Risk factors for death in patients with severe asthma.

OBJECTIVE: To identify risk factors for death among patients with severe asthma.
METHODS: This was a nested case-control study. Among the patients with severe asthma treated between December of 2002 and December of 2010 at the Central Referral Outpatient Clinic of the Bahia State Asthma Control Program, in the city of Salvador, Brazil, we selected all those who died, as well as selecting other patients with severe asthma to be used as controls (at a ratio of 1:4). Data were collected from the medical charts of the patients, home visit reports, and death certificates.
RESULTS: We selected 58 cases of deaths and 232 control cases. Most of the deaths were attributed to respiratory causes and occurred within a health care facility. Advanced age, unemployment, rhinitis, symptoms of gastroesophageal reflux disease, long-standing asthma, and persistent airflow obstruction were common features in both groups. Multivariate analysis showed that male gender, FEV1 pre-bronchodilator < 60% of predicted, and the lack of control of asthma symptoms were significantly and independently associated with mortality in this sample of patients with severe asthma.
CONCLUSIONS: In this cohort of outpatients with severe asthma, the deaths occurred predominantly due to respiratory causes and within a health care facility. Lack of asthma control and male gender were risk factors for mortality.

Introduction

Asthma is a common chronic respiratory disease that has a substantial impact on morbidity and mortality worldwide. It is estimated that 10% of all individuals with asthma have the severe form of the disease, which has negative economic and social effects, resulting in a disproportional burden in terms of the utilization of health care services, as well as impaired quality of life and immeasurable human suffering due to recurrent episodes of asphyxiation.( 1 , 2 )

Asthma mortality rates have not increased in parallel with increases in the prevalence of the disease.( 1 ) Studies have shown that countries in which the number of deaths from asthma has decreased or remained stable are those that have adopted certain strategies aimed at controlling the disease: focusing on early diagnosis( 3 , 4 ); providing asthma treatment at primary health care facilities( 4 - 6 ); expanding/simplifying access to health care services( 5 , 7 ); developing educational programs and activities aimed at asthma control( 3 , 4 ); and providing appropriate training for health care professionals.( 3 )

A better understanding of the risk factors for mortality in asthma will allow the development of measures that are more effective in preventing deaths from the disease.( 8 ) The known risk factors for death from asthma as are follows: greater asthma severity( 7 , 9 ); a lack of continuity in medical visits( 8 , 10 ); adverse socioeconomic or psychosocial conditions( 7 , 9 , 11 ); and poor practices in the approach to treating the disease (lack of access to effective therapies, non-adherence to treatment, and inadequate management of the symptoms).

The objective of this study was to identify factors associated with mortality among asthma outpatients followed for nearly 10 years via an asthma control program in Brazil.( 12 )

Methods

Study design, sample, and site

This was a nested case-control study. The study sample comprised 58 cases of death from asthma and 232 cases of severe asthma not resulting in death. All of the patients evaluated had been treated at the at the Central Referral Outpatient Clinic of the Programa para o Controle da Asma na Bahia (ProAR, Bahia State Asthma Control Program), in the city of Salvador, Brazil, between December of 2002 and December of 2010. The study was approved by the local research ethics committee.

The main goal of the ProAR is to coordinate activities related to the prevention of and treatment of patients with severe asthma, within the context of the Brazilian Sistema Único de Saúde (SUS, Unified Health Care System). Patients enrolled in the program have access, on a quarterly basis, to free medication and consultations with a multidisciplinary health care team, as well as to asthma training and education sessions. These interventions are aimed at achieving and maintaining good asthma control.( 13 )

At ProAR enrollment, a pulmonologist made the diagnosis of asthma, as well as classifying the severity of each case of asthma, on the basis of the symptoms identified and the measurement of PEF. The diagnosis of asthma and the classification of its severity were in accordance with the criteria established in the Global Initiative for Asthma.( 14 ) The level of asthma control was determined with the Portuguese-language version of the six-item Asthma Control Questionnaire, validated for use in Brazil,( 15 ) which evaluates asthma symptoms and rescue bronchodilator use in the last seven days. The cut-off score found to be the most accurate in identifying uncontrolled asthma is 1.5, patients with an average score ≥ 1.5 being less likely to have achieved good asthma control.( 15 )

Identification of cases

We evaluated all records of patients enrolled in the ProAR and clinically diagnosed with severe asthma, including only those who had been followed by a multidisciplinary team and had used an inhaled corticosteroid on a regular basis for at least three months. From among those patients, we identified those who evolved to death during the study period.

We identified deaths from asthma by reviewing the ProAR patient charts for the study period. Deaths were recorded when reported by family members or when revealed by an active search for a patient who had failed to appear for scheduled visits for six months or more.

Within the population studied, there were 62 deaths. For 8 of those deaths, the patient charts were incomplete and it was necessary to conduct home visits in attempts to obtain copies of the death certificates. In 4 cases, family members or neighbors confirmed the deaths. In the 4 remaining cases, the researchers were advised to avoid attempting to visit the residences, because they were located in neighborhoods that are considered to be high-crime areas.

Copies of the death certificates were filed with the respective patient medical charts. When no death certificate was available, we created a provisory document, containing the pertinent information (date, time, place, and underlying cause of death), and delivered it to the Health Information Board of the Bahia State Department of Health, with a copy to the Health Information Council of the Salvador Municipal Health Department.

Identification of the controls

We selected additional patients with severe asthma to serve as controls. The controls were chosen at random from among all of the ProAR patients with severe asthma who did not evolve to death during the study period. We made the selection using a database of all existing ProAR patient charts, in the program Microsoft Excel 2010.

Data collection

The study sample was stratified by age bracket: 10-30 years; 31-50 years; and > 50 years. Each randomly selected control was also assigned to the appropriate age bracket. We selected 4 controls for every death, and controls were paired with deaths by the year of the last medical visit.

Data were collected from home visit reports, death certificates, and the medical charts on file at the health care facility. The medical charts comprised structured printouts and were organized as follows: the follow-up report of the clinical history of the patient since the previous medical visit; reports of consultations with the nursing staff, medical staff, psychologists, and social workers; records related to the enrollment of the patient in the program; copies of all examination and test results; and records of the medications dispensed by the pharmacy. The charts were systematically updated at every routine, quarterly visit.

We analyzed the following: sociodemographic data (age, gender, employment status, level of education, and place of birth); clinical data (time since enrollment in the program, number of hospital admissions, number of emergency room visits, duration of daily pulse therapy with an oral corticosteroid [≤ or > 3 days], number of asthma exacerbations, duration of the disease, and the level of asthma symptom control at the most recent ProAR evaluation); family history of asthma; smoking status; results of tests (pulmonary function tests and allergy tests); medications dispensed by the pharmacy and patient adherence to the pharmacological treatment regimen; and data related to the death (date, time, and place, as well as the underlying and contributing causes).

Statistical analysis

The data were analyzed with the Statistical Package for the Social Sciences, version 17.0 (SPSS Inc., Chicago, IL, USA). Categorical variables are presented as absolute frequencies and proportions, whereas continuous variables are presented as means and standard deviations or as medians with interquartile ranges.

The Kolmogorov-Smirnov test was used in order to assess whether the data were normally distributed. We then performed a bivariate analysis, using Pearson's chi-square or Fisher's exact test for categorical variables and the Shapiro-Wilk test or Mann-Whitney U test for continuous variables. Factors showing a significant association (p < 0.05) were selected for inclusion in a multiple logistic regression model.

Results

Of the 58 deaths evaluated, 25 (43.1%) occurred during the day (between 6:00 and 18:00). Among the causes of death listed on the death certificates, there was a predominance of respiratory disorders, which were listed in 35 cases (60.3%), "unspecified respiratory failure" and "asthma attack" accounting for 12 (34.3%) and 6 (17.1%), respectively. Cardiovascular events and disorders of the digestive tract were also listed as causes of death in considerable proportions (Table 1).

Table 1

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Characteristic	n = 58
Cause of death
Respiratory disease	35 (60.3)
Cardiovascular disease	8 (13.8)
Disease of the digestive tract	4 (6.9)
Other	9 (15.5)
No data	2 (3.5)
Place of death
Hospital	37 (63.8)
Emergency room	4 (6.9)
Outpatient clinic	4 (6.9)
Unspecified treatment center	5 (8.7)
Home	2 (3.4)
Public space	2 (3.4)
No data	4 (6.9)

Values expressed as n (%).

In the sample as a whole, the majority of the patients were unemployed and had been born in the interior (rural part) of the state of Bahia (Table 2). In our analysis of the clinical characteristics of the sample (Table 3), we observed that the patients in the study group (those who died) had been followed at the ProAR Central Referral Outpatient Clinic for a shorter time than had the control patients. In addition, the proportion of cases of controlled asthma and the rate of adherence to the standard treatment were lower in the study group.

Table 2

Sociodemographic characteristics of 58 patients who evolved to death and 232 who did not among those with severe asthma treated at the Central Referral Outpatient Clinic of the Bahia State Asthma Control Program, in Salvador, Brazil, between 2002 and 2010.a

Characteristic	Cases of death	Control cases
Ageb	62.2 ± 16.4	57.3 ± 14.0
Gender
Male	33 (56.9)	47 (20.3)
Female	25 (43.1)	185 (79.7)
Level of education
None	10 (17.2)	35 (15.1)
Elementary school	17 (29.3)	111 (47.8)
High school	10 (17.2)	52 (22.4)
College	1 (1.8)	11 (4.7)
No data	20 (34.5)	23 (10.0)
Employment status
Unemployed	40 (69.0)	153 (65.9)
Employed	14 (24.1)	67 (28.9)
No data	4 (6.9)	12 (5.2)
Place of birth
State capital	22 (37.9)	91 (39.2)
Other	32 (55.2)	122 (52.6)
No data	4 (6.9)	19 (8.2)

Values expressed as n (%), except where otherwise indicated

Values expressed as mean ± SD.

Table 3

Clinical characteristics of 58 patients who evolved to death and 232 who did not among those with severe asthma treated at the Central Referral Outpatient Clinic of the Bahia State Asthma Control Program, in Salvador, Brazil, between 2002 and 2010.a

Clinical characteristic	Cases of death	Control cases
Length of ProAR follow-up, yearsb	2 ± 2	6 ± 2
Asthma controlledc	9 (15.5)	126 (54.3)
Regular use of maintenance medicationc	35 (60.3)	205 (88.4)
Exacerbationc	14 (24.1)	19 (8.2)
Number of emergency room visitsc,d	3.0 (2.0-10.0)	2.0 (1.0-5.0)
Number of hospital admissionsc	6 (10.3)	24 (10.3)
Number of pulses of oral corticosteroidc,d	2.0 (1.0-4.0)	1.0 (1.0-2.0)
Missed work/schoolc	1 (1.7)	13 (5.6)
Never-smokere	22 (37.9)	145 (62.5)
Family history of asthmae	28 (48.3)	138 (59.5)
Duration of asthma, yearsd,e	30 (10-50)	24 (10-40)
Positive allergy test resultc	17 (29.3)	109 (47.0)
Use of a single inhaled corticosteroidc	23 (39.7)	100 (43.1)
Use of a long-acting bronchodilator combined with an inhaled corticosteroidc	51 (87.9)	225 (97.0)
Use of a short-acting bronchodilatorc	39 (67.2)	166 (71.6)

ProAR: : Programa para o Controle da Asma na Bahia (Bahia State Asthma Control Program)

Values expressed as n (%), except where otherwise indicated

Values expressed as mean ± SD

Within the year preceding the death

Values expressed as median (interquartile range)

Information obtained at enrollment in the ProAR.

Pulmonary function parameters are described in Table 4. As can be seen, in the final evaluation (i.e., the last evaluation conducted before death occurred), the patients in the study group showed lower values of FEV1 and less reversibility after administration of a short-acting bronchodilator than did those in the control group.

Table 4

Lung function of 58 patients who evolved to death and 232 who did not among those with severe asthma treated at the Central Referral Outpatient Clinic of the Bahia State Asthma Control Program, in Salvador, Brazil, between 2002 and 2010.a

Lung function parameter	Cases of death	Control cases
Pre-BD FEV1 > 60% of predicted	7 (12.1)	114 (49.1)
Post-BD FVC, % of predictedb	69.65 ± 24.03	84.39 ± 17.35
Pre-BD FEV1, % of predictedb	43.36 ± 17.33	60.22 ± 19.66
Post-BD FEV1, % of predictedb	48.02 ± 19.53	67.62 ± 19.82

: bronchodilator

Values expressed as n (%), except where otherwise indicated

Values expressed as mean ± SD

In the bivariate analysis (Table 5), we observed significant differences between the study group and the control group. We identified a correlation between age and mortality, the majority of the deaths occurring in individuals over 50 years of age. In addition, 33 (56.9%) of the deaths occurred in males. As previously mentioned, the proportion of cases of controlled asthma and the rate of adherence to the standard treatment were lower in the study group than in the control group.

Table 5

Bivariate and multivariate analyses of risk factors for mortality among individuals with severe asthma.

Factor		Bivariate analysis			Multivariate analysis
All-cause mortality (n = 58)	Mortality from respiratory causes (n = 35)	OR	95% CI	p	OR	95% CI	p
> 50 years of age		1.025	1.003-1.048	0.025	1.001	0.994-1.009	0.781
Male gender		5.196	2.824-9.564	< 0.001	5.392	2.373-12.254	< 0.001
Irregular use of maintenance medication in the last year		2.547	1.117-5.808	0.026	0.963	0.303-3.058	0.963
Uncontrolled asthma in the last year		5.338	2.443-11.665	< 0.001	2.796	1.135-6.890	0.025
FEV1 > 60% of predicted		0.953	0.934-0.972	< 0.001	0.176	0.057-0.539	0.002
	Male gender	3.850	1.782-8.314	0.001	4.550	1.499-13.814	0.007
	Uncontrolled asthma in the last year	8.089	2.850-22.955	< 0.001	3.448	1.035-11.487	0.044
	Asthma exacerbation in the last year	0.162	0.061-0.427	< 0.001	0.316	0.089 -1.115	0.073
	FEV1 > 60% of predicted	0.949	0.925-0.974	< 0.001	0.322	0.081-1.279	0.107

The variables that were significantly associated with mortality were included in the multivariate analysis (Table 5). Failure to achieve good control of asthma remained a risk factor for mortality, not only in the analysis of mortality from respiratory causes but also in that of all-cause mortality.

Discussion

In the present study, most of the deaths among patients with severe asthma were attributed to asphyxiation, asthma attack and respiratory failure being the causes of death most often listed on the death certificates. The majority of the deaths occurred at health care facilities, hospitals predominating. Being male was found to increase the risk of death, as was non-adherence to asthma treatment and failure to achieve good asthma control.

The principal objective of asthma treatment is to achieve symptom control and to reduce the risk of future complications of the disease. ( 14 ) Asthma control can be achieved through continuous use of the appropriate medication. Failure to control the symptoms of asthma can result in exacerbations and hospitalization, as well as, presumably, being associated with fatal outcomes.( 2 )

Most deaths from asthma are avoidable, because they represent adverse events resulting from poor asthma control, which is in turn related to factors that can be controlled( 16 ): failure to recognize the severity of a asthma attack and prescribe the appropriate treatment; the lack of a written asthma action plan; inappropriate emergency treatment; delayed hospital admission; and impeded access to health care services, essential medications, and treatment by health care professionals.

A lack of asthma control could be a risk factor for mortality among individuals with severe asthma. In addition to the severity of the disease per se, the level of asthma control can be negatively affected by patient denial or underestimation of the seriousness of the disease, the failure to use or the incorrect use of asthma medications, comorbidities, and poor patient perception of bronchial obstruction.( 17 , 18 )

The ProAR is designed to provide treatment, education, and investigation by a multidisciplinary team trained in the management of severe asthma, within the context of the SUS.( 13 ) One of the goals of the program is to furnish asthma medication, on a regular basis and at no charge, to patients with severe persistent asthma, in order to help such patients achieve and maintain good control of the disease. Patients followed at the ProAR Central Referral Outpatient Clinic receive guidance regarding and supervision of their use of inhaled medication.( 13 )

Our bivariate analysis revealed that, in relation to all-cause mortality, failure to use maintenance medication doubled the risk of death. However, that association did not remain significant in the multivariate analysis.

An earlier study identified certain factors as being predictive of poor adherence to treatment among patients enrolled in the ProAR,( 19 ) including adverse events, great distances between the patient residence/workplace and the health care facility, transportation difficulties, and short dosage intervals for prescriptions involving multiple doses. Factors related to a lack of asthma control include non-adherence to treatment, a precipitous reduction in the dose of inhaled corticosteroid, carelessness in maintaining environmental controls, and comorbidities.( 19 ) In another ProAR study,( 20 ) correct inhaler technique was found to be associated with asthma symptom control. The authors suggested that the inhaler techniques employed by asthma patients should be evaluated, on a regular basis, by a multidisciplinary team.

A short duration of follow-up is another factor that might be associated with difficulty in achieving good asthma control. In many cases, prolonged treatment is needed in order to achieve such control. In the present study, the rate of good asthma control in the last year was only 15.5% among the patients who died. Although some of those patients had access to a well-trained multidisciplinary team of specialists and were treated with high doses of inhaled corticosteroids, combined with long-acting β2 agonists or other asthma medications, the evolution was unfavorable, resulting in death.

Of the deaths evaluated in the present study, the majority (63.8%) occurred in hospitals, which is in agreement with the findings of other such studies conducted in Brazil.( 21 ) We found that 44.6% of the deaths were attributed to asphyxiation. Asthma attacks and respiratory failure, the principal causes of death in the present study, could be related to a failure to recognize the severity of the asthma exacerbation, to a failure to follow the asthma action plan prescribed, or to delays in the initiation of treatment.

A portion of asthma-related deaths result from severe, fulminant exacerbations. The reasons why asthma patients who die tend to do so in hospitals have yet to be clarified, although characteristics of the airway obstruction itself, infections, and other comorbidities could play a role. In emergency rooms, unfavorable outcomes are associated with delays in treatment, difficulty in recognizing the warning signs of asthma exacerbation, and a lack of simplified protocols for the management of such exacerbations.( 16 ) Poor patient perception of the degree of bronchial obstruction is another, subjacent cause of fatal exacerbations. Asthma patients with a limited perception of their disease are at a greater risk of underestimating it and therefore receiving inadequate treatment.( 17 , 22 )

Asthma continues to be neglected or underestimated by governments, health care professionals, and patients. Efficient public policies and equitable access to asthma treatment could reduce the morbidity and mortality associated with the disease. In Brazil, no nationwide asthma control plan has yet been implemented. Some isolated initiatives have been quite successful, one example being the ProAR, the goal of which is to coordinate activities related to the prevention of and treatment of patients with severe asthma, conducted within the context of the SUS in the state of Bahia. Via the ProAR, asthma patients receive the necessary medication and are followed by a multidisciplinary health care team, as well as being exposed to asthma training and education, the ultimate objective being to achieve and maintain good asthma control.( 13 )

In our sample, being male was a risk factor for mortality. The protective effect of being female might be explained certain differences between men and women: women seek treatment more often than do men, who tend to seek treatment only when their symptoms are severe; the rate of adherence to treatment for chronic diseases is higher in women; and the severity of such diseases tends to be greater in men.( 21 - 25 )

Asthma is a chronic inflammatory disease that can progress to partial bronchial remodeling, together with the destruction of the airways and parenchyma, leading to a progressive decline in lung function, the degree of which depends on the duration of asthma and the age of the patient.( 26 ) The risk of asthma-related mortality increases in parallel with advancing age.( 6 , 9 ) In our bivariate analysis, we identified a borderline association between advanced age and all-cause mortality, although that association did not remain significant in the multivariate analysis. Most of the deaths evaluated in the present study occurred in individuals over 50 years of age with long-standing asthma and lung function impairment greater than that observed in their younger counterparts.

Indicators of airflow limitation are also powerful predictors of mortality in patients with asthma. ( 27 , 28 ) Objective measures of lung function, such as PEF and FEV1, are useful predictors of hospital admission in such patients.( 29 ) In the present study, the patients who eventually died had presented worse lung function than had those who did not. A decline in FEV1 has been shown to be associated with death from asthma.( 7 , 30 ) Among the patients with severe asthma evaluated here, the risk of death was lower in those with better FEV1 values. Among those who died, shorter ProAR follow-up periods might have limited any potential gains in lung function.

Our study has certain limitations. The results cannot necessarily be generalized to patients with moderate or mild asthma. Other limitations include the retrospective study design and the general unreliability of data collected from death certificates. However, the data related to the deaths evaluated here were obtained from official documents that are used in order to track most of the health indicators in Brazil. The relevance of the present study lies in the information its provides regarding characteristics of the deaths that occurred within a sample of patients with severe asthma. In addition, the retrospective nature of our study is counterbalanced by the fact that the case-control study was nested within a specific cohort, which increases the quantity and quality of the data available for analysis. To our knowledge, this was the first controlled study to evaluate the risk factors for asthma-related mortality by systematic collection of data related to multiple clinical and functional variables. We are also unaware of any previous controlled studies showing a statistically significant association between uncontrolled asthma and mortality.

Knowledge of the risk factors for asthma-related mortality is crucial to the planning and provision of individualized treatment of the disease and, consequently, to reducing the associated morbidity and mortality. Most asthma-related deaths could be avoided through early diagnosis and timely treatment of the disease, as well as improved training of health care teams, educational interventions to instruct patients in asthma self-management, and asthma-control programs.

The statistical power of our sample is limited by the relatively low number of deaths occurring within the period studied. Although we attempted to investigate all relevant deaths and employed four control cases for every case of death, the statistical power was still insufficient to make precise inferences of associations between asthma-related mortality and any of the numerous variables evaluated. However, the lack of a statistical association does not exclude the possibility that a given variable is a risk factor for mortality. Despite the low statistical power, we identified certain significant associations, which should therefore be given even more weight.

In conclusion, most of the deaths evaluated in the present study were attributed to respiratory disorders and occurred in a hospital. Uncontrolled asthma, FEV1 pre-bronchodilator < 60% of predicted, and male gender were found to be significantly and independently associated with mortality among patients with severe asthma.

Introdução

A asma é uma doença respiratória crônica comum que causa substanciais impactos na morbidade e mortalidade da população mundial. Estima-se que 10% dos asmáticos apresentam a forma grave da doença, causando impactos econômicos e sociais negativos e resultando em um ônus desproporcional na utilização dos serviços de saúde, na redução da qualidade de vida e no sofrimento humano imensurável devido à asfixia recorrente.( 1 , 2 )

A mortalidade por asma não progride em paralelo com sua prevalência.( 1 ) Tem sido observado que os países que apresentaram uma redução ou estabilização das mortes por asma foram aqueles que adotaram algumas estratégias voltadas para o controle da doença, tais como: i) diagnóstico precoce( 3 , 4 ); ii) disponibilidade de tratamento na atenção básica( 4 - 6 ); iii) fácil acesso aos serviços de saúde( 5 , 7 ); iv) atividades educativas direcionadas para o controle da enfermidade( 3 , 4 ); e v) capacitação adequada dos profissionais de saúde.( 3 )

O melhor entendimento dos fatores associados aos óbitos por asma permitirá uma melhor definição das estratégias preventivas para evitar eventos fatais.( 8 ) Os fatores de risco atribuídos às mortes por asma são os seguintes: a maior gravidade da doença( 7 , 9 ); a descontinuidade dos cuidados médicos( 8 , 10 ); situações socioeconômicas e psicossociais adversas( 7 , 9 , 11 ); e a conduta frente à doença (falta de acesso a terapia eficaz, má adesão à terapêutica e manejo inadequado da asma).

O objetivo do presente estudo foi identificar os fatores associados à mortalidade entre asmáticos graves em uma coorte ambulatorial com quase 10 anos de seguimento no Programa para o Controle da Asma na Bahia (ProAR), na cidade de Salvador (BA).( 12 )

Métodos

Desenho, amostra e local do estudo

Estudo de caso-controle aninhado a uma coorte, constituído por uma amostra de 58 óbitos ocorridos entre asmáticos graves e 232 controles vivos acompanhados na Central de Referência do ProAR no período entre dezembro de 2002 e dezembro de 2010. O estudo foi aprovado pelo comitê de ética e pesquisa institucional.

O ProAR tem como meta prioritária coordenar as ações de prevenção e assistência a pacientes com asma grave no âmbito do Sistema Único de Saúde (SUS). Os pacientes em acompanhamento pelo serviço, trimestralmente, têm acesso ao fornecimento de medicações gratuitas, consultas com uma equipe de saúde multidisciplinar e capacitada e sessões educativas em asma. As ações objetivam a obtenção e a manutenção do controle da asma.( 13 )

O diagnóstico e a classificação da gravidade da asma foram realizados por meio do levantamento dos sintomas e da medida do PFE realizado por um pneumologista no momento da admissão no serviço, seguindo os critérios da Global Initiative for Asthma.( 14 ) O controle da doença, por sua vez, foi obtido mediante a aplicação do Asthma Control Questionnaire com seis questões. Esse questionário inclui a avaliação de sintomas de asma e de uso de broncodilatadores de alívio nos últimos sete dias. Esse instrumento foi validado para língua portuguesa no nosso serviço e, naquele estudo, escores ≥ 1,5 foram aqueles que apresentaram melhor acurácia para identificar asma não controlada.( 15 )

Identificação dos casos

Foram avaliados todos os registros de pacientes admitidos no ProAR, clinicamente diagnosticados como portadores de asma grave, que estavam em acompanhamento por uma equipe multiprofissional e em utilização de corticosteroide inalatório regularmente por, pelo menos, 3 meses e que progrediram para o óbito no período do estudo.

Os casos de óbitos foram identificados a partir dos registros em prontuários do ProAR para o período estudado. O registro é feito mediante o contato dos familiares com o serviço para informar sobre a ocorrência do óbito ou mediante a busca ativa daqueles pacientes que estivessem sem comparecer ao serviço por um período igual ou superior a 6 meses.

Foram identificados 62 óbitos, dos quais não foi possível obter informações completas em prontuário em 8 casos. Realizou-se, então, a visita domiciliar para esclarecimentos e busca das certidões de óbitos pendentes. Os resultados foram os seguintes: houve confirmação do óbito por familiares e vizinhos em 4 casos e, nos outros 4 casos, houve a impossibilidade de acesso às residências dos casos por estarem localizadas em áreas consideradas como de alto risco para crimes pelas comunidades vizinhas, sendo os pesquisadores desaconselhados a tentarem visitas aos domicílios.

As cópias dos atestados de óbitos foram arquivadas nos prontuários médicos dos pacientes. Para pacientes que não tinham uma cópia da declaração do óbito registrada, elaborou-se um ofício com a solicitação das respectivas informações (data, hora, local, causa básica e associada do óbito) direcionada à Diretoria de Informação em Saúde da Secretaria de Saúde da Bahia e à Subcoordenação de Informações em Saúde da Secretaria Municipal de Saúde de Salvador (BA).

Identificação dos controles

Asmáticos graves vivos foram selecionados aleatoriamente através do programa Microsoft Excel 2010 a partir de um banco de dados de prontuários existente no ProAR.

Extração dos dados

O grupo caso foi estratificado conforme as seguintes faixas etárias: 10-30 anos, 31-50 anos e acima de 50 anos. Cada controle sorteado foi alocado para o estrato correspondente à sua idade e posteriormente pareado pelo ano da última consulta em relação ao óbito. Para cada caso foram identificados 4 controles.

Os dados foram coletados a partir das informações obtidas durante as visitas domiciliares, nos atestados de óbitos e nos prontuários do serviço, constituídos por impressos estruturados obedecendo à seguinte organização: (a) ficha de acompanhamento da história clínica do paciente desde a última consulta; (b) consultas realizadas pelas equipes de enfermagem, equipe médica, psicólogos e assistentes sociais; (c) ficha de admissão do paciente ao serviço; (d) cópia dos exames realizados pelo paciente; e (e) registro de dispensação dos medicamentos realizados pela farmácia. O prontuário foi preenchido sistematicamente a cada consulta de rotina, realizada trimestralmente.

As variáveis analisadas foram as seguintes: sociodemográficas (idade, gênero, estado ocupacional, nível educacional e naturalidade); clínicas (tempo de admissão no programa, história de hospitalizações, visitas as salas de emergência, número de pulsos de corticoide oral (> 3 dias), número de exacerbações da asma, duração da doença e estado do controle dos sintomas da asma na última avaliação no ProAR); antecedentes familiares (história de asma na família); tabagismo; resultados dos exames (prova de função pulmonar e teste para diagnóstico de alergia); registros de dispensação da farmácia e de adesão ao tratamento; e informações sobre o óbito (data, hora, local e causas primárias e secundárias associadas ao óbito).

Análise estatística

Os dados coletados foram analisados através do Statistical Package for the Social Sciences, versão 17.0 (SPSS Inc., Chicago, IL, EUA). As variáveis categóricas foram analisadas conforme a sua frequência absoluta simples e em proporção. As variáveis contínuas foram analisadas através de média, mediana, desvio-padrão e amplitude interquartílica.

Após a realização do teste de Kolmogorov-Smirnov para a avaliação da normalidade da distribuição dos dados, foi realizada a análise bivariada através dos testes do qui-quadrado de Pearson ou exato de Fisher (variáveis categóricas) e os testes de Shapiro-Wilk ou U de Mann-Whitney (variáveis contínuas). Os fatores associados aos óbitos por asma com nível descritivo inferior a 0,05 (p < 0,05) foram considerados significativos e inseridos no modelo de regressão logística múltipla.

Resultados

Entre os 58 óbitos com dados disponíveis para avaliação, observou-se que 25 (43,1%) das mortes ocorreram no período diurno (6-18 h). Entre as causas registradas nos atestados de óbito, houve predominância das causas respiratórias, em 35 casos (60,3%), sendo decorrentes de insuficiência respiratória não especificada, em 12 (34,3%), e de crise asmática, em 6 (17,1%). Causas cardiovasculares e causas ligadas ao aparelho digestivo também foram registradas em proporções consideráveis (Tabela 1).

Tabela 1

Caracterização geral de 58 pacientes com asma grave que foram a óbito da coorte do Ambulatório Central de Referência do Programa para o Controle da Asma na Bahia entre 2002 e 2010.a

Características	Casos óbitos
Causa do óbito
Respiratória	35 (60,3)
Cardiovascular	8 (13,8)
Ligada ao aparelho digestivo	4 (6,9)
Outras causas	9 (15,5)
Sem informação	2 (3,5)
Local do óbito
Hospital	37 (63,8)
Pronto-socorro ou pronto-atendimento	4 (6,9)
Ambulatório	4 (6,9)
Unidade sem especificação	5 (8,7)
Residência	2 (3,4)
Via pública	2 (3,4)
Sem informação	4 (6,9)

Valores expressos em n (%).

Quanto à caracterização sociodemográfica, os pacientes de ambos os grupos, na sua maioria, apresentavam inatividade laboral e eram naturais do interior do estado da Bahia (Tabela 2). Na análise das características clínicas (Tabela 3), observou-se que o grupo caso apresentava menor tempo de acompanhamento no ambulatório do ProAR, assim como menor proporção de asma controlada e de adesão ao tratamento regular.

Tabela 2

Características sociodemográficas dos 58 pacientes com asma grave que foram a óbito e dos 232 controles vivos com asma grave acompanhados no Programa para o Controle da Asma na Bahia entre 2002 e 2010.a

Características	Casos óbitos	Controles vivos
Idadeb	62,2 ± 16,4	57,3 ± 14,0
Gênero
Masculino	33 (56,9)	47 (20,3)
Feminino	25 (43,1)	185 (79,7)
Nível educacional
Não alfabetizado	10 (17,2)	35 (15,1)
Ensino fundamental	17 (29,3)	111 (47,8)
Ensino médio	10 (17,2)	52 (22,4)
Ensino superior	1 (1,8)	11 (4,7)
Sem informação	20 (34,5)	23 (10,0)
Estado ocupacional
Inativo	40 (69,0)	153 (65,9)
Ativo	14 (24,1)	67 (28,9)
Sem informação	4 (6,9)	12 (5,2)
Naturalidade
Capital	22 (37,9)	91 (39,2)
Interior	32 (55,2)	122 (52,6)
Sem informação	4 (6,9)	19 (8,2)

Valores expressos em n (%), exceto onde indicado

Valores expressos em média ± dp.

Tabela 3

Características clínicas dos 58 pacientes com asma grave que foram a óbito e dos 232 controles vivos com asma grave acompanhados no Programa para o Controle da Asma na Bahia (ProAR) entre 2002 e 2010.a

Características clínicas	Casos óbitos	Controles vivos
Tempo de acompanhamento no ProAR, anosb	2 ± 2	6 ± 2
Asma controladac	9 (15,5)	126 (54,3)
Uso regular da medicação de controlec	35 (60,3)	205 (88,4)
Presença de exacerbaçãoc	14 (24,1)	19 (8,2)
Número de idas à emergênciac,d	3,0 (2,0-10,0)	2,0 (1,0-5,0)
História de internaçãoc	6 (10,3)	24 (10,3)
Ciclos de corticoide oralc,d	2,0 (1,0-4,0)	1,0 (1,0-2,0)
Ausência no trabalho/escolac	1 (1,7)	13 (5,6)
Nunca fumoue	22 (37,9)	145 (62,5)
História familiar de asmae	28 (48,3)	138 (59,5)
Duração da asma, anosd,e	30 (10-50)	24 (10-40)
Teste alérgico positivoc	17 (29,3)	109 (47,0)
Uso de corticoide inalatório em dispositivo onde não há combinaçãoc	23 (39,7)	100 (43,1)
Uso de broncodilatador de longa ação associado com corticoide inalatórioc	51 (87,9)	225 (97,0)
Uso de broncodilatador de curta açãoc	39 (67,2)	166 (71,6)

Valores expressos em n (%), exceto onde indicado

Valores expressos em média ± dp

Informação do último ano em relação ao óbito

Valores expressos em mediana (amplitude interquartílica)

Informação obtida durante a consulta de admissão ao serviço.

Os parâmetros da função pulmonar estão descritos na Tabela 4. Pode-se observar que o grupo caso, na última avaliação antes do óbito, apresentou VEF1 mais reduzido e menor reversibilidade com broncodilatador de curta ação, em comparação ao grupo controle.

Tabela 4

Caracterização da função pulmonar dos 58 pacientes com asma grave que foram a óbito e dos 232 controles vivos com asma grave acompanhados no Programa para o Controle da Asma na Bahia (ProAR) entre 2002 e 2010.a

Características da função pulmonar	Casos óbitos	Controles vivos
VEF1 pré-BD > 60%	7 (12,1)	114 (49,1)
% CVF pós-BDb	69,65 ± 24,03	84,39 ± 17,35
% VEF1 pré-BDb	43,36 ± 17,33	60,22 ± 19,66
% VEF1 pós-BDb	48,02 ± 19,53	67,62 ± 19,82

: broncodilatador

Valores expressos em n (%), exceto onde indicado

Valores expressos em média ± dp.

Na análise bivariada (Tabela 5), observaram-se diferenças significativas entre os casos (óbitos) e os controles asmáticos graves vivos. Houve uma correlação entre mortalidade e idade. A maioria das mortes ocorreu entre indivíduos com mais de 50 anos. Além disso, grande parte das mortes ocorreu em pacientes do gênero masculino, em 33 casos (56,9%). O grupo caso apresentou menor proporção de asma controlada e menor adesão ao tratamento regular.

Tabela 5

Análises bivariadas e multivariadas de fatores potencialmente associados à mortalidade entre asmáticos graves.

Fatores		Análise bivariada			Análise multivariada
Óbitos por todas as causas (n = 58)	Causas respiratórias (n = 35)	OR	IC95%	p	OR	IC95%	p
Idade > 50 anos		1,025	1,003-1,048	0,025	1,001	0,994-1,009	0,781
Gênero masculino		5,196	2,824-9,564	< 0,001	5,392	2,373-12,254	< 0,001
Uso irregular da medicação de controle no último ano		2,547	1,117-5,808	0,026	0,963	0,303-3,058	0,963
Asma não controlada no último ano		5,338	2,443-11,665	< 0,001	2,796	1,135-6,890	0,025
VEF1 pré-broncodilatador > 60% do previsto		0,953	0,934-0,972	< 0,001	0,176	0,057-0,539	0,002
	Gênero masculino	3,850	1,782-8,314	0,001	4,550	1,499-13,814	0,007
	Asma não controlada no último ano	8,089	2,850-22,955	< 0,001	3,448	1,035-11,487	0,044
	Exacerbação da asma no último ano	0,162	0,061-0,427	< 0,001	0,316	0,089 -1,115	0,073
	VEF1 pré-broncodilatador > 60% do previsto	0,949	0,925-0,974	< 0,001	0,322	0,081-1,279	0,107

As variáveis significativamente associadas à mortalidade entre asmáticos graves foram incluídas na análise multivariada (Tabela 5). A ausência do controle da asma permaneceu como um fator de risco relacionado ao óbito tanto na análise por todas as causas de óbitos, como na análise por causas respiratórias.

Discussão

No presente estudo, observou-se que os óbitos entre asmáticos graves ocorreram principalmente por asfixia, sendo crise asmática e insuficiência respiratória as principais causas registradas nos atestados de óbito. Em sua maioria, os óbitos ocorreram em serviços de saúde, predominantemente em hospitais. O risco de morte foi mais elevado para homens, para pacientes em tratamento irregular da asma e para pacientes com asma grave não controlada.

O principal objetivo do tratamento da asma é a obtenção do controle dos sintomas e a redução de riscos futuros decorrentes da doença.( 14 ) O controle da asma pode ser obtido através do uso adequado de medicamentos em tratamento contínuo. A ausência de controle dos sintomas da asma pode resultar em exacerbações e em hospitalizações, e supõe-se estar associada a desfechos fatais.( 2 )

Óbitos por asma são na maioria das vezes evitáveis, já que são eventos decorrentes do controle inadequado da doença e relacionados aos seguintes fatores adicionais: falhas na identificação da gravidade das crises e na prescrição da terapêutica apropriada; inexistência de um plano de ação escrito; tratamento emergencial inadequado; retardo nas internações; e dificuldade de acesso a cuidados de saúde, medicamentos essenciais e profissionais de saúde.( 16 )

A ausência de controle da asma pode ser um fator de risco associado ao óbito entre asmáticos graves. De forma geral, além da própria gravidade da doença, a negação ou subestimação da doença pelo paciente, a falta de utilização ou a utilização incorreta das medicações antiasmáticas, a presença de comorbidades e a má percepção da obstrução brônquica podem influenciar no controle dos sintomas da asma.( 17 , 18 )

O ProAR é um projeto de assistência, ensino e pesquisa constituído por uma equipe multiprofissional capacitada na prestação de um atendimento global ao portador de asma grave no âmbito do SUS.( 13 )

O ProAR tem como uma das suas metas fornecer regularmente medicamentos gratuitos aos portadores de asma persistente grave para a obtenção e a manutenção do controle da doença. Os pacientes em acompanhamento pelo serviço recebem orientações e são supervisionados quanto à utilização da medicação inalatória.( 13 ) Foi evidenciado pela análise bivariada, em relação a todas as causas de óbitos, que aqueles que não utilizavam regularmente a medicação de controle apresentavam um risco aumentado em mais de duas vezes de evoluir ao óbito. Entretanto, essa associação perdeu a significância estatística na análise multivariada.

Alguns fatores preditores para a má adesão ao tratamento foram identificados entre os pacientes acompanhados pelo serviço em um estudo prévio,( 19 ) tais como a presença de eventos adversos, a distância da residência/local de trabalho da unidade de atendimento, a dificuldade de transporte e o intervalo posológico nas prescrições com doses múltiplas. A falta de adesão ao tratamento regular, a redução precipitada da dose do corticoide inalatório, a falta de cuidado com o controle ambiental e a existência de comorbidades podem estar relacionadas com a falta de controle da asma. ( 19 ) Outro fator identificado no ProAR que está associado ao controle dos sintomas é a utilização da técnica inalatória adequada. A técnica de inalação incorreta é um dos fatores que podem dificultar o controle da asma e deve ser avaliada pela equipe multiprofissional regularmente.( 20 )

O tempo de acompanhamento no serviço é outro fator que pode estar relacionado com a dificuldade na obtenção do controle da asma. Em muitos casos, é preciso algum tempo para que o controle da asma seja obtido com o tratamento. No presente estudo, foi constatada uma proporção de 15,5% de asma controlada no último ano entre os casos de óbitos. Apesar de esse subgrupo de pacientes ter acesso a uma equipe multidisciplinar capacitada e especializada e utilizar corticoides inalatórios em doses elevadas, combinados a β2-agonistas de longa duração e/ou outros medicamentos antiasmáticos, ainda assim esse subgrupo evoluiu desfavoravelmente para o óbito.

Identificou-se que a maioria dos óbitos ocorreu em hospitais (63,8%), corroborando resultados de outros autores no Brasil.( 21 ) Identificou-se que 44,6% dos óbitos do presente estudo foram atribuídos à asfixia. As mortes por asma e insuficiência respiratória, principais causas de óbitos no presente estudo, podem estar relacionadas à incapacidade no reconhecimento da gravidade da exacerbação da doença, à falta de seguimento do plano de ação prescrito e ao retardo no tratamento.

Uma parcela dos óbitos relacionados à asma é decorrente de exacerbações graves e fulminantes; as razões pelas quais os pacientes asmáticos morrem em hospitais no nosso meio ainda não estão esclarecidas. Características da própria obstrução das vias aéreas, infecções e comorbidades podem contribuir para isso. Em unidades de emergência, a evolução desfavorável está associada ao retardo na intervenção terapêutica, à dificuldade no reconhecimento dos sinais de alerta para uma exacerbação da asma e à ausência de protocolos simplificados de ação.( 16 ) A má percepção da gravidade da obstrução brônquica é outra causa subjacente de exacerbações fatais em asmáticos. Asmáticos com má percepção de sua doença têm maior risco de subestimá-la e de receber tratamento insuficiente.( 17 , 22 )

A asma continua a ser negligenciada por governantes, profissionais de saúde e pacientes. Esforços governamentais para oferecer políticas públicas eficientes e acesso equânime para o tratamento da asma podem concorrer para redução da morbidade e mortalidade pela doença. No Brasil, ainda não foi implementado um plano de abrangência nacional para o controle da asma. Observam-se iniciativas isoladas e bem sucedidas, a exemplo do ProAR, o qual tem por objetivo integrar ações de prevenção e assistência aos pacientes com asma grave no âmbito do SUS na Bahia, objetivando assegurar o fornecimento de medicamentos antiasmáticos, o acompanhamento por uma equipe multiprofissional e o oferecimento de atividades educativas a fim de obter e manter o controle da doença.( 13 )

Na presente amostra, ser do gênero masculino foi um fator de risco para a ocorrência das mortes. Fatores relacionados à procura pelos serviços de saúde, à aderência ao tratamento em portadores de doença crônica, à existência e a maior gravidade de comorbidades nos homens podem explicitar o efeito protetor no gênero feminino.( 21 , 23 ) Mulheres buscam com maior frequência os serviços de saúde, ao contrário dos homens, que tendem a recorrer às unidades apenas em casos graves.( 24 , 25 )

A asma é uma enfermidade inflamatória crônica que pode evoluir com remodelamento brônquico imperfeito e destruição das vias aéreas e do parênquima com perda progressiva da função pulmonar, sendo agravada pela duração da asma e pela idade do paciente.( 26 ) O risco de mortalidade por asma aumenta com a idade.( 6 , 9 ) No presente estudo, foi encontrada uma leve associação entre idade avançada e morte por todas as causas na análise bivariada. Todavia, essa associação desapareceu na análise multivariada. Os óbitos, na sua maioria, ocorreram em indivíduos com idade acima de 50 anos, que apresentavam tempo prolongado de doença e pior função pulmonar.

Indicadores de limitação ao fluxo aéreo constituem-se em fortes preditores de mortalidade entre asmáticos.( 27 , 28 ) Medidas objetivas da função pulmonar, tais como PFE e VEF1, são úteis como preditoras para a admissão hospitalar em pacientes asmáticos.( 29 ) Os indivíduos do estudo que evoluíram para o óbito apresentaram pior função pulmonar. Existe também uma associação entre o declínio do VEF1 e a mortalidade por asma.( 7 , 30 ) Os pacientes asmáticos graves estudados com melhor VEF1 apresentaram menor risco de morte. Um menor tempo de acompanhamento no ProAR pode ter limitado o potencial de ganho de função pulmonar no grupo dos pacientes que foram a óbito.

O presente estudo apresenta algumas limitações. Os resultados da presente pesquisa não podem ser assumidos como necessariamente válidos para pacientes com asma leve e moderada. Outros fatores relevantes são o seu caráter retrospectivo e a imprecisão no preenchimento das certidões de óbitos. Entretanto, as informações acerca dos óbitos no presente estudo foram extraídas de documentos oficiais que são utilizados como subsídio para a grande maioria dos indicadores de saúde no país. Ademais, devemos apontar a relevância do presente estudo no que se refere à obtenção de informações referentes à caracterização dos óbitos ocorridos numa coorte ambulatorial de indivíduos portadores de asma grave. Por outro lado, o estudo caso-controle, cujos resultados estão apresentados aqui, está aninhado numa coorte, o que aumenta muito o volume e a qualidade das informações disponíveis, não obstante o caráter retrospectivo da obtenção de dados para a análise. Não temos conhecimento de um estudo para a avaliação de fatores de risco para morte por asma que tenha contado com tantas variáveis clínicas e funcionais colhidas de forma sistemática e comparável entre os casos e os controles. Não temos conhecimento tampouco da existência de um estudo controlado que tenha confirmado de forma estatisticamente significante a associação entre a falta de controle da asma e a mortalidade por essa enfermidade crônica.

O conhecimento dos fatores associados à ocorrência do desfecho fatal é crucial para planejar e oferecer um atendimento personalizado ao indivíduo e, consequentemente, obter a redução da morbidade e mortalidade relacionadas à doença. As mortes por asma podem ser, na sua maioria, evitáveis se a doença for diagnosticada e tratada precocemente. A adoção de estratégias, tais como a capacitação das equipes de saúde, intervenções educativas para o automanejo da doença e a criação de programas voltados para o controle da asma, pode contribuir significativamente na redução da mortalidade pela doença.

O poder da amostra do presente estudo é limitado pelo número de óbitos que ocorreu no período de tempo avaliado. Embora tenhamos buscado investigar todos os óbitos e usado o recurso de quatro controles para cada caso, não há um poder estatístico suficiente para inferências precisas de associações entre as diversas variáveis do estudo e o risco de morte entre pessoas com asma. Logo, a ausência de associação estatisticamente significante na nossa análise não exclui a possibilidade de que uma determinada variável seja um fator associado à morte. Por outro lado, as associações significantes encontradas devem ser ainda mais valorizadas.

Em conclusão, os óbitos ocorreram predominantemente por causas respiratórias, em ambiente hospitalar. A falta de controle da asma, VEF1 pré-broncodilatador < 60% do previsto e o gênero masculino foram os fatores de risco associados significativamente e independentemente à ocorrência das mortes nessa coorte ambulatorial de pacientes com asma grave.