[Neonatal screening for hemoglobinopathies in São Carlos, São Paulo, Brazil: analysis of a series of cases].

OBJECTIVE: To analyze the neonatal screening program for hemoglobinopathies in Sao Carlos, Sotheast Brazil, by investigating a series of cases which the screening test was abnormal. More specifically, it was aimed to know the information regarding the neonatal screening received by mothers at hospital and at primary health care, in addition to information related to genetic counseling.
METHODS: A descriptive study that enrolled 119 mothers, accounting for 73% of all children born between 2010 and 2011 with abnormal results of neonatal screening for hemoglobinopathies. The mothers completed a questionnaire that assessed the information received at hospital and primary health care, and issues related to genetic counseling. Descriptive statistics was performed.
RESULTS: Among the 119 participating mothers, 69 (58%) had children with sickle cell trait, 22 (18.5%) with hemoglobin C trait, 18 (15.1%) with alpha thalassemia trait and, in 10 cases (8.4%), the result was inconclusive. At hospital, 118 mothers (99.2%) received information about where to go to collect the test and 115 (96.6%) were oriented about the correct time to collect the test. Only 4 mothers (3.4%) were informed about which diseases are investigated and the risks of not performing the screening. Seventeen mothers (14.3%) recognized the difference between trait and disease, and 42 (35.3%) considered that a positive screening test could have implications for future pregnancies. In 70 cases (58.8%), the child physician was not informed about the screening test results.
CONCLUSIONS: The neonatal screening program need further improvement. In both scenarios investigated, health professionals demonstrated a lack of training in guiding mothers and families.

Introduction

Neonatal screening allows the early identification of several congenital diseases that have no symptoms at birth, in order to intervene in its natural course, thus attenuating the clinical consequences. The criteria used for the inclusion of a disease in a neonatal screening program in general follow those proposed by James Wilson and Gunnar Jungner in 1968: the condition being screened must be an important health problem; the natural history of the disease needs to be well known; there must be an identifiable early stage; early treatment should bring greater benefits than at later stages; an adequate test should be developed for the early stage; the test should be acceptable to the population; retesting intervals should be determined; health care services need to be adequate for the extra clinical work resulting from screening; risks, both physical and psychological, should be fewer than the benefits.1

In Brazil, in 2001, the Ministry of Health established the National Neonatal Screening Program (PNTN) with the objective of expanding the existing screening program at the time (restricted to phenylketonuria and congenital hypothyroidism), including the identification of other congenital diseases, such as hemoglobinopathies and cystic fibrosis.2 Moreover, the PNTN established a comprehensive approach of the subject, involving early detection, increased population coverage, active search for patients, diagnostic confirmation, follow-up and treatment, and the creation of an information system to register patients.3

PNTN was designed as a five-step system, usually organized and conducted by the public health system, which has the necessary conditions and authority to carry out universal screening, in which the pediatrician plays an important role.4 The first step comprises the screening test itself and it aims at the universal coverage of screening, i.e., that all newborns be tested. Obstetricians and pediatricians are essential at this stage. Parents need to know about the existence of neonatal screening and be counseled beforehand about which diseases will be screened and benefits of early detection, the risks for the newborn who is not submitted to the test, the appropriate age for its performance, the need for subsequent confirmatory tests for those who test positive, the possibility of false-positives, the process of monitoring and receiving the results. The second step comprises the active search, with the monitoring of results and locating the newborn and the family, especially if the results are altered. The third step comprises performing diagnostic tests, which vary according to the disease and often require specialized laboratories. The fourth step concerns the treatment, when necessary. Finally, the fifth step is the periodic evaluation of all previous steps and different system components: validation of tests used, assessing the efficacy of active search and intervention, evaluating the benefits to the patient, the family and society.4

The implementation of the PNTN in Brazil was originally designed to occur in phases, according to the level of organization and coverage of each state of the Federation: in phase I, the diseases screened for are phenylketonuria and congenital hypothyroidism; in phase II, screening for hemoglobinopathies is added to the panel; in phase III, screening for cystic fibrosis is added.4 In late 2012, the Ministry of Health authorized the increase of the PNTN into a phase IV, which included the screening of adrenal hyperplasia and biotinidase deficiency.5 Currently, 18 units of the federation (including São Paulo) and the Federal District are in phase IV of the PNTN, and nine states are in Phase III.6

Hemoglobinopathies are a heterogeneous group of more than 100 inherited diseases, mostly autosomal recessive, with more than 1,000 different mutant alleles characterized at the molecular level, responsible for changes in the structure or synthesis of the hemoglobin molecule, represented mainly by hemoglobin S and C (HbS and HbC), as well as alpha and beta thalassemia.7 In Brazil, HbS is present mainly in the African descendants, and sickle-cell anemia (homozygous form of HbS) is the most common genetic disease in the country, with an estimated incidence of 1-3:1,000 live births.8 It is estimated that there are two million individuals with sickle cell trait (heterozygous HbS), and eight thousand individuals with sickle cell disease, with the Southeast and Northeast regions being the most affected.9 Data from the Ministry of Health, in 2012, showed that the incidence of sickle cell anemia was 1:650 in Bahia, 1:1,300 in Rio de Janeiro, and 1:1,400 in Minas Gerais. These are the three most affected states of the federation, with a frequency of sickle cell trait of 1:17, 1:20 and 1:30, respectively.10 Neonatal screening is the starting point to implement simple secondary prevention strategies for sickle cell disease, which include parental education, pneumococcal immunization and prophylaxis with penicillin.11 , 12

In São Carlos, neonatal screening for hemoglobinopathies started in 1999, so when the PNTN was implemented, the city was already in phase II. Located in the geographic center of the state of São Paulo, São Carlos has approximately 220,000 inhabitants, with approximately 2,700 births/year,13 and in 2010 its human development index was 0.805, being considered the 28th most developed municipality in the country.14 A previous study carried out in the city showed that the PNTN coverage between the years 2007 and 2010 was, on average, 93.6%, higher than the national and state levels.15 In general, there is significant heterogeneity in the distribution of PNTN coverage in Brazil, reflecting the economic, social, political, cultural and health care diversity.16 In this context, in São Carlos, the current concern should be primarily to evaluate whether subsequent PNTN steps, in addition to the screening test completion, are being adequately performed.

In this context, the present study aimed to carry out an analysis of a neonatal screening program for hemoglobinopathies in São Carlos, state of São Paulo, by assessing a series of cases whose screening test results was altered. More specifically, it was aimed to know the information about neonatal screening received by mothers in maternity hospitals and primary health care services, in addition to information related to genetic counseling that mothers had. Finally, it aimed to contribute to the creation of a line of comprehensive care for patients with hemoglobinopathies.

Method

This is a descriptive study, previously approved by the Ethics Committee on Human Research of UFSCar (number: 121,661) and carried out in the year 2013. Mothers of children born in 2010 and 2011 that had an altered result at the screening test for hemoglobinopathies were invited to participate in the study. Participation was conditional on signing the Free and Informed Consent form.

Initially, data on the PNTN were obtained from Epidemiological Surveillance, identifying 81 children born in 2010 and 82 in 2011 with altered results at the screening test for hemoglobinopathies, which totaled 163 eligible mothers for the study.

There was no refusal to participate in the study among the located mothers; however, in 44 cases (27%), the family could not be located and invited to participate in the study. Thus, 119 mothers were located and invited to participate in the study, representing 73% of the total 163 possible participants.

The 119 mothers who agreed to participate were invited to attend the Primary Health Care Units to which the families were referred and interviewed using a standardized questionnaire developed specifically for this research, used as a data collection tool. The questionnaire was applied by two medical undergraduate students, under the supervision of a physician specialized in hematology. The participants' questions were clarified as the questionnaire was filled out.

The questionnaire consisted of 24 questions, divided into four parts: (a) the first 10 questions were about the skin color of the father, mother and child, and also about the family's socioeconomic status; (b) four questions on information received by the mother in the maternity hospital regarding neonatal screening; (c) three questions on information received by the mother in Primary Health Care services during the screening test collection, and (d) seven questions related to family genetic counseling provided to the mother due to the presence of an altered screening test result in the child. Information about skin color was reported by mothers; the classification of the Brazilian Institute of Geography and Statistics (IBGE) was used to categorize this variable as: white, black, yellow, brown or Brazilian native. Descriptive statistics of the collected data was performed.

Results

A total of 119 mothers whose children had an altered hemoglobin screening test participated in the study. None of the children participating in the study was sick, all were heterozygous, i.e., they had an abnormal hemoglobin trait. Sixty-nine participants (58%) had children with sickle-cell trait (HbS); 22 (18.5%) with trace C (HbC); 18 (15.1%) with alpha-thalassemia trait, identified by the presence of Hb Bart's; and in 10 cases (8.4%) the result of the screening was inconclusive, i.e., it was not possible to define the hemoglobinopathy pattern, suggesting a possible rare hemoglobin, specifically non-identified by laboratory methods used in the testing (Electrophoresis by Isoelectric Focusing and High Resolution Liquid chromatography).

Table 1 shows the skin color distribution and socioeconomic profile of this population.

Table 1

Ethnicity and socioeconomic profile of the families that participated in the study.

	Fathern (%)	Mothern (%)	Childn (%)
Ethnicity
White	37 (31.1%)	39 (32.8%)	59 (49.6%)
Mixed-race	62 (52.1%)	54 (45.4%)	50 (42.0%)
Black	20 (16.8%)	26 (21.8%)	10 (8.4%)
Level of schooling
Elementary School	10 (8.4%)	—
Elementary I (1st to 5th Grades)	19 (15.%)	12 (10.1%)
Elementary II (6th to 9th Grades)	32 (26.9%)	36 (30.3%)
High School	54 (45.4%)	69 (57.9%)
College/University	4 (3.4%)	2 (1.7%)
Parents’ marital status
Living together	106 (89.1%)
Not living together	13 (10.9%)
Family income per capita
Up to 1/2 minimum wage	45 (37.8%)
Between 1/2 and 1 minimum wage	62 (52.1%)
Between 1 and 2 minimum wages	12 (10.1%)

The data shown in Figure 1 reflect the information that mothers received on neonatal screening in the maternity hospital. In only one case (0.8%) the mother reported not having received any information about neonatal screening in the maternity hospital; on the other 111 cases (93.3%) the nurse was the health professional involved in the transmission of this information, with physicians being responsible for only seven cases (5.9%).

Figure 1

Information received by mothers in the maternity hospital on neonatal screening.

The data shown in Figure 2 translate the information received by mothers in the Primary Health Care (PHC) unit at the time of the neonatal screening test collection. In all 119 cases, the screening test was collected in the first week of life of the newborn. The waiting time for test results averaged 35±42 days, with a median of 30 days, minimum of seven days and a maximum of 110 days.

Figure 2

Information received by mothers in Primary Health Care related to the neonatal screening test.

The data shown in Figure 3 refer to information related to genetic counseling that the mothers received, such as information about the hereditary characteristic of hemoglobinopathies, recognizing the difference between trait and disease and the possible implications of the altered test for future pregnancies. In eight cases (6.7%), the families had not returned to the Health Care Unit and were advised in relation to the presence of hemoglobinopathy in the family through this research. As for the other 110 cases (92.5%) the information was provided by the nurse, and in one case (0.8%) the information was provided by a doctor. The frequency of relatives tested was of 72 mothers (60.5%), 17 fathers (14.3%) and 31 siblings (26.1%); the results of tests performed in these families were not available for consultation.

Figure 3

Information related to genetic information that mothers had.

Discussion

Neonatal screening is currently the best known, and more often used worldwide, public health and preventive pediatric practice related to genetics. In São Carlos, the PNTN coverage between the years 2007 and 2010 was, on average, of 93.6%,15 which is greater than the mean national coverage in 2011, which was 83%.17 In a study of 30 cities in the state of São Paulo, 57% of municipalities had coverage >90%, 27% of the analyzed cities had coverage between 90 and 80%, 7% between 80 and 70%, and 10% had coverage <70%.18 Therefore, the municipality of São Carlos has high coverage in relation to national rates and is in line with other cities in the state of São Paulo. Although the coverage is an essential parameter, one cannot evaluate a neonatal screening program without analyzing the course of care of children with abnormal results and the guidance offered to their families. When proposing the screening, the health system should have the necessary infrastructure to confirm laboratory diagnosis for screened newborns, provide treatment and appropriate counseling; without it, the benefits achieved by early identification are not perpetuated.16

Between 2010 and 2011, 163 children with altered results in the neonatal screening for hemoglobinopathies were identified in São Carlos, corresponding to a prevalence of 2.8%, with a prevalence of sickle cell trait, which alone showed a prevalence of 1.2%.

Hemoglobin S and C originated in Africa, propagating widely in the Americas through slave trade.19 , 20 Thus, the distribution of these hemoglobinopathies is quite heterogeneous in the country, depending on the ethnic characteristics of the population. A study carried out by the Ministry of Health showed that the prevalence of sickle cell trait in the state of Bahia is 5.3%, in Pernambuco and Rio de Janeiro it is 4.0%, in Minas Gerais it is 3.0%, in São Paulo 2.6 %, and in Rio Grande do Sul, 2.0%.21 The low prevalence of hemoglobin S and C in São Carlos possibly reflects the ethnic composition of the population, strongly marked by the presence of (mainly Italian) European migration,22 so that 73% of the citizens self-reported as being Caucasian in the 2010 Census.13

In the present study, we were able to locate and interview 73% of the 163 identified mothers. Address errors were the main obstacle to locating households, reflecting a certain lack of capacity by the Basic Health Unit (BHU) to organize and maintain updated records of their clients. In San Carlos, the collection of biological material (blood) for screening is performed in the BHUs. This material is stored in filter paper and sent to Epidemiological Surveillance, which sends the material to the Associação dos Pais e Amigos dos Excepcionais de São Paulo (APAE-SP), where laboratory tests are performed. The State of São Paulo has four Referral Services for Neonatal Screening (SRTN), accredited with the PNTN and treating patients from the Brazilian Public Health Care Network (SUS), with APAE-SP being the main Neonatal Referral Screening Service, responsible for 64% of all tests performed in the public health care network.23 There is no direct communication routine between APAE-SP and the BHUs of the municipality, with this dialogue being intermediated by Epidemiological Surveillance.

A study carried out in Natal, Rio Grande do Norte, based on 1,940 umbilical cord blood samples from newborns of three maternity hospitals in the city, identified 37 cases of abnormal hemoglobin (prevalence of 1.9%), of which 29 (1.5%) had sickle cell trait (HbS), six (0.31%) had C trace (HbC), one (0.05%) had sickle cell anemia (HbSS) and one (0.05%) had Hb Bart's (suggesting alpha thalassemia trait). In this study, correspondence was sent to the newborns' mothers, inviting them to attend a specialized, outpatient clinic and providing them genetic counseling. Of the 37 children identified, only 10 (27.2%) returned for diagnostic confirmation and family investigation. It was presumed that the return consultation was hindered by difficulties locating the address, lack of sufficient knowledge about the importance of the diagnosis of these genetic alterations, and the reduced purchasing power of most families.24

A study carried out in the city of Marília, São Paulo, between the years 2004 and 2006, evaluated the performance of the heel prick test, the medical follow-up and prophylactic measures offered, including treatment of children diagnosed with sickle cell disease. During this period, the coverage of the municipality for neonatal screening was of 96.7%, and, as in our study, data collection ran into difficulties related to lack of information on patient follow-up by the HBU. In only one of six cases of sickle cell disease identified in the sample, the patient was correctly referred to a specialized center. In another case, before the child's diagnosis was known, they were hospitalized with complications due to lack of communication between the laboratory that had performed the screening test and the BHU that had not yet received the result and warned the family.25 These results are similar to ours, as we also observed a lack of communication between different sectors of the health care system and identified the need to establish protocols and continuing education of health professionals in relation to PNTN.

We observe that the maternity hospital has partially fulfilled its role to advise on neonatal screening. The BHU performs the collection as recommended, but it does not complete all subsequent stages of PNTN efficiently, even having difficulty locating children whose screening test was altered, which explains the fact that, in eight cases (6.7%), the parents were informed of the presence of hemoglobinopathy in the family through this study. Longitudinal care is not established, as the pediatrician or family doctor does not always know the result of the child's neonatal screening. Information related to genetic counseling is transmitted in a contingent, non-systematic way, and probably because of that many mothers cannot discern between the condition of heterozygosity ("trait") and homozygosity (disease), and do not recognize the possible implications of the presence of hemoglobinopathy in the family.

The misperception between disease and trait is one of the severe problems found in neonatal screening programs for hemoglobinopathies. Ramalho et al reported on the distress of parents of newborns who received the letter from the Neonatal Screening Service stating that the child had a "trait", as they understood that the child had an intellectual disability or other relevant clinical finding.24 It is very important that patients, health professionals and the community in general understand that the condition of "trait" (either sickle cell, C or thalassemia trait) is not a disease and it is not an attenuated or incubated form of anemia, which can transform into the disease under certain circumstances. The sickling of red blood cells in individuals with sickle cell trait is rare, occurring only in situations of very intense hypoxia and/or acidosis.3 , 8

A study carried out in the city of Dourados, state of Mato Grosso do Sul, assessed the efficiency of PNTN for hemoglobinopathies in the years 2001-2005, by analyzing the program's coverage, prevalence of alterations, follow-up of altered cases and the understanding of the families regarding explanations about the disease and genetic counseling. This study found 242 children with altered test results for hemoglobinopathies and the mothers of 32 of them were selected to answer a questionnaire. The results showed 81.4% of neonatal screening coverage in this municipality. Of the 32 assessed families, 20 children (62.5%) were retested and 29 (90.6%) were referred to specialized medical services. These same 29 (90.6%) received requests for blood tests in family members, and in 25 cases (86.2%) the blood collection was performed in fathers and mothers, whereas in four cases (13.8%) only in the mother. The parents' understanding about the genetic counseling information was divided into satisfactory (when there was understanding about heterozygosity), which accounted for 16 cases (55.2%), and unsatisfactory, which amounted to 13 cases (44.8%). There was a positive correlation between illiteracy and poor understanding.26 In São Carlos, the line of care for individuals with hemoglobinopathies is organized from the BHU. There is no specialized service specifically for this kind of health care. This might explain why, although the coverage of PNTN is higher in São Carlos that in Dourados, the frequency of tested family members and the level of understanding about the hereditary nature of the condition were lower.

The Ministry of Health admits the possibility of testing parents and siblings, after the identification of a heterozygous child,3 thus recognizing one of the additional benefits of neonatal screening, which is to allow the investigation and counseling of other family members.27 It is part of a health strategy, which believes that the identification of heterozygotes may have, secondarily, preventive effects.28 The Brazilian proposal is to identify individuals at risk before they (re)start their reproductive plans, in order to inform them about the likelihood of generating sick children in the future, thus expecting them to base their premarital choices or reproductive decisions on this information. We presume that the understanding of how inheritance contributes to the disorder and the risk of recurrence would interfere with the establishment of reproductive associations and family planning.29

To some extent, the identification of heterozygotes in the neonatal screening programs for hemoglobinopathies brings tension to genetic disease prevention policies and promotion of fundamental rights (especially the right to reproductive autonomy) and it characterizes what Diniz and Guedes30 called the "new genetics". The new genetics believes it controls the revival of eugenics authoritarianism by appealing to the ethical principles of human rights culture, such as individual autonomy, moral pluralism and tolerance. The use of genetic information based on the health rationale is a novelty that creates concerns to the humanist identity of this new discipline. Until recently, this duality of the new genetics was reasonably controlled by the restriction of genetic information to genetic counseling sessions, i.e., for the privilege of clinical genetics, of which object is individual or family-related at maximum, at the expense of population genetics, which intervenes on a community. Currently, the increase in initiatives of community genetics, such as the PNTN, has brought clinical genetics closer to public health30, and for this reason, some authors consider that one of the great challenges of the new genetics is to ensure the moral credibility of the discipline.31

Regarding genetic counseling, there is also the challenge of ensuring that the content of information provided to families are actually assimilated by them, thus guaranteeing the understanding of the condition. An important part of this function should be to explain the difference between having the disease and having the trait, the transmission of the alteration, where it comes from and the possibilities of affected offspring, both for parents and for the children, explaining to them about the possible combinations of genes in an understandable and ethical way.30 In our study, we observed that little of this information was provided to those responsible for the child, and when the health education process was performed, it was carried out as a contingency, and not as routine.

The Ministry of Health recommends that as the services of neonatal screening increase their population coverage and the spectrum of screened disorders, they must include a clinical geneticist performing genetic counseling of these families and coordinating what the Ministry called "Genetic Counseling in the Scope of the Population Screening Program"3 Due to the scarcity of medical geneticists,32 this recommendation is not followed in most neonatal screening services in the country.

The municipality of São Carlos has a high neonatal screening coverage, but subsequent stages of the program need improvement. In both scenarios investigated (maternity hospital and BHU), health professionals need training to advise mothers and families. In addition, the Health Units that comprise the BHUs need to ensure an adequate record of users, allowing cases to be recalled for new tests faster. In situations where the screening results indicated alterations, families need to be better informed about genetic counseling and follow-up.

A possible limitation of this study is related to the memory bias, as many investigated aspects were related to past events in the years 2010 and 2011, and there may have been recall errors by the interviewed mothers. Furthermore, because this is a study of a series of cases, there is no control group for comparison.

Hemoglobinopathies represent a genetic disorder with high prevalence and their screening is the first step in prevention. Neonatal screening coverage is increasing in numbers, year by year, and gaining importance as public policy; however, if the next steps of the PNTN do not increase at the same rate, the detection of initially abnormal tests loses meaning.

Introdução

A triagem neonatal permite a identificação precoce de diversas doenças congênitas que não apresentam sintomas ao nascimento, com a finalidade de intervir no seu curso natural e amenizar as repercussões clínicas. Os critérios usados para inclusão de uma doença em um programa de triagem neonatal, em geral, seguem aqueles propostos por James Wilson e Gunnar Jungner, em 1968: a condição a ser triada deve ser um problema importante de saúde; a história natural da doença precisa ser bem conhecida; deve existir um estágio precoce identificável; o tratamento precoce deve trazer benefícios maiores do que em estágios posteriores; um teste adequado deve ser desenvolvido para o estágio precoce; o teste deve ser aceitável pela população; os intervalos para repetição do teste devem ser determinados; a provisão dos serviços de saúde precisa ser adequada para a carga extra de trabalho clínico resultante da triagem; os riscos, tanto físicos quanto psicológicos, devem ser menores do que os benefícios.1

No Brasil, em 2001, o Ministério da Saúde instituiu o Programa Nacional de Triagem Neonatal (PNTN) com o objetivo de ampliar o rastreio existente na época (restrito às doenças fenilcetonúria e hipotireoidismo congênito), incluindo a identificação de outras doenças congênitas, como as hemoglobinopatias e a fibrose cística.2 Além disso, o PNTN lançou fundamentos para uma abordagem ampla da questão, que envolveu detecção precoce, ampliação da cobertura populacional, busca ativa de pacientes, confirmação diagnóstica, acompanhamento e tratamento adequados, além da criação de um sistema de informações para cadastrar os doentes.3

O PNTN foi concebido como um sistema de cinco etapas, habitualmente organizado e conduzido pelo sistema público de saúde, que tem as condições e a autoridade necessárias para execução da triagem universal, na qual o pediatra desempenha um papel importante.4 A primeira etapa compreende o teste de triagem propriamente dito e objetiva a cobertura universal do rastreio, ou seja, que todos os recém-nascidos sejam testados. As atuações do obstetra e do pediatra são fundamentais nessa fase. Os pais precisam saber da existência da triagem neonatal e ser orientados previamente sobre quais doenças serão triadas e os benefícios da detecção precoce; os riscos existentes para o recém-nascido que não é submetido ao teste; a idade adequada para sua feitura; a necessidade de exames confirmatórios posteriores para os que forem positivos; a possibilidade de falso-positivo; o processo de acompanhamento e recebimento dos resultados. A segunda etapa compreende a busca ativa, com acompanhamento do resultado e localização do recém-nascido e sua família, principalmente se o resultado for alterado. A terceira etapa compreende a feitura de testes diagnósticos, que variam de acordo com a doença e que, frequentemente, requerem laboratórios especializados. A quarta etapa diz respeito ao tratamento, quando necessário. Finalmente, a quinta etapa é a avaliação periódica de todas as etapas anteriores e dos diferentes componentes do sistema: validação dos testes usados, verificação da eficiência da busca ativa e intervenção, verificação do beneficio para o paciente, a família e a sociedade.4

A implantação do PNTN no Brasil foi originalmente desenhada para ocorrer em fases, de acordo com o nível de organização e cobertura de cada estado da federação: na fase I, as doenças triadas são a fenilcetonúria e o hipotireoidismo congênito; na fase II, é adicionada ao painel a triagem para hemoglobinopatias; na fase III, acrescenta-se a triagem para fibrose cística.4 No fim de 2012, o Ministério da Saúde autorizou a expansão do PNTN para a fase IV, que incluiu o rastreio de hiperplasia adrenal e deficiência de biotinidase.5 No momento, 18 unidades da federação (incluindo São Paulo) e o Distrito Federal encontram-se na fase IV do PNTN e mais nove estados estão na Fase III.6

As hemoglobinopatias são um grupo heterogêneo de mais de 100 doenças hereditárias, na maioria autossômicas recessivas, com mais de 1.000 diferentes alelos mutantes caracterizados em nível molecular, responsáveis por alterações na estrutura ou síntese da molécula de hemoglobina, representadas principalmente pelas hemoglobinas S e C (HbS e HbC) e pelas alfa e beta talassemias.7 No Brasil, a HbS está presente sobretudo na população negra e a anemia falciforme (forma homozigótica da HbS) é a doença genética mais frequente no país, com incidência estimada em 1-3:1.000 nascidos vivos.8 Estima-se a existência de dois milhões de indivíduos com o traço falciforme (heterozigotos para HbS) e oito mil com doença falciforme, as regiões Sudeste e Nordeste são as mais acometidas.9 Dados do Ministério da Saúde de 2012 mostram incidência de anemia falciforme de 1:650 na Bahia, 1:1.300 no Rio de Janeiro e 1:1.400 em Minas Gerais. Esses são os três estados da federação mais acometidos, com frequência de traço falciforme de 1:17, 1:20 e 1:30, respectivamente.10 A triagem neonatal é o ponto de partida para estratégias simples de prevenção secundária da doença falciforme, que incluem educação dos pais, imunização antipneumocócica e profilaxia com penicilina.11 and 12

Em São Carlos, a triagem neonatal para hemoglobinopatias foi iniciada em 1999. Assim, quando o PNTN foi implantado, a cidade já estava na fase II. Localizada no centro geográfico do Estado de São Paulo, São Carlos tem cerca de 220.000 habitantes, aproximadamente 2.700 nascimentos/ano13 e em 2010 apresentou índice de desenvolvimento humano de 0,805 e foi considerado o 28° município mais desenvolvido do país.14 Estudo anterior, feito na cidade, mostrou que a cobertura do PNTN entre 2007 e 2010 foi, em média, 93,6% superior aos índices nacionais e estaduais.15 De forma geral, há expressiva heterogeneidade na distribuição da cobertura do PNTN no Brasil, o que reflete a diversidade econômica, social, política, cultural e de saúde.16 Nesse contexto, em São Carlos, a preocupação atual deve ser, principalmente, avaliar se as etapas subsequentes do PNTN, para além da feitura do teste de triagem, estão sendo adequadamente efetivadas.

O presente estudo teve como objetivo fazer uma análise do programa de triagem neonatal de hemoglobinopatias no município de São Carlos, São Paulo, por meio da investigação de uma série de casos cujo resultado do teste de rastreio foi alterado. Mais especificamente, objetivou-se conhecer as informações a respeito da triagem neonatal recebidas pelas mães na maternidade e na atenção primária à saúde, além das informações relacionadas à orientação genética que as mães tinham. Em última instância, pretendeu-se colaborar para construção de uma linha de cuidado integral para pacientes com hemoglobinopatias.

Método

Trata-se de estudo descritivo, previamente aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa com Seres Humanos da UFSCar (parecer 121.661) e conduzido durante 2013. Foram convidadas a participar da pesquisa as mães das crianças nascidas em 2010 e 2011 que apresentaram teste de triagem de hemoglobinopatia alterado. A participação foi condicionada à assinatura de Termo de Consentimento Livre e Esclarecido.

Inicialmente, foi feito levantamento dos dados do PNTN na Vigilância Epidemiológica, com identificação de 81 crianças nascidas em 2010 e 82 em 2011 com teste de triagem de hemoglobinopatias alterado, o que totalizou 163 possíveis mães participantes da pesquisa.

Entre as mães localizadas, não houve recusa de participação. Contudo, em 44 casos (27%) não foi possível localizar a família e convidá-la para o estudo. Assim, foram localizadas e incluídas no estudo 119 mães, o que correspondeu a 73% do total de 163 possíveis participantes da pesquisa.

As 119 mães que concordaram em participar do estudo foram convidadas a comparecer nas unidades de atenção primária à saúde às quais suas famílias estavam adscritas e entrevistadas por meio de questionário padronizado, elaborado especificamente para esta pesquisa, e usado como instrumento de coleta de dados. O questionário foi aplicado por duas estudantes de graduação em medicina, sob supervisão de uma médica hematologista. Durante o preenchimento do questionário as dúvidas apresentadas pelas participantes foram esclarecidas.

O questionário, era composto por 24 perguntas, divididas em quatro partes: (a) 10 primeiras perguntas sobre cor da pele do pai, da mãe e da criança e também sobre condições socioeconômicas da família; (b) quatro perguntas sobre informações recebidas pela mãe na maternidade a respeito da triagem neonatal; (c) três perguntas sobre informações recebidas pela mãe na Atenção Primária à Saúde durante a coleta do teste de triagem; (d) e sete perguntas relacionadas a orientação genética familiar fornecida à mãe, mediante a presença de teste de triagem alterado em seu filho. As informações sobre cor de pele foram declaradas pelas mães; para categorizar essa variável foi usada a classificação do Instituto Brasileiro de Geografia e Estatística (IBGE): branca, preta, amarela, parda ou indígena.

Foi feita estatística descritiva dos dados coletados.

Resultados

Participaram desta pesquisa 119 mães cujos filhos apresentaram teste de triagem de hemoglobinopatia alterado. Nenhuma criança deste estudo era doente, todas eram heterozigotas, ou seja, tinham "traço" para alguma hemoglobina anormal. Sessenta e nove participantes (58%) tinham filhos com traço falciforme (HbS); 22 (18,5%) com traço C (HbC); 18 (15,1%) com traço alfatalassêmico, identificado pela presença de Hb Bart's; e em 10 situações (8,4%) o resultado da triagem foi inconclusivo, ou seja, não foi possível definir o padrão da hemoglobinopatia, o que sugere uma provável hemoglobina rara, não identificada especificamente pelos métodos laboratoriais usados no ensaio (Eletroforese por Focalização Isoelétrica e Cromatografia Líquida de Alta Resolução).

A tabela 1 apresenta a distribuição da cor da pele e o perfil socioeconômico dessa população estudada.

Tabela 1

Cor da pele e perfil socioeconômico das famílias que participaram do estudo

	pai	mãe	criança
	n (%)	n (%)	n (%)
Cor da pele
Branca	37 (31,1%)	39 (32,8%)	59 (49,6%)
Parda	62 (52,1%)	54 (45,4%)	50 (42,0%)
Preta	20 (16,8%)	26 (21,8%)	10 (8,4%)
Escolaridade
Elementar	10 (8,4%)	-
Fundamental I (1° a 5° anos)	19 (15,%)	12 (10,1%)
Fundamental II (6° a 9° anos)	32 (26,9%)	36 (30,3%)
Médio	54 (45,4%)	69 (57,9%)
Superior	4 (3,4%)	2 (1,7%)
Estado marital dos pais
Vivem juntos	106 (89,1%)
Não vivem juntos	13 (10,9%)
Renda familiar mensal per capita
Até 1/2 salário mínimo	45 (37,8%)
Entre 1/2 e 1 salário mínimo	62 (52,1%)
Entre 1 e 2 salários mínimos	12 (10,1%)

Os dados apresentados na figura 1 traduzem as informações que as mães receberam sobre a triagem neonatal na maternidade. Em apenas um caso (0,8%) a mãe relatou não ter recebido qualquer informação sobre a triagem neonatal na maternidade; nos restantes, em 111 casos (93,3%) a enfermeira foi a profissional de saúde envolvida na transmissão dessas informações, os médicos foram os responsáveis em apenas sete casos (5,9%).

Figura 1

Informações recebidas pelas mães na maternidade sobre a triagem neonatal.

Os dados apresentados na figura 2 traduzem as informações recebidas pelas mães na Atenção Primária à Saúde (APS), no momento da coleta do teste de triagem neonatal. Em todos os 119 casos, o teste de triagem foi coletado na primeira semana de vida do recém-nascido. O tempo de espera pelo resultado do teste foi em média de 35 ± 42 dias, com mediana de 30 dias, tempo mínimo de sete dias e máximo de 110 dias.

Figura 2

Informações recebidas pelas mães na Atenção Primária à Saúde relacionadas ao teste de triagem neonatal.

Os dados apresentados na figura 3 dizem respeito às informações relacionadas à orientação genética que as mães tinham, como: informação sobre o caráter hereditário da hemoglobinopatia, reconhecimento da diferença entre traço e doença e das possíveis implicações do teste alterado para futuras gestações. Em oito casos (6,7%), as famílias não haviam retornado à unidade de saúde e foram orientadas em relação à presença de hemoglobinopatia na família por meio desta pesquisa. Nos restantes, em 110 casos (92,5%,) as informações foram fornecidas pela enfermeira e em um caso (0,8%) os esclarecimentos foram feitos pelo médico. A frequência de parentes testados foi de 72 mães (60,5%), 17 pais (14,3%) e 31 irmãos (26,1%); os resultados dos testes feitos nesses parentes não estavam disponiveis para consulta.

Figura 3

Informações relacionadas à orientação genética que as mães tinham.

Discussão

A triagem neonatal é atualmente a prática de saúde pública e de pediatria preventiva relacionada à genética mais conhecida e usada em todo o mundo. Em São Carlos, a cobertura do PNTN entre 2007 e 2010 foi, em média, de 93,6%,15 valor superior à média de cobertura nacional, que em 2011 foi de 83%.17 Em pesquisa que envolveu 30 cidades do interior do Estado de São Paulo, 57% dos municípios apresentaram cobertura acima de 90%, 27% das cidades investigadas tiveram cobertura entre 90 e 80%, 7% entre 80 e 70% e 10% inferior a 70%.18 Portanto, São Carlos tem cobertura elevada em relação às taxas nacionais e está em consonância com outras cidades do interior do Estado de São Paulo. Apesar de a cobertura ser um parâmetro essencial, não é possível avaliar um programa de triagem neonatal sem analisar o fluxo de atendimento das crianças com resultados alterados e as orientações oferecidas às suas famílias. Ao propor a triagem, o sistema de saúde deve ter infraestrutura necessária para confirmar o diagnóstico laboratorial dos recém-nascidos triados, providenciar o tratamento e o aconselhamento adequados; sem isso, os benefícios obtidos pela identificação precoce não são perpetuados.16

Entre 2010 e 2011 foram identificadas 163 crianças com resultado alterado na triagem neonatal de hemoglobinopatias de São Carlos, o que corresponde a uma prevalência de 2,8%, com predomínio do traço falciforme, que sozinho alcançou prevalência de 1,2%.

As hemoglobinas S e C tiveram origem na África, com propagação ampla nas Américas por meio do tráfico de escravos.19 and 20 Dessa forma, a distribuição dessas hemoglobinopatias é bastante heterogênea no país, depende de características étnicas da população. Pesquisa divulgada pelo Ministério da Saúde mostrou que na Bahia a prevalência de traço falciforme é de 5,3%, em Pernambuco e no Rio de Janeiro 4%, em Minas Gerais 3%, em São Paulo 2,6% e no Rio Grande do Sul 2%.21 As baixas prevalências das hemoglobinas S e C em São Carlos possivelmente refletem a composição étnica da população, fortemente marcada pela presença de emigração europeia (notadamente italiana),22 de tal modo que 73% dos cidadãos se autodeclararam como tendo cor de pele branca no Censo de 2010.13

No presente estudo, conseguimos localizar e entrevistar 73% das 163 mães identificadas. Erros de endereço foram o principal obstáculo na localização das famílias, o que refletiu certo despreparo da APS para organizar e manter atualizados registros da sua clientela. Em São Carlos, a coleta do material biológico (sangue) para triagem é feita nas unidades da APS. Esse material é acondicionado em papel-filtro e enviado para a Vigilância Epidemiológica, que o remete à Associação dos Pais e Amigos dos Excepcionais de São Paulo (Apae-SP), local onde são feitos os ensaios laboratoriais. O Estado de São Paulo tem quatro Serviços de Referência de Triagem Neonatal (SRTN), credenciados no PNTN e que atendem o SUS. A Apae-SP é o maior Serviço de Referência de Triagem Neonatal, responsável por 64% de todos os testes feitos na rede pública de saúde.23 Não há uma rotina de comunicação direta entre a Apae-SP e as unidades da atenção primária à saúde do município, esse diálogo sempre é intermediado pela Vigilância Epidemiológica.

Pesquisa feita em Natal, Rio Grande do Norte, a partir de 1.940 amostras de sangue de cordão umbilical provenientes de recém-nascidos de três maternidades da cidade, identificou 37 casos de hemoglobinas anormais (prevalência de 1,9%), dos quais 29 (1,5%) tinham traço falciforme (HbS), seis (0,31%) traço C (HbC), um (0,05%) anemia falciforme (HbSS) e um (0,05%) Hb Bart's (o que sugere traço alfatalassêmico). Nessa pesquisa, enviou-se correspondência para as mães dos recém-nascidos, para convidá-las a participar de um ambulatório especializado e oferecer aconselhamento genético. Das 37 crianças detectadas, apenas 10 (27,2%) retornaram para confirmação diagnóstica e investigação familiar. Admitiu-se que o retorno foi prejudicado por dificuldade de localização de endereço, falta de conhecimento suficiente sobre a importância do diagnóstico dessas alterações genéticas e reduzido poder aquisitivo da maioria das famílias.24

Estudo feito na cidade de Marília, São Paulo, entre 2004 e 2006, avaliou a feitura do "teste do pezinho", o acompanhamento médico e as medidas profiláticas oferecidas, incluindo tratamento de crianças diagnosticadas com doença falciforme. Nesse período, a cobertura do município para triagem neonatal foi de 96,7% e, assim como no nosso estudo, a coleta de dados esbarrou em dificuldades relacionadas com falta de informação sobre o seguimento dos pacientes pela APS. Somente em um dos seis casos de doença falciforme identificados na amostra o paciente foi devidamente encaminhado para um centro de referência. Em outro caso, antes que se conhecesse o diagnóstico da criança, ela foi internada com complicações da doença por falta de comunicação entre o laboratório que havia feito o exame de triagem e a unidade de saúde que ainda não havia recebido o resultado e avisado à família.25 Esses resultados são semelhantes aos nossos, pois também notamos falta de comunicação entre os diferentes setores do sistema de saúde e identificamos necessidade de criação de protocolos e de educação permanente dos profissionais de saúde em relação ao PNTN.

Observamos que a maternidade tem cumprido parcialmente seu papel ao orientar sobre a triagem neonatal. A APS faz a coleta conforme preconizado, mas não concretiza todas as etapas subsequentes do PNTN com eficiência, há até dificuldades para localizar as crianças cujo teste de triagem foi alterado, o que explica que em oito casos (6,7%) os pais tenham sido informados sobre a presença de hemoglobinopatia na família por esta pesquisa. Não se estabelece uma longitudinalidade de cuidado, visto que nem sempre o pediatra ou médico de família da criança sabe o resultado da triagem neonatal. Informações relacionadas à orientação genética são transmitidas de forma contingencial, e não sistemática, e provavelmente por causa disso muitas mães não conseguem discernir entre a condição de heterozigose ("traço") e de homozigose (doença) e não reconhecem as possíveis implicações da presença da hemoglobinopatia na sua família.

A confusão entre traço e doença é um dos problemas graves surgidos nos programas de triagem neonatal de hemoglobinopatias. Ramalho et al. relatam aflição de pais de recém-nascidos que, ao receber carta do Serviço de Triagem Neonatal comunicando que a criança era portadora de "traço", entenderam que a criança era portadora de deficiência intelectual ou de outra alteração clínica relevante.24 É muito importante que fique bem claro para pacientes, profissionais de saúde e para comunidade em geral que a condição de "traço" (seja falciforme, seja traço C ou talassêmico) não é uma doença e não é uma forma atenuada ou incubada de anemia, que pode se transformar em doença em determinadas circunstâncias. A falcização de hemácias nos indivíduos com traço falcêmico é excepcional, só ocorre em situações de hipóxia e/ou acidose muito intensas.3 and 8

Estudo feito na cidade de Dourados, Mato Grosso do Sul, avaliou a eficiência do PNTN para hemoglobinopatias de 2001 a 2005, analisou cobertura do programa, prevalência de alterações, acompanhamento dos casos alterados e compreensão das famílias quantos às explicações sobre a doença e o aconselhamento genético. Nesse estudo foram encontradas 242 crianças com teste alterado para hemoglobinopatias e 32 foram sorteadas para que suas mães respondessem um questionário. Os resultados mostraram cobertura da triagem neonatal de 81,4% nesse município. Dentre as 32 famílias investigadas, 20 crianças (62,5%) fizeram reteste e 29 (90,6%) foram referenciadas para serviço médico especializado. Essas mesmas 29 (90,6%) tiveram solicitação para coleta de sangue de parentes e em 25 casos (86,2%) fez-se coleta de sangue de pais e mães e em quatro casos (13,8%) somente da mãe. A compreensão dos pais quanto às informações do aconselhamento genético foi dividida em satisfatória (quando havia entendimento sobre heterozigose), que representou 16 casos (55,2%), e insatisfatória, que equivaleu a 13 entrevistados (44,8%). Houve correlação positiva entre compreensão insatisfatória e analfabetismo.26 Em São Carlos, a linha de cuidado para indivíduos com hemoglobinopatias está organizada a partir da APS. Não existe um serviço especializado constituído somente para esse tipo de atendimento. Isso talvez explique por que, apesar de a cobertura do PNTN ser maior em São Carlos do que em Dourados, a frequência de parentes testados e o nível de compreensão sobre o caráter hereditário da condição foram menores.

O Ministério da Saúde admite a possibilidade de testagem nos pais e irmãos, a partir da identificação de uma criança heterozigota,3 e reconhece um dos benefícios adicionais da triagem neonatal, que é possibilitar a investigação e o aconselhamento de outros membros da família.27 Parte-se de uma estratégia sanitária, que acredita que a identificação de heterozigotos pode ter, secundariamente, efeitos preventivos.28 A proposta brasileira é identificar as pessoas em risco antes que (re)iniciem seus projetos reprodutivos, a fim de informá-las sobre a probabilidade de gerarem futuras crianças doentes, na expectativa de elas fundamentarem suas escolhas pré-conjugais ou decisões reprodutivas nessa informação. Aposta-se que a compreensão sobre o modo como a hereditariedade contribui para a doença e o risco de recorrência interferiria no estabelecimento de vínculos reprodutivos e no planejamento familiar.29

Em alguma medida, a identificação de heterozigotos nos programas de triagem neonatal de hemoglobinopatias é motivo de tensão entre políticas de prevenção de doenças genéticas e de promoção de direitos fundamentais (especialmente o direito à autonomia reprodutiva) e isso caracteriza o que Diniz e Guedes30 denominaram "nova genética". A nova genética acredita controlar o renascimento do autoritarismo eugênico pelo apelo a princípios éticos da cultura dos direitos humanos, tais como a autonomia individual, o pluralismo moral e a tolerância. O uso da informação genética com base em uma lógica sanitarista é uma novidade que provoca inquietações à identidade humanista dessa nova disciplina. Até pouco tempo, essa dualidade da nova genética era razoavelmente controlada pela concentração da informação genética às sessões de aconselhamento genético, ou seja, pelo privilégio da genética clínica, cujo objeto é individual ou no máximo familiar, em detrimento da genética populacional, que intervém sobre uma comunidade. Hoje, o amplo crescimento de iniciativas de genética comunitária, como o PNTN, aproximou a genética clínica da saúde pública30 e, por esse motivo, alguns autores consideram que um dos grandes desafios da nova genética é garantir a credibilidade moral da disciplina.31

No que diz respeito ao aconselhamento genético, ainda existe o desafio de garantir que o conteúdo e o teor das informações transmitidas para as famílias sejam de fato assimilados, para assegurar entendimento sobre a condição. Parte de destaque nessa função deve ser explicar a diferença entre ter a doença e ter o traço, a transmissão da alteração, de onde ela vem e as possibilidades de descendentes afetados, tanto para os pais quanto para os filhos, e as possíveis combinações de genes de uma forma compreensível e ética.30 No nosso estudo, observamos que poucas dessas informações foram repassadas aos responsáveis pela criança e quando o processo de educação em saúde foi feito, o foi de forma contingencial, e não como rotina.

O Ministério da Saúde recomenda que, à medida que os serviços de triagem neonatal aumentem sua cobertura populacional e o seu espectro de patologias triadas, passem a contar com geneticista clínico para fazer o aconselhamento genético dessas famílias e coordenar o que o ministério denominou de Aconselhamento Genético no Âmbito de Programa de Triagem Populacional'.3 Em função da escassez de profissionais médicos geneticistas,32 essa recomendação não é seguida na maior parte dos serviços de triagem neonatal do país.

São Carlos tem uma alta cobertura de triagem neonatal, porém as etapas subsequentes do programa necessitam de aperfeiçoamento. Nos dois cenários investigados (maternidade e APS), os profissionais de saúde necessitam de treinamento para orientar mães e famílias. Além disso, as unidades de saúde que compõem a APS precisam garantir um registro adequado dos usuários, que permita reconvocar casos para feitura de novos exames com agilidade. Nas situações nas quais o resultado da triagem apontou alterações, as famílias precisam ser mais bem esclarecidas em relação à orientação genética e seguimento dos pacientes.

Uma possível limitação deste estudo está relacionada com o viés de memória, já que muitos aspectos investigados faziam referência a acontecimentos passados em 2010 e 2011 e é possível que existam erros de recordação por parte das mães entrevistadas. Além disso, por se tratar de um estudo de série de casos, não há um grupo controle para comparação.

As hemoglobinopatias representam uma alteração genética com grande prevalência e seu rastreio é a primeira medida de prevenção. A cobertura da triagem neonatal está ano a ano avançando em números e ganhando importância como política pública. Porém, se as etapas seguintes do PNTN não caminharem na mesma proporção, a detecção de testes alterados inicialmente perde o sentido.