[Pulmonary function of children with acute leukemia in maintenance phase of chemotherapy].

OBJECTIVE: The aim of this study was to assess the pulmonary function of children with acute leukemia.
METHODS: Cross-sectional observational analytical study that enrolled 34 children divided into groups A (17 with acute leukemia in the maintenance phase of chemotherapy) and B (17 healthy children). The groups were matched for sex, age and height. Spirometry was measured using a spirometer Microloop Viasys(®) in accordance with American Thoracic Society and European Respiratory Society guidelines. Maximal respiratory pressures were measured with an MVD300 digital manometer (Globalmed(®)). Maximal inspiratory pressures and maximal expiratory pressures were measured from residual volume and total lung capacity, respectively.
RESULTS: Group A showed a significant decrease in maximal inspiratory pressures when compared to group B. No significant difference was found between the spirometric values of the two groups, nor was there any difference between maximal inspiratory pressure and maximal expiratory pressure values in group A compared to the lower limit values proposed as reference.
CONCLUSION: Children with acute leukemia, myeloid or lymphoid, during the maintenance phase of chemotherapy exhibited unchanged spirometric variables and maximal expiratory pressure; However, there was a decrease in inspiratory muscle strength.

Introduction

Leukemia, a malignant disease most frequently found in patients aged from 0 to 18 years old, represents 25-35% of all tumors in this population.1 Leukemia almost always presents in its acute form in children. Leukemia is classified according to cytology, immunohistochemistry and cytogenetics as acute lymphoblastic leukemia (ALL) and acute myeloid leukemia (AML).2 ALL represents 70-80% of the cases and AML represents approximately 15% of the cases.3

The chosen treatment for this neoplasia is chemotherapy, which can be used in conjunction with other therapies. The chemotherapy protocols last more than a year and a half.4 The treatment is divided into phases with the maintenance phase being the lengthiest period of the treatment. It is also the stage in which children already have greater clinical stability and have passed through the other stages.4

In the last four decades, continuous improvements in treatment results have been observed in children with this neoplasia. Due to enhanced prognosis, there is a need to consider the morbidity induced by treatment protocols. Studies report the following complications: secondary leukemia and complications in musculoskeletal, pulmonary, urinary, gastrointestinal, cardiac and nervous systems.5

Children treated for cancer face the risk of complications including pulmonary dysfunction.6 Pulmonary toxicity due to the chemotherapy or associated with radiotherapy may also result in interstitial lung injury during an initial stage until several months after the treatment and, in a late stage, the most common problem is lung fibrosis.7

It has been demonstrated that the use of high doses of cyclophosphamide, arabinosil cytosine, anthracyclines, dexamethasone and 6- thioguanine, medications used in the treatment of leukemia, as well as their combination, may lead to pulmonary toxicity and predispose to infections.8 , 9 High-doses of anthracycline may affect lung function causing congestive heart failure.8 Use of higher doses of arabinosil cytosine, anthracyclines, and cyclophosphamide intravenously have been associated with reduced lung volumes and capacities.8 Chemotherapy-induced lung fibrosis in children can remain asymptomatic for many years and may become symptomatic at any time.9

Studies report that the pulmonary function of individuals with leukemia may be altered8 , 10; however, it is not known whether these alterations are already present during chemotherapy or only at long-term. The role of physiotherapy in these patients is necessary to minimize the adverse effects of treatments. Accordingly, this study aimed at assessing the pulmonary function of children with acute leukemia during the maintenance phase of chemotherapy treatment and, thus, to identify whether the pulmonary function is already altered during the acute phase of the treatment.

Method

This cross-sectional observational analytical study was approved by the Research Ethics Committee of the Federal University of Rio Grande do Norte (no. 273/2008) and the LIGA Norte Riograndense Contra o Câncer (no. 185/185/2010 and 086/086/2011). Research was in accordance with the Declaration of Helsinki criteria.

The sample was composed of children aged between 5 and 12 years, diagnosed with acute leukemia and in the maintenance phase of chemotherapy treatment at 3 centers for childhood cancer in Rio Grande do Norte state, Northeast Brazil, (group A), as well as healthy school children, matched with group A for sex, age and height (group B). They were considered healthy when they did not have history of leukemia and/or acute or chronic diseases of the respiratory system. The criteria for assessment and classification in groups A and B are described below.

To be included in the study, children could not display any of the following: diagnosis of cardiovascular or neuromuscular disease; diagnosis of chronic pulmonary disease on the standardized American Thoracic Society (ATS) and Division of Lung Diseases questionnaires ATS-DLD-78-C;11 respiratory infection in the previous two weeks,12 nausea or vomiting; thoracic deformity13 or recent thoracic or abdominal surgery13; hemoptysis, pneumothorax, cardiocirculatory instability13; pulmonary thromboembolism, cerebral, thoracic or abdominal aneurisms;13 recent upper airway, thoracic or abdominal trauma;13 acute middle ear problems;13 abdominal hernia;13 glaucoma, retinal detachment13 or recent eye surgery;13 neurological impairment,12 , 13 use of medication such as bronchodilators, anticholinergics, antihistamines and antileukotrienes.12

Participants who were unable to perform or understand any of the procedures were excluded, as well as those that: abandoned the study; had an acute respiratory tract disease during data collection; had been hospitalized for treatment; or missed classes or appointments at the outpatient facility during the assessment period.

Twenty-five children were treated at the above mentioned hospitals between January and September, 2011. Parents or legal guardians were informed about the study and gave their written consent. The parents of children of group B received an envelope containing the documentation required to take part in the study. In addition to parental consent, children participated only if they agreed to do so. A booklet containing appropriate language for the children's age range was used to inform them about the experiment.

All patients underwent initial assessment, which involved collecting personal, spirometric and maximal respiratory pressures data. Peripheral oxygen saturation, blood pressure and heart rate were monitored during evaluations.

Spirometry was conducted using an MK8 Microloop Viasys portable digital spirometer (Cardinal Health U.K. 232 LTD). The device follows ATS and European Respiratory Society guidelines.14 The equipment was manually calibrated on a daily basis using a 3-liter syringe to ensure accuracy. A disposable mouthpiece and bactericidal filter were coupled to the spirometer. Spirometric measurements of the children were conducted according to ATS and European Respiratory Society norms for preschool children,15 for children 5 and 6 years old, and for those between the ages of 7 and 12.14 During the test all participants remained seated, using the nasal clip and with their heads in the neutral position. The children were instructed to breathe in as deeply as possible, pause for 1 to 2 seconds and then breathe out with maximum effort, continuing to exhale until the end of the test.14 Furthermore, maneuvers had to be free of coughing, air leaks, mouthpiece obstruction, valsalva maneuver, glottal closing, hesitation or new inspiration.

Children between the ages of 7 and 12 years had to exhibit a volume-time curve that showed no change in volume greater than or equal to 0.025l during the last second (plateau); satisfactory test time (in general 3 seconds in children up to 10 years old and 6 seconds in children older than 10). To ensure that forced expiratory volume in the first second (FEV1) was performed on a maximum effort curve, retro-extrapolated volume had to be 5% of forced vital capacity (FVC) or 0.150l, whichever was higher. At least 3 and at most 8 maneuvers were performed to obtain 3 acceptable ones (using the aforementioned criteria), with maximum difference of 0.150L (for FVC values above 1 liter) or 0.1L(for FVC values below 1 liter) between the two highest. The largest measures from the two tests were selected.14

The 5 and 6 years old were required to perform the following: flow-volume curves that showed a rapid increase up to peak flow; retro-extrapolated volume less than or equal to 80ml or less than 12.5% of FVC; at least 3 maneuvers, but with no maximum number; at least 2 acceptable maneuvers, in which the two highest FEV1 and FVC could not differ by more than 0.1L or 10%.15

A 1-minute rest period was given between each maneuver and subjects were provided with visual and verbal encouragement during assessment. Flow-volume and volume-time curves, performed at maximum effort, were analyzed after each maneuver.

FEV1, FVC and peak expiratory flow values that could be extracted from different curves were selected from acceptable and reproducible curves, and the forced expiratory flow value between 25% and 75% of FVC (FEF25-75%) was selected from the curve with the highest sum of FVC and FEV1. 14

Respiratory muscle strength was performed 10 minutes after spirometry. Maximal inspiratory pressure (MIP) and maximal expiratory pressure (MEP) were measured according to the method proposed by Souza,13 using an MVD300 digital manometer (Globalmed(r), Porto Alegre - RS, Brazil), calibrated between -300 and +300 cmH2O, sensitive to each one-centimeter variation in water. The device was connected to a disposable biological filter, which was coupled to a flat rigid mouthpiece. The manometer was connected to a laptop that provided visual feedback. Participants also received verbal feedback during maneuvers.

To measure MIP, subjects were instructed to breathe at tidal volume during three consecutive respiratory cycles and after the examiner`s command performed maximum expiration (approximately up to residual volume). They were then asked to execute maximum inspiration approximately up to total lung capacity.

Similar instructions were given to evaluate MEP, differing in that individuals first performed maximum inspiration, followed by maximum expiration. During this measurement, the examiner supported the participants` cheeks to ensure minimum loss of respiratory pressure due to complacency of the oral cavity.16 At most, 9 maneuvers were carried out for each maximal respiratory pressure,17 where at least three were acceptable (without air leaks and lasting at least 2 seconds) and 2 reproducible ones were performed (with values that did not differ by more than 10% of the highest value), the highest of which was used. Since the last measure could not be the highest, another one was taken if this occurred.

A 1-minute rest period was given between each maneuver and 5 minutes between measurements of MIP and MEP. Children remained seated and wore a nasal clip during the entire test.

Since the manometer used produces a direct measure of peak pressure, sustained pressure was determined by analyzing the pressure versus time curve provided by the manometer software. Values were exported to the Microsoft Office Excel program and analyzed according to the protocol proposed by Borja.18

Statistical analysis was conducted with Statistical Package for the Social Science (SPSS) 17.0 software at a 5% significance level. The Shapiro-Wilk test was applied to verify data normality. Descriptive analysis was performed using means and standard deviations.

The non-paired student`s t-test was used to compare variables between groups A and B. Considering that study power is defined as the capacity to demonstrate a statistically significant difference (or "effect"), the effect size was determined from Cohen's d calculation19 for comparisons between group A and B children.

Results

Among the 25 children on the maintenance phase of chemotherapy, 6 were ineligible to take part in the study (3 had Down syndrome, 1 showed an enlarged heart (cardiomegaly) and 2 did not have parental consent). The 19 remaining children were assigned to group A. Two of them did not understand the examiner`s command. Concerning the leukemia, 88.2% of participants showed ALL and 11.8% AML. Group B was composed of 17 healthy school children matched with group A patients. Therefore, the final study sample consisted of 34 children, 24 boys and 10 girls (mean age of 6.83 ± 1.4 years and 6.2 ± 1.0 years, respectively).

The analysis of the anthropometric variables of group A and B subjects did not show significant difference between groups concerning the weight (p=0.60), height (p=0.88) and body mass index (p=0.44). Table 1 shows a comparative analysis of measures obtained by spirometry and manometry.

Table 1

Spirometric variables and maximal respiratory pressures obtained in groups A and B; values of the mean, standard deviation, effect size and significance level.

The values for maximal respiratory pressures obtained among 7 years old and older children from group A were compared with the normal lower limits proposed by Borja.18 No significant difference was recorded on MIP and MEP values between group A and those proposed by Borja18 (p=0.96 and p=0.58, respectively).

Table 2 classifies the relative size of the statistical power of the study using Cohen's d calculation.19

Table 2

Classification of the relative size of the statistical power of the study using Cohen's d calculation19.

Discussion

The assessment of pulmonary function in children with acute leukemia demonstrates that spirometric and MEP variables of the study sample are within the expected for healthy controls. By contrast, the MIP is decreased. We found no studies considering the immediate effects of chemotherapy on the pulmonary function of children with leukemia. Most studies reached a consensus regarding the delayed effects of chemotherapy on the spirometry of leukemia survivors.6 , 8 , 10

A group of authors10 has recently performed spirometric tests in 42 children with hematological oncology diseases, comparing data with healthy children. The authors reported that 19% of the children with cancer revealed severely limited air flow before treatment. They also observed that three years after the clinical treatment, half of these children recovered normal pulmonary function while the remainder exhibited a worsened pattern. Finally, of the 42 children assessed, 38 showeda lightly impaired air flow in the long term.

Other studies also showed consistent results regarding delayed impairment in spirometric variables after diagnosis of leukemia in childhood.8 , 20 In the first study,8 the authors performed spirometry in patients with acute lymphoid leukemia in childhood which were treated with different chemotherapy and radiotherapy protocols. After eight years, 61% of the sample had normal pulmonary function. Reduced pulmonary function was related to the young age and the use of more intensive protocols. In the second study,20 the researchers made a comparative analysis of three patient groups (chemotherapy, chemotherapy and radiotherapy and chemotherapy, radiotherapy and bone marrow transplant groups) 10 years after their acute myeloid leukemia treatment and observed that 20% of the patients treated with chemotherapy, radiotherapy and bone marrow transplant presented mild restrictive lung disorder.

Researchers from Egypt6 performed pulmonary tests in children who survived leukemia and lymphoma, observing that 25% of those treated with chemotherapy alone had pulmonary dysfunction. This percentage was higher than 70% among those who also required radiotherapy.

These studies show that deteriorated pulmonary function in patients with hematological cancer seems to be strongly related to more aggressive chemotherapy protocols and the addition of radiation and/or bone marrow transplant. From the present study, Group A, composed of children with acute leukemia on the maintenance phase of chemotherapy, did not undergo radiotherapy or bone marrow transplant, in addition to chemotherapy.This aspect, supported by the lack of scientific evidence of immediate spirometric alterations following chemotherapy alone, seems to justify the our findings. Therefore, during the maintenance phase of chemotherapy, children do not seem to present significant decrease in lung volumes and capacities when compared to healthy controls.

Loss of respiratory muscle strength can occur before reduced pulmonary function is detected, as seen in neuromuscular disorders.21 Macedo et al 22 assessed the maximal respiratory pressures of 14 children with acute leukemia and observed a decrease in MIP and in MEP in most children, according to normal values proposed by Wilson et al 23. Oliveira et al 24 assessed the MIP and MEP of children with acute leukemia, comparing them with measures obtained in healthy controls and found a significant reduction in MIP in children with acute leukemia, as shown in the present study. The lower limit of normal for maximal respiratory pressures has been used to confirm if a patient is suffering from respiratory muscle weakness.25 If the value obtained for maximal respiratory pressures is less than the lower limit of normal proposed, the chance of respiratory muscle weakness is 95%.25 Despite the significant reduction in MIP in group A children from the present study, this variable was higher than the lower limit of normal recently proposed for the studied age range.18 These findings suggest that the chance of these children being definitively diagnosed with inspiratory muscle weakness is at most 5%.

The study has its limitations. The wide divergence concerning treatment protocols used in earlier studies and the difficulty on finding pulmonary function data during the acute phase of chemotherapy treatment limited the discussion of our findings. A further limitation is the absence of more accurate information on the physical activity levels of the participating children. Moreover, the impossibility to analyze the pulmonary function of children with the two studied types of leukemia sepatately, as well as non-precise description of the medication and its dosage used in the leukemia treatment impair a more detailed discussion of the findings.

Currently, the evaluation of lung function is not yet part of the routine monitoring of outpatients with blood cancers. Although the literature indicates an improvement in survival of children with leukemia subjected to more advanced treatment protocols, there is still little information about respiratory evaluation of these patients.5 Thus, this pioneer study may add information about the lung function effects of these treatments in children with acute leukemia. The identification of these effects may guide a best physical therapy care to these children.

Finally, the spirometric variables of children with acute leukemia did not change during the chemotherapy maintenance phase. Although MEP of children with leukemia did not differ significantly from that of the healthy controls, MIP declined in this population. As a result, physiotherapy could be performed in an attempt to preserve muscle strength, minimizing consequent effects of respiratory muscle weakness which could have an effect on quality of life in children with cancer.

Introdução

A leucemia, uma doença maligna mais frequentemente encontrada em pacientes com idade de 0 a 18 anos de idade, representa 25-35% de todos os tumores nessa população.1 A leucemia aparece quase sempre na sua forma aguda em crianças. A leucemia é classificada de acordo com a citologia, imuno-histoquímica e citogenética como leucemia linfocítica aguda (LLA), e leucemia mieloide aguda (LMA).2 A LLA representa 70-80% dos casos, e a LMA, cerca de 15% dos casos.3

O tratamento de escolha para essa neoplasia é a quimioterapia, que pode ser utilizada em conjunto com outras terapias. Os protocolos de quimioterapia duram mais que um ano e meio.4 O tratamento é dividido em fases, com a fase de manutenção sendo o período mais extenso do tratamento. É também a fase em que as crianças já têm uma maior estabilidade clínica e passaram por outras etapas.4

Nas últimas quatro décadas, melhorias contínuas nos resultados do tratamento foram observadas em crianças com essa neoplasia. Por conta de um melhor prognóstico, há a necessidade de considerar a morbidade induzida por protocolos de tratamento. Estudos relatam as seguintes complicações: leucemia secundária e complicações nos sistemas: musculoesquelético, pulmonar, urinário, gastrointestinal, cardíaco e nervoso.5

As crianças recebendo tratamento para câncer enfrentam o risco de complicações, incluindo disfunção pulmonar.6 A toxicidade pulmonar em consequência da quimioterapia ou associada à radioterapia pode também resultar em lesão pulmonar intersticial durante uma fase inicial até vários meses após o tratamento e, em uma fase tardia, o problema mais comum é a fibrose pulmonar.7

Tem sido demonstrado que o uso de doses elevadas de ciclofosfamida, arabinosil citosina, antraciclinas, dexametasona e 6-tioguanina, os medicamentos utilizados no tratamento da leucemia, bem como a sua combinação, podem levar à toxicidade pulmonar e predispor a infecções.8 , 9 Altas doses de antraciclina podem afetar a função pulmonar, causando insuficiência cardíaca congestiva.8 A utilização de doses mais elevadas de citosina arabinosil, antraciclinas, e ciclofosfamida por via intravenosa tem sido associada a volume e capacidade pulmonares reduzidos.8 A fibrose pulmonar induzida por quimioterapia em crianças pode permanecer assintomática por muitos anos e pode tornar-se sintomática a qualquer momento.9

Estudos relatam que a função pulmonar de indivíduos com leucemia pode estar alterada;8 , 10 no entanto, não se sabe se essas alterações já estão presentes durante a quimioterapia ou apenas em longo prazo. O papel da fisioterapia nesses pacientes é necessário para minimizar os efeitos adversos dos tratamentos. Assim, esse estudo teve como objetivo avaliar a função pulmonar de crianças com leucemia aguda durante a fase de manutenção do tratamento quimioterápico e, portanto, identificar se a função pulmonar já está alterada durante a fase aguda do tratamento.

Método

Esse estudo observacional do tipo analítico transversal foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa da Universidade Federal do Rio Grande do Norte (n º 273/2008) e pela Liga Norte Riograndense Contra o Câncer (n º 185/185/2010 e 086/086/2011). A pesquisa se ​​deu em conformidade com os critérios da Declaração de Helsinque.

A amostra foi composta por crianças com idades entre 5 e 12 anos, com diagnóstico de leucemia aguda e na fase de manutenção do tratamento quimioterápico em três centros de câncer infantil no Rio Grande do Norte, Nordeste do Brasil, (grupo A), bem como por crianças saudáveis em idade escolar, pareadas com o grupo A para sexo, idade e altura (grupo B). Elas foram consideradas saudáveis ​​quando não apresentavam histórico de leucemia e/ou doenças agudas ou crônicas do sistema respiratório. Os critérios para a avaliação e classificação dos grupos A e B encontram-se descritos abaixo.

Para serem incluídas no estudo, as crianças não poderiam apresentar o seguinte: diagnóstico de doença cardiovascular ou neuromuscular; diagnóstico de doença pulmonar crônica de acordo com os questionários-padrão da American Thoracic Society (ATS) e da Divisão de Doenças de Pulmão ATS-DLD-78-C;11 infecção respiratória nas duas semanas anteriores,12 náusea ou vômito; deformidade torácica13 ou cirurgia torácica/abdominal recente;13 hemoptise, pneumotórax, instabilidade cardiocirculatória;13 tromboembolismo pulmonar, aneurismas cerebral, torácico ou abdominal;13 trauma recente torácico, abdominal ou das vias aéreas superiores;13 problemas agudos do ouvido médio;13 hérnia abdominal;13 glaucoma, descolamento de retina13 ou cirurgia ocular recente;13 comprometimento neurológico,12 , 13 uso de medicamentos como broncodilatadores, anticolinérgicos, anti-histamínicos e antileucotrienos.12

Os participantes que não puderam realizar ou compreender qualquer um dos procedimentos foram excluídos, bem como aqueles que: abandonaram o estudo; apresentaram uma doença aguda do trato respiratório durante a coleta de dados; haviam sido hospitalizados para tratamento; ou perderam aulas ou consultas no ambulatório durante o período de avaliação.

Vinte e cinco crianças foram tratadas nos hospitais mencionados acima, entre janeiro e setembro de 2011. Os pais ou responsáveis legais ​​foram informados sobre o estudo e deram seu consentimento por escrito. Os pais das crianças do grupo B receberam um envelope contendo a documentação necessária para participar no estudo. Além do consentimento dos pais, as crianças participaram somente com a sua própria concordância. Um livreto contendo linguagem apropriada para a faixa etária das crianças foi utilizado para informá-las sobre o experimento.

Todos os pacientes foram submetidos à avaliação inicial, que envolveu a coleta de dados pessoais, pressões respiratórias máximas e dados de espirometria. A taxa de saturação periférica de oxigênio, pressão arterial e frequência cardíaca foram monitoradas durante as avaliações.

A espirometria foi realizada utilizando um espirômetro digital portátil MK8 Microloop Viasys (Cardinal Health, Londres). O dispositivo segue as diretrizes da ATS e da Sociedade Respiratória Europeia.14 O equipamento foi calibrado manualmente, diariamente, utilizando uma seringa de 3 litros para garantir a precisão. Um bocal descartável e filtro bactericida foram acoplados ao espirômetro. As medições espirométricas das crianças foram conduzidas de acordo com as normas da ATS e da Sociedade Respiratória Europeia para crianças pré-escolares,15 para crianças de 5 e 6 anos de idade, e para aquelas com idades entre 7 e 12 anos.14 Durante o teste, todos os participantes permaneceram sentados, usando o clipe nasal e com as suas cabeças em posição neutra. As crianças foram instruídas a respirar o mais profundamente possível, pausando por 1 a 2 segundos e depois expirando com o máximo esforço, continuando a exalar até o final do teste.14 Além disso, as manobras tinham que estar livres de tosse, vazamentos de ar, obstrução do bocal, manobra de Valsalva, fechamento da glote, hesitação ou uma nova inspiração.

As crianças com idades entre 7 e 12 anos tiveram que apresentar uma curva de volume-tempo que não mostrasse nenhuma mudança no volume maior ou igual a 0,025l durante o último segundo (platô); tempo de teste satisfatório (em geral 3 segundos em crianças até aos 10 anos de idade e 6 segundos em crianças com mais de 10). Para garantir que o volume expiratório forçado no primeiro segundo (VEF1) tivesse sido realizado em uma curva de esforço máximo, o volume retro-extrapolado tinha que ser 5% da capacidade vital forçada (CVF) ou 0,150l, se esse fosse superior. Pelo menos três e no máximo oito manobras foram realizadas para obter três aceitáveis ​​(usando os critérios acima mencionados), com a diferença máxima de 0,150L (para CVF acima de 1 litro) ou 0,1L (para CVF abaixo de 1 litro) entre os dois maiores valores. Foram selecionadas as maiores medidas dos dois testes.14

Para as crianças de 5 e 6 anos de idade, foi solicitado que executassem o seguinte: curvas de fluxo-volume que mostrassem um aumento rápido até o pico de fluxo; volume retro-extrapolado inferior ou igual a 80mL, ou menos de 12,5% de CVF; pelo menos três manobras, mas sem um número máximo; pelo menos duas manobras aceitáveis​​, em que os dois maiores VEF1 e CVF não diferissem em mais do que 0,1L ou 10%.15

Foi dado um período de descanso de 1 minuto entre cada manobra e foram dados incentivos visuais e verbais aos indivíduos durante a avaliação. As curvas fluxo-volume e volume-tempo, realizadas em esforço máximo, foram analisadas após cada manobra.

Os valores VEF1, CVF e de pico de fluxo expiratório que puderam ser extraídos a partir de diferentes curvas foram selecionados a partir de curvas aceitáveis ​​e reprodutíveis, e o valor do fluxo expiratório forçado entre 25% e 75% da CVF (FEF25-75%) foi selecionado a partir da curva com a maior soma de CVF e VEF1.14

A força muscular respiratória foi executada 10 minutos após a espirometria. A pressão inspiratória máxima (PImáx) e pressão expiratória máxima (PEmáx) foram medidas de acordo com o método proposto por Souza,13 utilizando um manômetro digital MVD300 (Globalmed(r), Rio Grande do Sul, Brasil), calibrado entre -300 e +300 cmH2O, sensível a cada variação de um centímetro de água. O dispositivo foi ligado a um filtro biológico descartável que foi acoplado a um bocal plano e rígido. O manômetro foi conectado a um laptop que fornecia feedback visual. Os participantes também receberam feedback verbal durante as manobras.

Para medir a PImáx, os indivíduos foram orientados a respirar no volume tidal durante três ciclos respiratórios consecutivos e, após o comando do examinador, realizar expiração máxima (aproximadamente até o volume residual). Eles foram, então, solicitados a executar a inspiração máxima até aproximadamente a capacidade pulmonar total.

Instruções semelhantes foram dadas para avaliar PEmáx, com a diferença que os indivíduos primeiro realizaram uma inspiração máxima, seguida de expiração máxima. Durante essa medição, o examinador apoiou as bochechas dos participantes para garantir a perda mínima de pressão respiratória em consequência da complacência da cavidade oral.16 Um máximo de nove manobras foram realizadas para cada pressão respiratória máxima,17 onde pelo menos três eram aceitáveis ​​(sem vazamentos e durando pelo menos 2 segundos) e duas reprodutíveis foram realizadas (com valores não diferindo em mais de 10% do valor mais alto), sendo que o maior valor foi usado. Como a última medida não podia ser a mais alta, outra medida foi obtida quando isso ocorria.

Foram dados um período de descanso de 1 minuto entre cada manobra e um período de 5 minutos entre as medidas de PImáx e PEmáx. As crianças permaneceram sentadas e usaram um clipe nasal durante todo o teste.

Como o manômetro utilizado produz uma medida direta da pressão de pico, a pressão contínua foi determinada através da análise da pressão versus a curva de tempo fornecida pelo software do manômetro. Os valores foram exportados para o programa Microsoft Office Excel e analisados ​​de acordo com o protocolo proposto por Borja.18

A análise estatística foi realizada com o software Statistical Package for Social Sciences (SPSS) v. 17.0, com um nível de significância de 5%. O teste de Shapiro-Wilk foi aplicado para verificar a normalidade dos dados. A análise descritiva foi realizada por meio de médias e desvios-padrão.

O teste t de Student não pareado foi utilizado para comparar as variáveis ​​entre os grupos A e B. Considerando que o poder do estudo é definido como a capacidade de demonstrar uma diferença estatisticamente significativa (ou "efeito"), o tamanho do efeito foi determinado a partir do cálculo d de Cohen19 para comparações entre os grupos de crianças A e B.

Resultados

Entre as 25 crianças na fase de manutenção da quimioterapia, seis eram inelegíveis para participar no estudo (três tinham síndrome de Down, uma mostrou aumento do coração (cardiomegalia) e duas não tiveram o consentimento dos pais). As 19 crianças restantes foram alocadas ao grupo A. Duas delas não entenderam o comando do examinador. Em relação à leucemia, 88,2% dos participantes tinham LLA e 11,8%, LMA. O grupo B foi composto por 17 escolares saudáveis ​​pareados com os pacientes do grupo A. Portanto, a amostra final do estudo consistiu de 34 crianças, 24 meninos e 10 meninas (idade média de 6,83 ± 1,4 anos e 6,2 ± 1,0 anos, respectivamente).

A análise das variáveis ​​antropométricas dos indivíduos dos grupos A e B não apresentou diferença significativa entre os grupos em relação ao peso (p=0,60), altura (p=0,88) e índice de massa corporal (p=0,44). A tabela 1 mostra uma análise comparativa das medidas obtidas pela espirometria e manometria.

Tabela 1

Variáveis espirométricas e pressões respiratórias máximas obtidas nos grupos A e B; valores médios, desvio-padrão, tamanho do efeito e nível de significância

Os valores das pressões respiratórias máximas obtidas entre crianças de 7 anos e crianças mais velhas do grupo A foram comparadas com os limites inferiores normais propostos por Borja.18 Nenhuma diferença significativa foi registrada entre os valores de PImáx e PEmáx do grupo A e os propostos por Borja18 (p=0,96 e p=0,58, respectivamente).

A tabela 2 classifica o tamanho relativo do poder estatístico do estudo usando o cálculo d de Cohen.19

Tabela 2

Classificação do tamanho relativo do poder estatístico do estudo usando cálculo do d de Cohen19

Discussão

A avaliação da função pulmonar em crianças com leucemia aguda demonstra que as variáveis ​​espirométricas e PEmáx da amostra do estudo estão dentro do esperado para os controles saudáveis. A PImáx, em contraste, está reduzida. Não encontramos estudos considerando os efeitos imediatos da quimioterapia sobre a função pulmonar de crianças com leucemia. A maioria dos estudos chegou a um consenso sobre os efeitos tardios da quimioterapia sobre a espirometria de sobreviventes da leucemia.6 , 8 , 10

Um grupo de autores10 realizou recentemente testes de espirometria em 42 crianças com doenças oncológicas hematológicas, comparando os dados com crianças saudáveis. Os autores relataram que 19% das crianças com câncer apresentaram fluxo de ar severamente limitado antes do tratamento. Eles também observaram que, três anos após o tratamento clínico, metade dessas crianças recuperou a função pulmonar normal, enquanto o restante exibiu um padrão piorado. Finalmente, das 42 crianças avaliadas, 38 mostraram fluxo de ar levemente prejudicado em longo prazo.

Outros estudos também mostraram resultados consistentes com deficiências tardias nas variáveis ​​da espirometria após o diagnóstico de leucemia na infância.8 , 20 No primeiro estudo,8 os autores realizaram a espirometria em pacientes com leucemia linfoide aguda na infância, que foram tratados com diferentes protocolos de quimioterapia e radioterapia. Depois de oito anos, 61% da amostra apresentou função pulmonar normal. Função pulmonar reduzida foi relacionada com a pouca idade e a utilização de protocolos mais intensivos. No segundo estudo,20 os pesquisadores fizeram uma análise comparativa dos três grupos de pacientes (quimioterapia, quimioterapia e radioterapia, e quimioterapia, radioterapia e grupos de transplante de medula óssea) 10 anos depois do tratamento da leucemia mielóide aguda, e observaram que 20% dos pacientes tratados com quimioterapia, radioterapia e transplante de medula óssea apresentaram distúrbio ventilatório restritivo leve.

Pesquisadores do Egito6 realizaram testes pulmonares em crianças que sobreviveram à leucemia e ao linfoma, observando que 25% dos pacientes tratados apenas com quimioterapia tinham disfunção pulmonar. Esse percentual foi superior a 70% entre aqueles que também exigiram radioterapia.

Esses estudos mostram que a deterioração da função pulmonar em pacientes com câncer hematológico parece estar fortemente relacionada com os protocolos mais agressivos de quimioterapia e a adição de radiação e/ou transplante de medula óssea. No presente estudo, o Grupo A, composto por crianças com leucemia aguda na fase de manutenção da quimioterapia, não foi submetido a transplante de medula óssea ou radioterapia, em adição à quimioterapia. Esse aspecto, apoiado pela falta de evidência científica de alterações espirométricas imediatamente após a quimioterapia isolada, parece justificar os nossos achados. Portanto, durante a fase de manutenção quimioterápica, as crianças não parecem apresentar redução significativa nos volumes e capacidades pulmonares, quando comparados com os controles saudáveis​​.

A perda de força muscular respiratória pode ocorrer antes que a função pulmonar reduzida seja detectada, conforme observado em doenças neuromusculares.21 Macedo et al 22 avaliaram as pressões respiratórias máximas de 14 crianças com leucemia aguda e notaram uma diminuição na PImáx e PEmáx na maioria das crianças, de acordo com os valores normais propostos por Wilson et al.23 Oliveira et al 24 avaliaram a PImáx e PEmáx de crianças com leucemia aguda, comparando-as com medidas obtidas em controles saudáveis, ​​e encontraram uma redução significativa na PImáx em crianças com leucemia aguda, como mostrado no presente estudo. O limite inferior do normal para as pressões respiratórias máximas tem sido utilizado para confirmar se um paciente está sofrendo de fraqueza muscular respiratória.25 Se o valor obtido para as pressões respiratórias máximas é menor que o limite inferior da normalidade proposta, a chance de fraqueza muscular respiratória é de 95%.25 Apesar da redução significativa da PImáx nas crianças do grupo A do presente estudo, esta variável foi maior do que o limite inferior da normalidade recentemente proposto para a faixa etária estudada.18 Esses resultados sugerem que a chance dessas crianças serem definitivamente diagnosticadas com fraqueza muscular inspiratória é no máximo de 5%.

O estudo tem suas limitações. A grande divergência sobre os protocolos de tratamento utilizados em estudos anteriores e a dificuldade em encontrar dados de função pulmonar durante a fase aguda do tratamento quimioterápico limitaram a discussão de nossos resultados. Outra limitação é a ausência de informações mais precisas sobre os níveis de atividade física das crianças participantes. Além disso, a impossibilidade de analisar a função pulmonar de crianças com os dois tipos de leucemia estudados de forma separada, bem como a descrição não-precisa do medicamento e a sua dosagem utilizada no tratamento da leucemia prejudicam uma discussão mais pormenorizada dos resultados.

Atualmente, a avaliação da função pulmonar ainda não faz parte do monitoramento de rotina de pacientes ambulatoriais com câncer hematológico. Embora a literatura indique uma melhora na sobrevida de crianças com leucemia submetidas a protocolos de tratamento mais avançados, ainda há pouca informação sobre a avaliação do sistema respiratório desses pacientes.5 Assim, esse estudo pioneiro pode adicionar informações sobre os efeitos desses tratamentos na função pulmonar em crianças com leucemia aguda. A identificação desses efeitos pode definir qual a melhor fisioterapia para essas crianças.

Finalmente, as variáveis ​​espirométricas de crianças com leucemia aguda não se alteraram durante a fase de manutenção da quimioterapia. Embora a PEmáx de crianças com leucemia não tenha diferido significativamente em relação à dos controles saudáveis​​, a PImáx diminuiu nessa população. Como resultado, a fisioterapia pode ser realizada como uma tentativa de preservar a força muscular, minimizando os consequentes efeitos de fraqueza muscular respiratória, que podem ter impacto sobre a qualidade de vida de crianças com câncer.