Biochemical, anthropometric and body composition indicators as predictors of hepatic steatosis in obese adolescents.

OBJECTIVE: To describe the prevalence of hepatic steatosis and to assess the performance of biochemical, anthropometric and body composition indicators for hepatic steatosis in obese teenagers.
METHODS: Cross-sectional study including 79 adolecents aged from ten to 18 years old. Hepatic steatosis was diagnosed by abdominal ultrasound in case of moderate or intense hepatorenal contrast and/or a difference in the histogram ≥7 on the right kidney cortex. The insulin resistance was determined by the Homeostasis Model Assessment-Insulin Resistance (HOMA-IR) index for values >3.16. Anthropometric and body composition indicators consisted of body mass index, body fat percentage, abdominal circumference and subcutaneous fat. Fasting glycemia and insulin, lipid profile and hepatic enzymes, such as aspartate aminotransferase, alanine aminotransferase, gamma-glutamyltransferase and alkaline phosphatase, were also evaluated. In order to assess the performance of these indicators in the diagnosis of hepatic steatosis in teenagers, a ROC curve analysis was applied.
RESULTS: Hepatic steatosis was found in 20% of the patients and insulin resistance, in 29%. Gamma-glutamyltransferase and HOMA-IR were good indicators for predicting hepatic steatosis, with a cutoff of 1.06 times above the reference value for gamma-glutamyltransferase and 3.28 times for the HOMA-IR. The anthropometric indicators, the body fat percentage, the lipid profile, the glycemia and the aspartate aminotransferase did not present significant associations.
CONCLUSIONS: Patients with high gamma-glutamyltransferase level and/or HOMA-IR should be submitted to abdominal ultrasound examination due to the increased chance of having hepatic steatosis.

Introduction

The non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) is a clinicopathological condition characterized by lipid accumulation inside the hepatocytes, whose spectrum of presentation ranges from a simple fatty infiltration of liver (steatosis), through the establishment of an inflammation (steatohepatisis), to fibrosis and hepatic cirrhosis. The pathologic condition is similar to that of the alcohol-induced lesion, but it occurs in individuals without significant alcohol consumption( 1 ).

NAFLD occurs mainly in obese individuals and it is an increasing problem in children and adolescents, given the increasing prevalence of childhood obesity. The hepatic steatosis (HS) with onset in childhood and adolescence deserves special attention because most patients are asymptomatic and the evolution is silent( 2 ).

The gold standard for the diagnosis of NAFLD is liver biopsy; however, due to the difficulty of implementation and the risk of complications, indirect methods such as imaging and laboratory exams associated to the history and clinical examination, have been widely used in children and adolescents( 3 ).

The difficulty to diagnose coupled with the small number of studies available makes the prevalence of HS still poorly known in the pediatric age group. HS seems to be primarily associated with obesity and insulin resistance (IR). With the significant increase in the prevalence of obesity in children and adolescents and the direct relationship of this nutritional disorder with the development of HS, the present study aimed to describe the prevalence of HS diagnosed by abdominal ultrasonography and to evaluate the performance of biochemical, anthropometric, and body composition indicators in identifying HS in obese adolescents.

Method

We conducted a cross-sectional study with adolescents attending the Child and Adolescent Obesity Outpatient Clinic at Hospital de Clínicas from the School of Medical Sciences within Universidade Estadual de Campinas (Unicamp). All adolescents treated from April 2011 to May 2012 who presented body mass index (BMI) ≥P97 for age and sex, according to the charts of the Word Health Organization (WHO( 4 ), were invited to participate in the research. We analyzed the clinical, laboratory, and ultrasonography characteristics of 79 patients of both sexes, from 10 to 18 years old, who were diagnosed with obesity and whose parents signed an informed consent form (ICF).

Anthropometric techniques for measuring weight and height were those recommended by Lohman et al( 5 ). We calculated BMI by the Quetelet index (BMI=weight/height2). Waist circumference (WC) was measured in centimeters with tape measure (Sanny(r)), at the midpoint between the last rib and the superior border of the iliac crest. The percentage of body fat (%BF) was measured by dual energy X-ray absorptiometry (DXA), with Hologic(r) appliance, Discovery QDR Series n. 1005-75.

Insulin resistance was diagnosed by Homeostasis Model Assessment-Insulin Resistance (HOMA-IR), which is the product of fasting insulin (mUI/mL) and fasting plasma glucose (mmol/L) divided by 22.5. Insulin Resistance was defined when the values were above 3.16( 6 ).

We carried out the ultrasonography by a Toshiba device, Power Vision 6000, through sector transducers of 3.75MHz and 5MHz. All exams were performed by the same examiner, with the patient in supine position after fasting for 12 hours. The diagnosis of HS was considered in case of moderate or intense hepatorenal contrast and/or difference ≥7 on the histogram of the relationship right lobe/cortex of the right kidney( 7 ).

Subcutaneous fat (SF) was measured by ultrasonography, with a 7.5MHz linear transducer. The transducer was positioned in the middle at 1cm above the navel line, without exerting any pressure on the abdomen, in order not to underestimate the measurement. SF was measured as the distance (cm) between the skin and the outer face of the fascia of the rectus abdominis muscles( 8 ).

For laboratorial analysis of the biochemical exams, blood samples by venipuncture were collected in the morning after fasting for 12 hours. We analyzed fasting plasma glucose and lipid profile by enzymatic colorimetric; the measurement of aspartate aminotransferase (AST) and alanine aminotransferase (ALT) was performed by kinetic method ultraviolet (U.V.). For alkaline phosphatase (ALP) and gama-glutamil transferase (GGT), we used the colorimetric kinetic method, all with the Roche Diagnostics(r) Laboratory Reagent Kit. For determination of basal insulin, we used the reagents kit from the Siemens Healthcare Diagnostics(r) Laboratory by the method of chemiluminescence.

Furthermore, we calculated the fatty liver index (FLI), a simple predictor, which assesses the presence of HS in the general population, proposed by Bedogni et al( 9 ) and validated for the adult population.

FLI=(e0,953*log(TG)+0,139*IMC+0,718*log(GGT)+0,053*WC-15,745)/(1+e0,953*log(TG)+0,139*IMC+0,718*log(GGT)+0,053*WC-15,745)*100, being WC: waist circumference; GGT: gama-glutamil transferase; TG: triglycerides; log: logarithm; e: Euler. According to this index, it is considered HS when the value is ≥60.

We analyzed the data using the IBM Statistical Package for the Social Sciences (SPSS) version 20.0. The descriptive analysis of continuous variables included the calculation of means and their respective standard deviations; for categorical variables, their percentage values were calculated. We used the Kolmogorov-Smirnov to assess the normality of the distribution of studied variables. We used the Mann-Whitney test to compare two independent groups. The hypothesis of dependence between categorical variables was assessed using the chi-square or Fischer's exact test, according to the expected frequencies. We calculated the values for Odds Ratio (OR) and their respective confidence intervals of 95% (95%CI) to assess the strength of dependence between categorical variables.

The analysis of ROC curves (Receiver Operating Characteristic Curve) was used to assess the performance of the anthropometric and biochemical indicators in identifying adolescents with HS. Given the difference of values of the hepatic enzymes according to age and sex in the analyzed adolescents, the values of these enzymes were transformed in number of times the upper limit of normality (no x). That is, the result of the serum concentration of the hepatic enzyme was divided by the number of the reference value according to age and sex. We considered the reference value for each sex and age range and divided the value found by the reference value. We used as reference the values preconized by Roche Diagnostics( 10 ). The areas under the ROC curves were calculated as proposed by Hanley and McNeil. We used a confidence interval of 95%. The sensibility and specificity values were calculated for all variables in the analysis of the ROC curves with significant results. The cutoff point with the highest sum of sensitivity and specificity was chosen to optimize the relationship between these two parameters, reflecting greater accuracy in diagnosis.

The Kappa (k) test was used as a measure of agreement between the ultrasound (US) and the FLI. The k value reflects the degree of concordance between the methods. Values ​​of k equal to 1 indicate perfect agreement between both methods and values equal to zero ​​indicate no correlation between the tested methods.

The level of significance established as a basis for decision was lower than 5% (p<0.05) for all tests.

The study was approved by the Research Ethics Committee of Medical Sciences at Unicamp in December 2010, under protocol n. 872/2010.

Results

We evaluated 79 patients, being 39 (49.4%) female and 40 (50.6%) male, aged between 10 and 18 years (mean 12.8), who attended the Child and Adolescent Obesity Outpatient Clinic of Hospital de Clínicas da Unicamp.

The HS diagnosed by abdominal ultrasonography was present in 16 patients (20.3%). The mean ALT, GGT, and ALP were significantly higher in patients with HS, as well as the HOMA-IR index. Indicators of body composition and lipid profile showed no significantly different among the groups with and without HS (Table 1).

Table 1

Clinical and laboratory characteristics of obese patients with and without hepatic steatosis. Values presented as means and standard deviation

Among the patients assessed, 23 (29.1%) presented IR, being 13 (56.5%) females and 10 (43.5%) males. Of the patients with diagnosis of IR, eight (34.8%) also had HS. The means for WC, BMI, SF and %BF were higher in patients who presented IR. Mean HDL-cholesterol was significantly lower in patients with IR (Table 2).

Table 2

Characteristics of individuals evaluated according to insulin resistance

In the analysis of the ROC curve, liver enzymes (ALT, GG,T and ALP), HOMA -IR index, and FLI showed areas under the curve (AUC) significant (p<0.05) for the prediction of HS (Table 3). On the other hand, anthropometric and body composition indicators, plasma lipid profile, fasting glucose, and AST showed no significant results. The most accurate cutoff points for variables with significant results are shown in Table 3.

Table 3

Effectiveness of biochemical, anthropometric, and body composition indicators and of the liver fat index in identifying hepatic steatosis

The concordance analysis between the diagnoses of HS by US and by FLI demonstrated a kappa index of 0.23, indicating little agreement between the methods. The chi-square test showed a correlation between both methods for the diagnosis of HS (6.924; p<0.009). Adolescents with a diagnosis of HS by FLI were five times more likely to show the HS by US. (OR 5.42; 95%CI 1.404-20.898).

Discussion

The present study found a prevalence of HS of 20.3% in the studied population. The prevalence of HS is poorly understood and it may be related to the method used for diagnosis. The studies used elevated ALT levels as a criterion or the comparison of the echogenicity of the hepatic parenchyma with the renal cortex, the latter being more hyperechogenic in relation to the adjacent kidney. Studies show prevalence in obese children and adolescents from 15 to 42%( 11 , 12 ). The prevalence of NAFLD more than doubled in the past 20 years, rising from 3.9% in 1988 to 10.7% in 2010 in U.S. adolescents( 13 ). Based on autopsy studies, Schwimmer et al( 14 ) reported that the prevalence of HS in children and adolescents was of 9.6% and this prevalence rose to 38% in obese individuals. The difference in prevalence may be related to the degree of obesity, because in some studies with higher prevalence, mean BMI values are higher compared to studies with lower prevalence.

Abdominal ultrasonography is considered a good method for the diagnosis and monitoring of the degree of fatty infiltration in the liver, although it does not correlate with the degree of fibrosis. We adopted this method of image due to the good sensitivity (89%) and specificity (94%) for detection of HS compared to liver biopsy, considered as the gold standard( 15 ), besides having a relatively low cost, being noninvasive, easy to apply, and available in most services.

The prevalence of IR assessed by the HOMA-IR index, found in this study was 29.1%. Published data reported prevalence rates higher in obese adolescents( 16 , 17 ). This variation in the prevalence of IR in the studies may be explained by the lack of an established cutoff point as a reference to classify patient outcomes( 6 - 18 ).

HS seems to relate directly to IR. The mean for the HOMA-IR index in this study was significantly higher in patients with HS. The HOMA-IR was shown to be a good indicator in predicting HS, with a cutoff of 3.28, close to that used for diagnosing IR (HOMA-IR >3.16). There is increasing evidence that obesity and IR are risk factors for NAFLD also in children and adolescents. Seixas( 19 ) demonstrated that obese children and adolescents with SH are 2.6-fold more likely to present IR when compared with children without HS. El-Koofy et al(20) observed that the prevalence of IR was significantly higher in patients with HS compared with patients without HS (73 versus 28%).

Insulin resistance and oxidative stress appear to be the two events involved in the pathogenesis of NAFLD. The pathophysiology involves two steps: first, IR causes steatosis; in the second, oxidative stress produces lipid peroxidation and active inflammatory cytokines, resulting in steatohepatitis( 21 ). The state of insulin resistance, often associated with obesity, leads to increased circulating free fatty acids that are seized and deposited within hepatocytes. This deposit activates the inflammatory cascade modulated by a variety of cytokines, and results in the exacerbation of oxidative stress, critical to the progression of NAFLD( 3 ). This hypothesis was confirmed in the study by Ruiz-Extremera et al( 22 ), in which it was observed in obese adolescents, that oxidative stress and IR are significant factors for the development of HS. Mager et al( 23 ) suggest that in all children and adolescents with overweight and obesity and that present IR, HS should be investigated.

In the comparison of means between groups with an without HS, the results of liver enzymes ALT, ALP, and GGT, presented as the number of times the upper limit of normal values, showed significant values. In the analysis of the ROC curve, the GGT showed greater specificity in the prediction of the HS, with a cutoff point 1.06 times higher than the reference value. ALT showed greater sensitivity, with a cutoff of 0.54 times - value below the reference value. As the cutoff is defined as the highest sum of sensitivity and specificity, when the cutoff of ALT rises to 1, the sensitivity decreases to 31.2%, indicating not being a good predictor of HS. The study by Ramos( 24 ) corroborates the findings in the present study. In his research, the mean values of GGT were also associated to HS, but no enzyme presented a good cutoff point to predict the HS. The author also highlights the importance of performing ultrasonography in children and adolescents as a criterion to evaluate HS.

Some studies have shown that changes in ALT and GGT can relate to some degree of liver inflammation, characterizing a more advanced stage of NAFLD( 25 , 26 ). Therefore, it is recommended that even in the absence of changes in serum levels of liver enzymes, the ultrasound integrate the overall assessment of the obese patient to identify mild cases of hepatic fatty infiltration.

The means of anthropometric indicators and body composition, and lipid profile showed no significant difference between groups, and neither did the ROC curve analysis. This can be explained by the fact that patients in this study were from a clinic that treats severer cases of obesity, all of which with BMI, WC, and %BF above the recommended, regardless of HS. El-Koofy et al( 20 ) observed a significant difference in the means of groups with and without HS for BMI, WC, and lipid profile. However, it is noteworthy that liver biopsy was the method used for the diagnosis of NAFLD and that, as inclusion criteria, all patients had to present hepatomegaly and/or abnormalities on ALT, indicating a more advanced stage of liver disease. The authors diagnosed 44% of patients with NAFLD, a much higher prevalence than that found in the present study. In contrast, the results of Duarte and Silva( 12 ) and Lin et al( 27 ) agree with the present study, with no significant difference in lipid profile between groups with and without HS.

The FLI showed little relation to the diagnosis of HS by US. This index uses three variables for the calculation (GGT, TG and WC), and two of these variables (TG and WC) showed no statistical difference between the groups with and without HS, which could be the explanation for the poor agreement between the methods. This is the first study that made reference to FLI in obese adolescents and due to the low concordance with the US, it was considered of little use in the studied population.

In conclusion, patients with elevated GGT and/or HOMA-IR >3.28 should undergo US examination with great probability of obtaining HS as a result. The FLI showed little association with the US, proving not to be a good method for the diagnosis of HS in obese adolescents.

Introdução

A doença hepática gordurosa não alcoólica (DHGNA) é uma condição clínico-patológica caracterizada por acúmulo de lipídeos no interior dos hepatócitos, cujo espectro de apresentação varia desde uma simples infiltração hepática de gordura (esteatose), passando pelo estabelecimento de um processo inflamatório (esteato-hepatite) até fibrose e cirrose hepática. O quadro patológico lembra o da lesão induzida por álcool, mas ocorre em indivíduos sem ingestão etílica significativa( ).

A DHGNA ocorre principalmente em indivíduos obesos e é um problema crescente em crianças e adolescentes, tendo em vista o aumento da prevalência da obesidade infantil. A esteatose hepática (EH) com início na infância e na adolescência merece atenção especial, pois a maioria dos pacientes é assintomática e a evolução, silenciosa( ).

O padrão-ouro para o diagnóstico da DHGNA é a biópsia hepática; contudo, devido à dificuldade de execução e ao risco de complicações, métodos indiretos, como exames de imagem e laboratoriais, associados à história e exame clínico, têm sido amplamente utilizados em crianças e adolescentes( ).

A dificuldade no diagnóstico aliada ao pequeno número de estudos disponíveis torna a prevalência da EH ainda pouco conhecida na faixa etária pediátrica. A EH parece estar principalmente associada à obesidade e à resistência à insulina (RI). Com o aumento expressivo da prevalência de obesidade em crianças e adolescentes e a relação direta desse distúrbio nutricional com o desenvolvimento da EH, o presente estudo teve como objetivo descrever a prevalência da EH diagnosticada por ultrassonografia abdominal e avaliar o desempenho de indicadores bioquímicos, antropométricos e de composição corporal para identificar a EH em adolescentes obesos.

Método

Realizou-se estudo do tipo transversal com adolescentes atendidos no Ambulatório de Obesidade na Criança e no Adolescente do Hospital de Clínicas da Faculdade de Ciências Médicas da Universidade Estadual de Campinas (Unicamp). Todos os adolescentes atendidos de abril de 2011 a maio de 2012 que apresentaram índice de massa corpórea (IMC) ≥P97 para idade e sexo, segundo os gráficos da Word Health Organization ), foram convidados a participar da pesquisa. Analisaram-se características clínicas, laboratoriais e ultrassonográficas de 79 pacientes de ambos os sexos, de dez a 18 anos, com diagnóstico de obesidade e cujos responsáveis assinaram o termo de consentimento livre e esclarecido (TCLE).

As técnicas antropométricas para aferir peso e altura foram as recomendadas por Lohman et al ). Calculou-se o IMC pelo índice de Quetelet (IMC=peso/estatura2). Mediu-se a circunferência abdominal (CA) em centímetros com fita métrica (Sanny(r)), no ponto médio entre a última costela e a borda superior da crista ilíaca. A porcentagem de gordura corporal (%GC) foi mensurada pela absorciometria por dupla emissão de raios-X (DXA), com aparelho Hologic(r), modelo Discovery QDR Series nº 1005-75.

Diagnosticou-se a RI pelo índice Homeostasis Model Assessment-Insulin Resistance (HOMA-IR), que é o produto da insulina de jejum (mUI/mL) e da glicemia de jejum (mmol/L) dividido por 22,5. A RI foi definida quando os valores se situavam acima de 3,16( ).

Realizou-se o exame ultrassonográfico por meio de aparelho Toshiba, Power Vision 6000, através de transdutores setorial de 3,75MHz e linear de 5MHz. Todos os exames foram realizados pelo mesmo examinador, com o paciente em posição supina após jejum de 12 horas. O diagnóstico de EH foi considerado em caso de contraste hepatorrenal moderado ou intenso e/ou diferença ≥7 no histograma da relação lobo direito/córtex do rim direito( ).

Mensurou-se a gordura subcutânea (GS) por ultrassonografia, com transdutor linear de 7,5MHz. O transdutor foi posicionado na linha média a 1cm acima da cicatriz umbilical, sem exercer nenhuma pressão sobre o abdome, a fim de não subestimar a aferição. Mediu-se a GS como a distância (cm) entre a pele e a face externa da fáscia dos músculos reto abdominais( ).

Para análise laboratorial dos exames bioquímicos, coletaram-se as amostras de sangue por punção venosa periférica pela manhã após jejum de 12 horas. Analisaram-se a glicemia de jejum e o perfil lipídico por método enzimático colorimétrico; a mensuração da atividade da aspartato aminotransferase (AST) e da alanina aminotransferase (ALT) foi efetuada por método cinético ultravioleta (U.V.). Para a fosfatase alcalina (FALC) e a gama-glutamiltransferase (GGT), empregou-se o método cinético colorimétrico, todos com kit de reagentes do Laboratório Roche Diagnostics(r). Para dosagem da insulina basal, utilizou-se kit de regentes do Laboratório Siemens Health Care Diagnostics(r) pelo método de quimioluminescência.

Além disso, calculou-se o índice de gordura hepática (IGH), um preditor simples, que avalia a presença de EH na população em geral, proposto por Bedogni et al ) e validado para a população adulta.

IGH=(e0,953*log(TG)+0,139*IMC+0,718*log(GGT)+0,053*CA-15,745)/ (1+e0,953*log(TG)+0,139*IMC+0,718*log(GGT)+0,053*CA-15,745)*100, sendo CA: circunferência abdominal; GGT: gama-glutamiltransferase; TG: triglicérides; log: logaritmo; e: Euler. De acordo com esse índice, considera-se EH quando o valor é ≥60.

Analisaram-se os dados no software IBM Statistical Package for the Social Sciences (SPSS) versão 20.0. A análise descritiva das variáveis contínuas compreendeu o cálculo das médias e dos seus respectivos desvios padrão; já para as variáveis categóricas, calcularam-se os seus valores percentuais. Utilizou-se o teste de Kolmogorov-Smirnov para avaliar a normalidade da distribuição das variáveis estudadas. Utilizou-se o teste de Mann-Whitney para comparar dois grupos independentes. A hipótese de dependência entre as variáveis categóricas foi avaliada pelos testes do qui-quadrado ou exato de Fischer, conforme as frequências esperadas. Calcularam-se os valores de Odds Ratio (OR) e seus respectivos intervalos de confiança de 95% (IC95%) para avaliar a força da dependência entre as variáveis categóricas.

A análise de curvas ROC (Receiver Operating Characteristic Curve) foi utilizada para avaliar o desempenho dos indicadores antropométricos e bioquímicos em identificar adolescentes com EH. Tendo em vista as variações de valores das enzimas hepáticas conforme a idade e o sexo nos adolescentes analisados, estes foram transformados em número de vezes o limite superior de normalidade (nº x). Ou seja, dividiu-se o resultado da concentração sérica da enzima hepática pelo valor de referência, conforme a idade e o sexo. Considerou-se o valor de referência para cada sexo e faixa etária e dividiu-se o valor encontrado pelo valor de referência. Utilizaram-se como referência os valores preconizados pela Roche Diagnostics( ). As áreas abaixo das curvas ROC foram calculadas, assim com o seu intervalo de confiança de 95%. Os valores de sensibilidade e especificidade foram calculados para todas as variáveis estudadas na análise da curva ROC com resultado significante. O ponto de corte com maior soma entre sensibilidade e especificidade foi escolhido por otimizar a relação entre esses dois parâmetros, refletindo maior acurácia no diagnóstico.

O teste Kappa (k) foi usado como medida de concordância entre o ultrassom (US) e o IGH. O valor de k reflete a intensidade da concordância entre os métodos. Valores de k iguais a 1 indicam concordância perfeita entre ambos os métodos e valores iguais a zero indicam ausência de concordância entre os métodos testados.

O nível de significância adotado como base para decisão foi inferior a 5% (p<0,05) para todos os testes.

O estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa da Faculdade de Ciências Médicas da Unicamp em dezembro de 2010.

Resultados

Avaliaram-se 79 pacientes, sendo 39 (49,4%) do sexo feminino e 40 (50,6%) do sexo masculino, com idades entre dez e 18 anos (média de 12,8), procedentes do Ambulatório de Obesidade na Criança e no Adolescente do Hospital de Clínicas da Unicamp.

A EH, diagnosticada por ultrassonografia abdominal, esteve presente em 16 pacientes (20,3%). As médias de ALT, GGT e FALC foram significantemente maiores nos pacientes com EH, assim como o índice HOMA-IR. Os indicadores de composição corporal e perfil lipídico não apresentaram médias significativamente diferentes entre os grupos com e sem EH (Tabela 1).

Tabela 1

Características clínicas e laboratoriais dos pacientes obesos com e sem esteatose hepática. Valores apresentados em médias e desvio padrão

Dos pacientes avaliados, 23 (29,1%) apresentaram RI, sendo 13 (56,5%) no sexo feminino e dez (43,5%) no sexo masculino. Dos pacientes com diagnóstico de RI, oito (34,8%) cursavam com EH. As médias de CA, IMC, GS e %GC foram maiores para os pacientes que apresentaram RI. A média do HDL-colesterol foi significativamente mais baixa nos pacientes com RI (Tabela 2).

Tabela 2

Caracterização dos indivíduos avaliados segundo a resistência à insulina

Na análise da curva ROC, as enzimas hepáticas (ALT, GGT e FALC), o índice HOMA-IR e o IGH apresentaram áreas abaixo da curva (AAC) significantes (p<0,05) para a predição da EH (Tabela 3). Por outro lado, os indicadores antropométricos e de composição corporal, o perfil lipídico plasmático, a glicemia de jejum e a AST não apresentaram resultados significantes. Os pontos de corte mais acurados para as variáveis com resultado significante encontram-se na Tabela 3.

Tabela 3

Eficácia dos indicadores bioquímicos, antropométricos e de composição corporal e do índice de gordura hepática em identificar a esteatose hepática

A análise de concordância entre os diagnósticos de EH pelo US e pelo IGH demonstrou índice kappa de 0,23, indicando pequena concordância entre os métodos. O teste do qui-quadrado demonstrou associação entre ambos os métodos para o diagnóstico de EH (p<0,009). Os adolescentes com o diagnóstico de EH pelo IGH apresentaram cinco vezes mais chance de apresentar EH pelo US (OR 5,42; IC95% 1,404-20,898).

Discussão

A presente pesquisa encontrou prevalência de EH de 20,3% na população estudada. A prevalência da EH não é bem conhecida e pode se relacionar ao método utilizado para o diagnóstico. Os estudos usam como critério níveis elevados de ALT ou a comparação da ecogenicidade do parênquima hepático com o córtex renal, estando este mais hiperecogênico em relação ao rim adjacente. Pesquisam mostram prevalência em crianças e adolescentes obesos de 15 a 42%( , ). A prevalência de DHGNA mais que duplicou nos últimos 20 anos, subindo de 3,9% em 1988 para 10,7% em 2010, em adolescentes americanos( ). Com base em estudos de necropsia, Schwimmer et al ) relataram que a prevalência de EH em crianças e adolescentes foi de 9,6% e tal prevalência subiu para 38% em obesos. A divergência na prevalência pode se relacionar ao grau de obesidade, pois, em alguns estudos com prevalências maiores, a média de valores do IMC mostra-se mais elevada em relação aos estudos com prevalências menores.

A ultrassonografia abdominal é considerada um bom método para o diagnóstico e o seguimento do grau de infiltração gordurosa no fígado, embora não se correlacione com o grau de fibrose. Adotou-se esse método de imagem devido à boa sensibilidade (89%) e especificidade (94%) para detecção de EH comparado à biópsia hepática, considerada como padrão-ouro( ), além de apresentar custo relativamente baixo, ser não invasivo, de fácil aplicabilidade e disponível na maioria dos serviços.

A prevalência de RI, avaliada pelo índice HOMA-IR, encontrada neste estudo foi de 29,1%. Dados publicados na literatura relatam taxas de prevalência maiores em adolescentes obesos( , ). Essa variação na prevalência de RI nos estudos pode ser explicada pela falta de um ponto de corte estabelecido como referência para classificar os resultados dos pacientes( - ).

A EH parece se relacionar diretamente à RI. A média do índice HOMA-IR encontrado neste estudo foi significativamente maior nos pacientes com EH. O HOMA-IR mostrou ser um bom indicador na predição da EH, com um ponto de corte de 3,28, valor próximo do utilizado para diagnosticar a RI (HOMA-IR>3,16). Existem evidências crescentes de que a obesidade e a RI são fatores de risco para DHGNA também em crianças e adolescentes. Seixas( ) demonstrou que crianças e adolescentes obesos com EH apresentam 2,6 vezes mais chances de apresentar RI quando comparadas às crianças sem EH. El-Koofy et alobservaram prevalência de RI significativamente maior em pacientes com EH, em comparação com aqueles sem EH (73 versus 28%).

A RI e o estresse oxidativo parecem ser os dois eventos envolvidos na patogênese da DHGNA. A fisiopatologia envolve dois passos: no primeiro, a RI provoca a esteatose; no segundo, o estresse oxidativo produz a peroxidação lipídica e citocinas inflamatórias ativas, resultando em esteato-hepatite( ). O estado de resistência insulínica, frequentemente associado à obesidade, leva ao aumento dos ácidos graxos livres circulantes que são captados e depositados dentro do hepatócito. Esse depósito ativa a cascata inflamatória, modulada por uma série de citocinas, e resulta na exacerbação do estresse oxidativo, processo fundamental para a progressão da DHGNA( ). Tal hipótese foi confirmada no estudo de Ruiz-Extremera et al ), no qual se observou, em adolescentes obesos, que o estresse oxidativo e a RI são fatores significativos para o desenvolvimento da EH. Mager et al ) sugerem que, em todas as crianças e adolescentes com sobrepeso e obesidade e que apresentam RI, deve-se investigar a EH.

Na comparação das médias entre os grupos com e sem EH, os resultados das enzimas hepáticas ALT, FALC e GGT, apresentados como o número de vezes o limite superior de normalidade, mostraram resultados significativos. Na análise da curva ROC, a GGT mostrou maior especificidade na predição da EH, com ponto de corte 1,06 vezes acima do valor de referência. Já a ALT mostrou maior sensibilidade, com ponto de corte de 0,54 vezes - valor abaixo da referência. Como o ponto de corte é definido como a maior soma entre a sensibilidade e a especificidade, quando o ponto de corte de ALT sobe para 1, a sensibilidade diminui para 31,2%, indicando não ser um bom preditor da EH. Os resultados obtidos por Ramos( ) corroboram os dados encontrados no presente estudo. Em sua pesquisa, os valores médios de GGT também se associaram à EH, porém nenhuma das enzimas apresentou um bom ponto de corte para predizer a EH. O autor ainda destaca a importância de se realizar a ultrassonografia em crianças e adolescentes como critério para avaliar a EH.

Alguns trabalhos demonstram que alterações da ALT e da GGT podem se relacionar a algum grau de inflamação hepática, caracterizando um estágio mais avançado da DHGNA( , ). Por isso, recomenda-se que, mesmo em ausência de alteração dos níveis séricos das enzimas hepáticas, a ultrassonografia integre a avaliação global do paciente obeso para se identificarem casos leves de infiltração gordurosa hepática.

As médias dos indicadores antropométricos e de composição corporal e o perfil lipídico não apresentaram diferença significativa entre os grupos, assim como a análise da curva ROC. Isso pode ser explicado pelo fato de os pacientes deste estudo serem provenientes de um ambulatório que atende aos casos mais graves de obesidade, na qual todos possuem IMC, CA e %GC acima do recomendado, independentemente da EH. El-Koofy et al ) observaram diferença significativa nas médias dos grupo com e sem EH para IMC, CA e perfil lipídico. Mas vale ressaltar que a biópsia hepática foi o método utilizado para o diagnóstico da DHGNA e que, como critério de inclusão, todos os pacientes precisavam apresentar hepatomegalia e/ou ALT alterado, indicando um estágio mais avançado da doença hepática. Os autores diagnosticaram 44% dos pacientes com DHGNA, prevalência bem maior do que a encontrada no presente estudo. Em contrapartida, os resultados de Duarte e Silva( ) e Lin et al ) concordam com os do presente trabalho, não havendo diferença significativa do perfil lipídico entre os grupos com e sem EH.

O IGH apresentou pouca relação com o diagnóstico de EH pelo US. Esse índice utiliza três variáveis para o cálculo (GGT, TG e CA), sendo que duas dessas variáveis (TG e CA) não apresentaram diferença estatística entre os grupos com e sem EH, podendo ser essa a explicação para a baixa concordância entre os dois métodos. Este é o primeiro estudo que fez referência ao IGH em adolescentes obesos e, pela baixa concordância encontrada com o US, foi considerado de pouca utilidade na população estudada.

Em conclusão, pacientes com elevação de GGT e/ou com HOMA-IR >3,28 devem ser submetidos ao exame de US com grande probabilidade de se obter, como resultado, a EH. O IGH apresentou pouca relação com o US, não sendo um bom método para o diagnóstico de EH em adolescentes obesos.