudos clínicos prospectivos de grande escala para estabelecer a etiologia do AVC neonatal.( )

Vários pacientes (63,6%) tinham mais de um fator de risco, o que suporta a hipótese de esta ser uma condição multifatorial, com vários fatores de risco potenciais e cumulativos.( )

O manejo e o tratamento do AVC isquêmico perinatal ainda precisam ser estabelecidos. O American College of Chest Physicians recomenda terapia de anticoagulação em recém-nascidos com um primeiro AVCi se houver evidência de uma fonte cardioembólica contínua documentada; e, nos casos de TSVC, na ausência de hemorragia intracraniana relevante.( ) Para os recém-nascidos com trombose arterial periférica, recomendam-se anticoagulação e remoção imediata do cateter.( ) A anticoagulação não foi frequente em nossa série: um caso de AVCi (porque o paciente também tinha trombose periférica) e um caso de recorrência de TSVC. Nos dois casos a terapia foi segura e nenhuma complicação foi relatada.

O uso frequente de anticonvulsantes era esperado, já que a maioria dos pacientes (72,7%) apresentou convulsões. Há uma falta de diretrizes a respeito da duração ótima do tratamento anticonvulsante. Em nossa série, ele foi mantido até a alta hospitalar.

A maioria dos pacientes (60%) não apresentou nenhuma sequela neurológica. Esse dado pode, contudo, ser enganador, devido ao curto período de seguimento. Se défices motores e epilepsia são geralmente aparentes no início da infância, outras alterações do desenvolvimento, relacionadas com funções cognitivas e comportamentais, podem levar mais tempo até serem evidentes.

CONCLUSÃO

A alta incidência de acidente vascular cerebral isquêmico perinatal e trombose de seios venosos cerebrais encontrada em nossa série reforça o fato de que estes permanecem como um grave problema do recém-nascido.

Embora muitos fatores de risco tenham sido encontrados em nossos pacientes, incluindo complicações da gestação e do parto, cremos que a natureza retrospectiva deste estudo e a pequena amostra de pacientes podem ter reduzido sua capacidade de encontrar significância preditiva para tais fatores.

A ultrassonografia de crânio é uma intervenção não invasiva e facilmente realizada para avaliação o acidente vascular cerebral, que provou ser uma ferramenta diagnóstica confiável no presente estudo.

Apesar do desfecho favorável na maioria dos nossos pacientes, acreditamos que um período de seguimento muito mais longo seja necessário para uma interpretação mais completa de seu desfecho neurológico.

Os resultados deste estudo refletem a realidade da nossa maternidade, que é semelhante a muitos outros serviços com recém-nascidos de baixo a médio risco para acidente vascular cerebral. Embora o nosso estudo tenha uma amostra de tamanho modesto e uma população heterogênea, a carência de estudos torna cada relato de grande valor quando se trata de compreender esta condição, ao identificar potenciais fatores de risco e melhorar seu manejo.