Antioxidant vitamins in the context of nonalcoholic fatty liver disease in obese children and adolescents.

OBJECTIVE: To review the literature on the importance of antioxidant vitamins, analyzed in the context of dietary intake, its plasma levels, and its current use as a supplementation treatment in obese children and adolescents with nonalcoholic fatty liver disease. DATA SOURCES: The articles were identified in Lilacs, Ibecs, SciELO, PubMed/Medline, and Scopus databases. To conduct the survey, the "fatty liver" descriptor was associated to the following words: "children", "antioxidants" and "vitamins". The search was limited to articles written in Portuguese, Spanish and English, with publication date until December, 2012. DATA SYNTHESIS: Six studies were selected. The survey revealed a low dietary intake and low antioxidant vitamins serum levels in this population. The changes in lifestyle, with adequate dietary intake of vitamins, and the increase in physical activity were associated with a significant improvement in liver histology and in laboratory tests. Vitamin supplementation also improved the disease progression markers, as the alanine aminotransferase serum levels and the histological characteristics of lobular inflammation and hepatocellular damage. However, these improvements were not statistically significant in all studies.
CONCLUSIONS: There is insufficient evidence to recommend or to refute antioxidant supplementation in patients with simple steatosis or steatohepatitis. The changes in lifestyle seem to be, at the present time, the more advisable therapy.

Introduction

The non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) is characterized by histopathological findings compatible with alcoholic liver disease in individuals with no history of significant consumption of alcohol, but with different clinical and epidemiological profile( ). In general, it is assumed that there are several causes associated with NAFLD. Secondary causes are related to patients with metabolic diseases or the use of specific drugs. However, the primary cause is obesity and its comorbidities( ). The alarming increase in the prevalence rates of overweight and obesity may explain the emergence of the NAFLD as the leading cause of liver disease in the pediatric population worldwide( ).

In Brazil, over the past decades, the prevalence of overweight and obesity in children and adolescents is increasing. In 2008, 33.5% of children aged from 5 to 9 years were overweight. In adolescents from 10 to 19 years, the prevalence of excess weight was of 20.5%( ). Still, the real prevalence of NAFLD in the pediatric population is still unknown. Recent data refer to a range of prevalence from 3.0 to 60.3% in obese children and adolescents( ).

As a result of obesity, NAFLD can relate strongly with insulin resistance, type 2 diabetes, hypertension, dyslipidemia, and components associated with the metabolic syndrome( ). Furthermore, some of these are predictive factors for cardiovascular disease, which demonstrates the importance of monitoring the disease in pediatric patients to establish interventions to reduce the risks inherent to associated comorbidities( ).

It is a progressive disease and potentially lethal, recognized in pediatric patients. It includes a spectrum of clinicopathologic entities, from simple steatosis, progressing to non-alcoholic steatohepatitis (NASH) and, eventually to cirrhosis, end-stage liver disease, with chronic and irreversible inflammation( ).

According to the consensus published by the European Society for Paediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition (ESPGHAN) in 2012, the definitions of clinicopathologic steatosis are( ):

NAFLD: is the most benign simple steatosis, with mild inflammation, or short term for the entire spectrum of the disease.

NASH: in Pediatrics, is a hepatocellular macrovesicular steatosis with portal inflammation, with or without portal fibrosis in the absence of ballooning degeneration and perisinusoidal fibrosis.

Cirrhosis: is the most advanced stage of fibrosis (stage 3 - extended fibrosis over adjacent portals, bridging fibrosis, stage 4 - cirrhosis with loss of the normal structure of the liver).

To describe the survival of children with NAFLD, a follow-up study of 20 years was conducted. The study shows that in children the disease is potentially progressive and some showed evolution of steatosis to steatohepatitis, combined with fibrosis and advanced cirrhosis, reaching the final stage of the disease with the consequent need for liver transplantation. The research shows that NAFLD in children is associated with a significantly decreased survival in the long term in relation to the expected survival for the general population of the same age and sex. Children with NAFLD had 13.8 times greater risk of death or need for a liver transplant than the general population of the same age and sex( ).

The distinction between simple steatosis and NASH can only be made, at the moment, by liver biopsy, the gold standard for the diagnosis of NAFLD. Despite ongoing research, the pathophysiological mechanism of NAFLD is still poorly defined. Currently, one theory suggests that the installation process of the disease occurs in two stages( ). The first relates to the absorption disorders in the synthesis and degradation of fatty acid secretion by the liver, resulting in macrovesicular steatosis. This results from the increased hepatic synthesis and esterification of fatty acids to triglycerides and triglyceride decrease of the transport out of the liver. There would be, therefore, a deviation of the mechanisms of lipolysis in favor of lipogenesis( ). The second stage is characterized by the damage caused by the liver changes, resulting in oxidative stress, whose final process of lipid peroxidation is responsible for the expression of cytokines, including tumor necrosis factor alpha (TNF-α), resulting in activity and inflammatory disease progression( ).

There is no consensus for the treatment of NAFLD. However, preventing cirrhosis and retarding the progression or reverting fibrosis become major objectives of the treatment. Interventions may involve changes in lifestyle and pharmacotherapy. Most studies aimed at treating NAFLD using diet and exercise, insulin-sensitizing agents, antagonists of TNF-α or even antioxidants( , ).

Studies of antioxidant therapy have aroused enthusiasm at the possibility of treating the disease. Liver diseases, especially those involving inflammatory process, result in oxidative stress. The non-enzymatic electron receptors, substances able to fight oxidation (antioxidant), vitamins E and C, may play an important role in protecting the cell membrane, inhibiting the propagation of lipid peroxidation caused by free radicals and the progression of simple steatosis to steatohepatitis( ).

Although the mechanisms of interaction between the compounds are not well established, it is known that patients with NASH present higher levels of oxidative stress markers, compared with those with simple steatosis( ), and may have decreased plasma and antioxidants levels when compared with healthy control groups( ). The reasons can be the depletion of antioxidants, in order to counteract oxidative stress, or poor oral intake of food sources, which suggests antioxidant therapy as a rational treatment( ).

A healthy and balanced meal consists of food sources of vitamins with antioxidant properties, such as vitamins A, C, and E. Among the benefits of these compounds, it is emphasized that the antioxidant activity of carotenoids is responsible, in part, for its protective role against cardiovascular diseases and cancers( ); vitamin E, also found in plasma and particle of low density lipoprotein (LDL), plays a protective role before lipid oxidation, and vitamin C is able to participate in the regeneration system of vitamin E, as well as maintaining the antioxidant potential of plasma( ).

The present study is a report of information through review of scientific articles. The following topics were analyzed: The importance of antioxidant vitamins and their relation to dietary intake, their plasma levels and their current use as a treatment through supplementation in obese children and adolescents with NAFLD.

Method

Articles were identified by searching the databases Lilacs, Ibecs, SciELO, PubMed and Scopus, using the descriptor "fígado gorduroso" ("fatty liver"), associated with the descriptors "crianças" ("children"), "antioxidantes" ("antioxidant") and "vitaminas" ("vitamins"). The search was limited to articles written in Portuguese, Spanish, and English with date of publication until December 2012.

The following inclusion criteria were established: research conducted with both sexes, children and adolescents up to 19 years old; confirmed diagnosis of NAFLD, identified by liver biopsy, ultrasonography (USG), magnetic resonance imaging or alteration of alanine aminotransferase (ALT) levels; and antioxidant vitamins approach in prevention and/or treatment. The following articles were not analyzed: articles that presented data from animal models, adult populations, articles not available in full, and samples with subjects with other diseases than obesity as a cause of NAFLD.

The results of the searches were screened by two qualified researchers, from the titles and abstracts of articles. After the identification of relevant studies, the full publication was obtained and reviewed by two professionals, in order to determine eligibility for final inclusion.

Complementing the search in the databases, the reference lists of included articles were consulted to identify relevant studies not identified in the previous stage of the research. In total, six studies were selected based on inclusion criteria. The developed studies had their experimental protocols approved by the Research Ethics Committee of the respective institutions.

As this is a review and update on the subject, the present study was not submitted to the Research Ethics Committee.

Results

The selected studies linking NAFDL to antioxidant vitamins in the outcome are summarized in Chart 1.

Chart 1

Description of the studies included in the review: the relationship between. Nonalcoholic fatty liver disease and antioxi dant vitamins NAFLD: Nonalcoholic fatty liver disease; Vit.: vitamin

Nobili et al ) analyzed the effect of vitamin E supplementation (600UI/day) on liver functions and on insulin resistance, comparing the group with children who had only changed their dietary habits. All children were diagnosed with biopsy-proven NAFLD. Patients underwent a program of nutritional guidance, besides daily physical exercise. Ninety children and adolescents from 3 to 18 years old were followed for 12 months of treatment. The control group (n=43) received placebo and nutritional counseling, while the treated group (n=45) received, besides nutritional monitoring, supplementation with vitamins E and C (500mg/day) since the last regeneration increases oxidized vitamin E.

At the end of the 12th month of treatment, weight loss and reduced levels of ALT, aspartate aminotransferase (AST), gamma-glutamyl transpeptidase (γ-GT), and resistance to insulin were statistically significant in all children. Despite the improvement in the levels of biochemical markers of liver function and insulin sensitivity was more evident in the treated group, statistical significance between groups was not achieved.

In subjects who lost more than 1kg in weight, regardless of the group, the reduction of ALT levels and insulin resistance were even more significant. However, supplementation of vitamins E and C for patients who already adopt a healthy lifestyle does not seem to add any significant effect( ).

To continue the study of 12-month intervention in lifestyle( ), Nobili et al ), in another study, extended the research for another 12 months and evaluated the possible histological changes upon repeated liver biopsy at 24 months. As in the first study, the intervention consisted on adjusting the diet to the caloric needs of each individual, as well as providing increased physical activity to all patients. Among the 90 children assessed previously( ), 53 agreed to continue for another 12 months of intervention. Thus, 53 patients aged from 6 to 19 years were randomly distributed in the Placebo Group (n=28) and the Treated Group (n=25) who received alpha-tocopherol (600UI/day) and ascorbic acid (500mg/day). The patients were submitted to nutritional counseling monthly during the treatment period of 24 months, besides being included in an aerobic exercise program of 45 min/day. A multidisciplinary team with nutritionists, hepatologists, endocrinologists, psychologists, and cardiologists assessed and followed the patients.

The lifestyle intervention was associated with reduced body weight, the significant improvement in the degree of steatosis, lobular inflammation reduction and reduced activity index of NAFLD in both groups. The levels of aminotransferases, triglycerides, fasting glucose, cholesterol, and indexes of insulin resistance, improved significantly. However, improvement in all these parameters was not statistically different between the two groups.

According to the authors, nutritional education favored the higher consumption of fruits and vegetables, which may have increased the intake of natural antioxidants in both groups and minimized the effects of vitamin supplement in the group receiving the treatment. In addition, all patients underwent dietary interventions combined with increased physical activity. Thus, it is not clear whether the alpha-tocopherol and ascorbic acid would be the best intervention on NAFLD in any patients or if they would be effective only in those patients who do not adhere to the improvement in lifestyl( ).

Souza et al ) evaluated the serum retinol levels and the associated risk of developing NAFLD. Children from 6 to 10 years with low socioeconomic status were divided into two groups: 46 in the group with overweight/obesity and 45 in the control group. At ultrasound examination, there was mild or moderate steatosis in 56.5% of the group with overweight/obesity and 48.9% in the control group. Biochemical tests were performed to determine the serum retinol levels, lipid profile, and insulin resistance.

According to the authors, the high presence of steatosis in the control group comes from the peculiar characteristics of the studied population, i.e., low-income children possibly suffering from nutritional disorders associated with poor nutrition and micronutrient deficiency.

Results from insulin resistance and markers of lipid peroxidation were not significantly associated with the risk of steatosis. The reduction of serum retinol, in turn, suggested a trend of association with the presence of steatosis, but without statistical significance. Some factors may explain this reduction in plasma levels, such as low dietary intake or the fact that the disease itself requires greater mobilization of micronutrients for antioxidant defense( ).

To evaluate lifestyles, such as habitual diet, physical activity, and energy expenditure, Mager et al ) conducted a study with 38 patients from 5 to 19 years with diagnosis of obesity and NAFDL, detected by ultrasonography. The study assessed body composition, waist circumference, and food intake, and laboratory exams analyzed metabolic changes.

From the homeostatic model, it was found insulin resistance in 21 patients; there were also high levels of alanine aminotransferase (n=28), fasting hyperinsulinemia (n=15) and hypertriglyceridemia (n=14). Inflammatory markers such as TNF-α also showed elevated levels. As for the dosage of vitamins A and E, plasma levels were normal.

Dietary intake was assessed by a Food Record of 3 days, including one day during the weekend. After the analysis, we observed reduced consumption of fibers, polyunsaturated fatty acids, omega 3, and vitamin E.

Vitamins A and C and omega 6 presented adequate intake. Saturated fatty acids and carbohydrates (sucrose and fructose), in turn, showed a higher level of consumption. The high rate of fructose intake was statistically related to lower levels of adiponectin and higher levels of TNF-α.

Regarding physical activity, more than 65% of the time devoted to leisure was taken with sedentary activities, such as watching television, playing video games, or using the computer, which shows the contribution of lifestyle to the risk of liver damage( ).

In the study by Vos et al ), the consumption of vitamin E through diet correlated with histopathological changes of NAFLD. They selected 149 patients from 6 to 17 years diagnosed with NAFLD confirmed by biopsy. Dietary information was obtained through a questionnaire developed by the National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES), containing 77 items, whose image of the size of the portions was provided to improve the quantification of nutrient intake. The subjects were grouped based on the presence or absence of NASH, in four groups, according to the degree of evolution of the disease (from simple steatosis to portal and lobular inflammation).

There was no significant difference between the groups for the consumption of carbohydrates, lipids, and proteins. The groups with NASH and simple steatosis reported similar consumption of lipids, carbohydrates, antioxidants, and other micronutrients.

There was a higher consumption than the recommended daily allowance (RDA) of vitamins C, A, and D. However, the groups consumed lower quantities than those stipulated for RDA regarding folate (400mg/day) and less than half the RDA regarding vitamin E (22,5UI/day).

Comparing the levels of vitamin E intake with the degree of evolution of the disease, it was shown that the lower the consumption, the higher the degree of development of steatosis( ).

A randomized, double-blind study( ), conducted in 10 university centers of clinical research, with 173 patients from 8 to 17 years, with confirmed biopsy for NAFLD, was conducted to test whether treatment with metformin, an insulin sensitizer, or vitamin E, a natural antioxidant, would bring improvements to the biochemical and histological characteristics of children with the disease.

Participants were divided into three groups, followed for 96 weeks of treatment. Group 1 received oral metformin (500mg, twice a day) and vitamin E-placebo twice a day; group 2 received vitamin E (400UI, twice a day) and metformin-placebo; group 3 received vitamin E-placebo and metformin-placebo, twice a day.

The reduction in ALT levels was similar to placebo, both in the group treated with vitamin E and in the group treated with metformin. The serum triglycerides and total cholesterol levels increased, low-density lipoprotein and high-density lipoprotein decreased in all groups. These changes were not statistically significant between the groups treated with vitamin E or metformin against placebo. Still compared with placebo, no therapy demonstrated significant improvements in histological characteristics, with the exception of hepatocellular ballooning, which was reduced in the group treated with vitamin E. The proportion of treatment effectiveness among children with NAFLD was 28% in the placebo group versus 58% in the group with vitamin E, and 41% in the group receiving metformin( ).

Discussion

Life habits are strongly associated to the success or failure of the treatment of obese children and adolescents diagnosed with DHGNA, which reinforces the need to adopt healthy lifestyles before the obesity epidemic in this century( ). As for eating patterns, the study of Mager et al ) found high consumption of foods rich in saturated fatty acids and carbohydrates such as sucrose and fructose in the diet of children and adolescents with NAFLD. Several changes in food consumption occurred in recent years, with a predominance of hypercaloric diets. There is an indiscriminate consumption of carbohydrates and total fat, besides the excessive addition of these ingredients in processed products( ).

In reviewing Zelberg-Sagi( ), data regarding the association between dietary intake and NAFLD, emphasizing clearly that "quality food can be a good medicine". Some dietary interventions reported in the study, which seem beneficial in NAFLD are: 1) nutritional counseling by a multidisciplinary team, including a nutritionist, psychologist and supervisor of physical activity (to assess educational behavior and motivational therapy); 2) aerobic exercise (walking 30 minutes daily, 3 times a week); 3) restriction of calorie intake to less than 30kcal/kg per day, with a balanced diet including low levels of saturated fats and simple sugars; 4) gradual weight loss (10% in 6 months); 5) avoid rapid weight loss (more than 1.6kg/week), as this may increase the progression of NAFLD; 6) monitor comorbidities, such as diabetes, obesity, and metabolic syndrome; 7) avoid sweetened foods such as soft drinks, and the consumption of trans fats and processed foods from fast foods; 8) the consumption of vitamin E (400-800UI/day) and D (1.000UI/day), ômega-3 (1g/day), and ômega-9 (olive oil) are recommended.

Children and adolescents with NAFLD presented a deficit in the intake of vitamin E( , ). The consumption of vitamins A and C( , ) was adequate, although the serum retinol levels were decreased( ). In the last decade, there were many efforts to improve liver damage in NAFLD. However, the results for supplementation of antioxidant vitamins are still controversial( , ). While some authors( , ) have found benefits in the supplementation of vitamins E and C, others did not obtain similar results.

The study conducted with children and adolescents( ) did not find the expected positive effects of supplementation with vitamin E (although it has improved the process of hepatocyte ballooning), compared to metformin or placebo. Therefore, one should be careful at concluding that the treatment with metformin is better than the dietary prescription or the treatment with vitamin E( ).

Faced with this scenario, some researches also sought to evaluate the benefits of antioxidant therapy, demonstrating the effectiveness of the combination of vitamins E and C in the treatment to reduce the scale of fibrosis( ) and ALT levels in adults( ), and efficacy of pharmacological treatment combined with changes in lifestyle in children( ).

It may be concluded that few studies have analyzed the treatment and/or prevention of NAFLD with antioxidant vitamins, especially in pediatric patients. The results show that there is insufficient evidence to recommend or refute antioxidant supplements in patients with steatohepatitis or NASH.

The change in lifestyle, with an adequate diet and increased physical activity, was associated with a significant improvement in liver histology and laboratory tests of pediatric DHGNA. Supplementation with alpha-tocopherol and ascorbic acid, in turn, cannot be associated with a greater beneficial effect compared to the effect achieved only by the change in lifestyle.

However, it was observed that the antioxidant vitamins, present in the diet or administered as a supplement, still require further evaluation to assess the beneficial or detrimental effects in NAFLD and in EHNA.

Randomized clinical trials - with a larger sample size, including a well-defined type of antioxidant supplements offered for long periods of time and compared to placebo - are perhaps the ideal model for future research.

Introdução

A doença hepática gordurosa não alcoólica (DHGNA) caracteriza-se por achados histopatológicos compatíveis com doença hepática alcoólica em indivíduos sem história de consumo significativo de álcool, porém com perfil epidemiológico e clínico diferente( ). De maneira geral, admite-se a existência de diversas causas associadas à DHGNA. Causas secundárias relacionam-se aos portadores de doenças metabólicas ou à utilização de fármacos específicos. Porém, como causa primária, encontra-se a obesidade e suas comorbidades associadas( ). O aumento alarmante nas taxas de prevalência de sobrepeso e obesidade pode explicar o surgimento da DHGNA como a principal causa de doença hepática na população pediátrica em todo o mundo( ).

No Brasil, ao longo das últimas décadas, a prevalência de sobrepeso e de obesidade em crianças e adolescentes encontra-se em crescente aumento. Em 2008, 33,5% das crianças de cinco a nove anos apresentavam excesso de peso. Em adolescentes de dez a 19 anos, a prevalência de excesso de peso era de 20,5%( ). Ainda assim, a prevalência real de DHGNA na faixa pediátrica ainda é desconhecida. Dados recentes remetem a uma faixa de prevalência que varia de 3,0 a 60,3% em crianças e adolescentes obesos( ).

Em decorrência da obesidade, a DHGNA pode relacionar-se fortemente à resistência insulínica, ao diabetes tipo 2, à hipertensão, à dislipidemia e aos componentes associados à síndrome metabólica( ). Além disso, alguns desses são fatores preditivos para doenças cardiovasculares, o que demonstra a importância do acompanhamento da doença na faixa pediátrica, a fim de estabelecer intervenções para reduzir os riscos inerentes às comorbidades associadas( ).

É uma doença evolutiva e potencialmente letal, reconhecida em pacientes pediátricos. Inclui um espectro de entidades clinicopatológicas, desde esteatose simples, evoluindo para esteato-hepatite não alcoólica (EHNA) e, por fim, para cirrose, estágio final de doença hepática, com inflamação crônica e irreversível( ).

Segundo o consenso publicado pela European Society for Paediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition (ESPGHAN) em 2012, as definições clinicopatológicas da esteatose hepática são( ):

• DHGNA: é a forma mais benigna de esteatose simples, com leve inflamação, ou termo resumido para todo o espectro da doença.

• EHNA: em Pediatria, é a esteatose hepatocelular macrovesicular com inflamação portal, com ou sem fibrose portal, na ausência de balonização e fibrose perissinusoidal.

• Cirrose: é o estágio mais avançado da fibrose (estágio 3 - fibrose estendida até os portais adjacentes, fibrose em ponte; estágio 4 - cirrose, com perda da estrutura normal do fígado).

Para descrever a sobrevida de crianças com DHGNA, realizou-se um acompanhamento por 20 anos. O estudo demonstrou que a doença em crianças é potencialmente progressiva e algumas apresentaram evolução da esteatose para esteato-hepatite, aliada a fibrose e cirrose avançada, chegando ao estágio final de desenvolvimento da doença com a consequente necessidade de transplante hepático. A DHGNA em crianças associou-se a uma menor sobrevida em longo prazo quanto à sobrevida esperada para a população geral da mesma idade e sexo. As crianças com DHGNA apresentaram risco 13,8 vezes maior de morrer ou de necessitar de transplante de fígado do que a população geral de mesma idade e sexo( ).

A distinção entre esteatose hepática simples e EHNA só pode ser feita, no presente momento, por biópsia hepática, o padrão-ouro para o diagnóstico da DHGNA. Apesar das constantes pesquisas, o mecanismo fisiopatológico da DHGNA ainda é mal definido. Atualmente, uma teoria sugere que o processo de instalação da doença ocorra em dois momentos( ). O primeiro relaciona-se a distúrbios na absorção, na síntese, na degradação e na secreção de ácidos graxos pelo fígado, resultando em esteatose macrovesicular. Esta decorre do aumento da síntese hepática e da esterificação de ácidos graxos em triglicérides e do decréscimo do transporte de triglicérides para fora do fígado. Haveria, portanto, um desvio dos mecanismos de lipólise em favor da lipogênese( ). O segundo momento caracteriza-se pelos danos causados por essas alterações hepáticas, decorrentes do estresse oxidativo, cujo processo final de peroxidação de lípides é o responsável pela expressão das citocinas, incluindo o fator de necrose tumoral alfa (TNF-α), resultando em atividade inflamatória e progressão da doença( ).

Não há consenso para o tratamento da DHGNA. Entretanto, prevenir a cirrose e retardar a progressão ou reverter o quadro de fibrose tornam-se objetivos fundamentais do tratamento. As intervenções podem envolver mudanças no estilo de vida ou farmacoterapia. A maioria dos estudos visa tratar DHGNA utilizando dieta e exercício físico, agentes sensibilizadores de insulina, antagonistas de TNF-α ou até mesmo substâncias antioxidantes( , ).

Os estudos com a terapia antioxidante têm despertado entusiasmo diante da possibilidade de tratamento da doença. As doenças hepáticas, principalmente as que envolvem processo inflamatório, resultam em estresse oxidativo. Os receptores não enzimáticos de elétrons, substâncias capazes de combater a oxidação (antioxidantes), como vitaminas E e C, podem desempenhar um papel importante na proteção da membrana celular, inibindo a propagação da peroxidação lipídica causada pelos radicais livres e a progressão da esteatose simples para esteato-hepatite( ).

Apesar de os mecanismos de interação entre os compostos não estarem bem estabelecidos, sabe-se que os pacientes com EHNA contam com níveis mais elevados de marcadores de estresse oxidativo, em comparação com os que apresentam esteatose simples( ), e podem apresentar diminuição dos níveis plasmáticos de antioxidantes quando comparados com grupos controle saudáveis( ). As razões podem ser depleção de antioxidantes, de modo a contrabalancear o estresse oxidativo, ou baixa ingestão oral de alimentos fontes, o que sugere a terapia antioxidante como tratamento racional( ).

Uma alimentação saudável e balanceada constitui-se de alimentos fontes de vitaminas com propriedades antioxidantes, como as vitaminas A, C e E. Dentre os benefícios destes compostos, destaca-se que a atividade antioxidante dos carotenoides é responsável, em parte, por seu papel protetor contra doenças cardiovasculares e cânceres( ); a vitamina E, também encontrada no plasma e na partícula de lipoproteína de baixa densidade (LDL colesterol), tem papel protetor para os lipídeos diante da oxidação; e a vitamina C é capaz de participar do sistema de regeneração da vitamina E, assim como manter o potencial antioxidante plasmático( ).

Este trabalho consiste em um relato de informações mediante revisão de artigos científicos. Verificou-se a importância das vitaminas antioxidantes e sua relação com o consumo dietético, seus respectivos níveis plasmáticos e sua atual utilização como tratamento via suplementação em crianças e adolescentes obesos com DHGNA.

Método

Identificaram-se os artigos por meio de pesquisa nas bases de dados Lilacs, Ibecs, SciELO, PubMed e Scopus, utilizando-se o descritor "fígado gorduroso" ("fatty liver"), associado aos descritores "crianças" ("children"), "antioxidante" ("antioxidant") e "vitaminas" ("vitamins"). A busca limitou-se aos artigos escritos em português, espanhol e inglês, com data limite de publicação até dezembro de 2012.

Estabeleceram-se os seguintes critérios de inclusão: pesquisas realizadas com ambos os sexos; crianças e adolescentes até 19 anos de idade; diagnóstico confirmado de DHGNA, identificado por biópsia hepática, ultrassonografia (USG), ressonância magnética ou alteração dos níveis de alanina aminotransferase (ALT); e abordagem de vitaminas antioxidantes na prevenção e/ou tratamento. Não se analisaram os artigos que apresentavam dados referentes a modelos animais, populações adultas, artigos não disponíveis na íntegra e amostras com sujeitos portadores de outras enfermidades como causa da DHGNA além da obesidade.

Os resultados das buscas foram rastreados por dois pesquisadores qualificados, a partir dos títulos e dos resumos dos artigos. Após a identificação dos estudos relevantes, a publicação completa foi adquirida e revisada pelos dois profissionais, a fim de se determinar a elegibilidade para a inclusão final.

Em complementação à busca nas bases de dados, as listas de referências bibliográficas dos artigos incluídos foram consultadas para identificar estudos relevantes não identificados na etapa anterior da pesquisa. Ao total, selecionaram-se seis estudos, com base nos critérios de inclusão estabelecidos. Os trabalhos desenvolvidos tiveram seus protocolos experimentais aprovados pelos Comitês de Ética em Pesquisa das respectivas instituições.

Por se tratar de revisão e atualização sobre o tema, o presente estudo não foi submetido ao Comitê de Ética em Pesquisa da instituição.

Resultados

Os estudos selecionados que associam a DHGNA a vitaminas antioxidantes no desfecho estão sintetizados no (Quadro 1).

Quadro 1

Descrição dos estudos incluídos na revisão: relação entre doença hepática gordurosa não alcoólica e Vit.s antioxidantes DHGNA: doença hepática gordurosa não alcoólica; Vit.: Vitamina

Nobili et al ) analisaram o efeito da suplementação de vitamina E (600UI/dia) sobre as funções hepáticas e sobre a resistência à insulina, comparando o grupo avaliado com crianças que teriam apenas seus hábitos dietéticos alterados. Todas as crianças apresentaram diagnóstico comprovado de DHGNA por biópsia. Os pacientes foram submetidos a um programa de orientação nutricional, além de exercício físico diário. Noventa crianças e adolescentes de três a 18 anos foram acompanhados por 12 meses de tratamento. O grupo controle (n=43) recebeu acompanhamento nutricional e placebo, enquanto o grupo tratado (n=45) recebeu, além do acompanhamento nutricional, suplementação de vitaminas E e C (500mg/dia), uma vez que a última aumenta a regeneração de vitamina E oxidada.

Ao final do 12º mês de tratamento, a perda de peso e a redução dos níveis de ALT, de aspartato aminotransferase (AST), de gama glutamil transpeptidase (γ-GT) e de resistência à insulina foram estatisticamente significativas em todas as crianças. Apesar da melhoria nos níveis de marcadores bioquímicos de função hepática e da sensibilidade à insulina terem sido mais evidentes no grupo tratado, a significância estatística entre os grupos não foi alcançada.

Em indivíduos que perderam mais de 1kg no peso, independentemente do grupo, a redução dos níveis de ALT e de resistência à insulina foram ainda mais significantes. Contudo, a suplementação de vitaminas E e C para pacientes que já adotam hábitos de vida saudáveis pareceu não acrescentar qualquer efeito significativo( ).

Para dar continuidade ao estudo de 12 meses de intervenção no estilo de vida( ), Nobili et al ) estenderam por mais 12 meses a pesquisa e avaliaram, desta vez, as possíveis alterações histológicas mediante repetição da biopsia hepática no 24º mês. Assim como no primeiro estudo, a intervenção consistia em adequar a dieta às necessidades calóricas de cada indivíduo, bem como proporcionar o aumento da atividade física a todos os pacientes. Das 90 crianças avaliadas anteriormente( ), 53 aceitaram continuar por mais 12 meses de intervenção. Sendo assim, 53 pacientes de seis a 19 anos foram distribuídos de forma aleatória em Grupo Placebo (n=28) e Grupo Tratado (n=25), o qual recebeu alfa-tocoferol (600UI/dia) e ácido ascórbico (500mg/dia). Os pacientes foram submetidos a aconselhamento mensal com nutricionista durante o período de tratamento de 24 meses, além de serem incluídos em um programa de exercício físico aeróbico de 45 minutos/dia. Uma equipe multidisciplinar, com nutricionistas, hepatologistas, endocrinologistas, psicólogos e cardiologistas, avaliou e acompanhou os pacientes.

A intervenção no estilo de vida associou-se à redução do peso corporal, à melhora significativa do grau de esteatose, à redução da inflamação lobular e à diminuição do índice de atividade da DHGNA em ambos os grupos. Os níveis de aminotransferases, triglicerídeos, glicemia de jejum, colesterol, além dos índices de resistência à insulina, melhoraram significativamente. Entretanto, a melhoria em todos esses parâmetros não foi estatisticamente diferente entre os dois grupos.

Segundo os autores, a educação nutricional favoreceu o maior consumo de frutas e de vegetais, o que pode ter aumentado a ingestão de antioxidantes naturais em ambos os grupos e minimizado os efeitos do suplemento vitamínico no grupo que recebeu o tratamento. Além disso, todos os pacientes sofreram intervenções dietéticas aliadas ao aumento da atividade física. Assim, não fica claro se o alfa-tocoferol e o ácido ascórbico seriam a melhor intervenção sobre a DHGNA em quaisquer crianças ou se seriam eficazes somente naqueles pacientes que não aderem à melhoria no estilo de vida( ).

Souza et al ) avaliaram os níveis de retinol sérico e os associaram ao risco de desenvolvimento da DHGNA. Crianças de seis a dez anos com baixo nível socioeconômico foram divididas em dois grupos: 46 no grupo com sobrepeso/obesidade e 45 no grupo controle. Ao exame de ultrassom, observou-se esteatose leve ou moderada em 56,5% do grupo com sobrepeso/obesidade e em 48,9% do grupo controle. Realizaram-se exames bioquímicos para determinar os níveis de retinol sérico, o perfil lipídico e a resistência à insulina.

Segundo os autores, a elevada presença de esteatose no grupo controle advém de características peculiares da população avaliada, ou seja, são crianças de baixa renda, possivelmente portadoras de distúrbios nutricionais associados à má alimentação e à deficiência de micronutrientes.

Os resultados de resistência à insulina e dos marcadores de peroxidação lipídica não se associaram significativamente ao risco de esteatose. A redução dos níveis séricos de retinol, por sua vez, sugeriu uma tendência de associação com a presença de esteatose, porém sem significância estatística. Alguns fatores podem explicar essa redução dos níveis plasmáticos, como a baixa ingestão dietética ou o fato de a própria doença exigir do organismo maior mobilização de micronutrientes para a defesa antioxidante( ).

Para avaliar os estilos de vida, tais como dieta habitual, atividade física e gasto energético, Mager et al ) realizaram um estudo com 38 pacientes de cinco a 19 anos com diagnóstico de obesidade e DHGNA, detectada por ultrassonografia. Avaliou-se a composição corporal, a circunferência da cintura e a ingestão alimentar e exames laboratoriais analisaram possíveis alterações metabólicas.

A partir do modelo homeostático, detectou-se a resistência à insulina em 21 pacientes; verificaram-se também níveis elevados de alanina aminotransferase (n=28), hiperinsulinemia em jejum (n=15) e hipertrigliceridemia (n=14). Marcadores inflamatórios como TNF-α também apresentaram níveis elevados. Quanto à dosagem das vitaminas A e E, os níveis plasmáticos apresentaram-se normais.

Avaliou-se o consumo alimentar por meio de Registro Alimentar de três dias, sendo um dia de final de semana. Após a análise, observou-se consumo reduzido de fibras, ácidos graxos poli-insaturados, ômega 3 e vitamina E.

As vitaminas A e C e o ômega 6 apresentaram ingestão adequada. Os ácidos graxos saturados e os carboidratos (sacarose e frutose), por sua vez, apresentaram índices elevados de consumo. O alto índice de ingestão de frutose relacionou-se estatisticamente à redução dos níveis de adiponectina e à elevação dos níveis de TNF-α.

Quanto à atividade física, mais de 65% do tempo dedicado ao lazer era ocupado com atividades sedentárias, como assistir televisão, jogar vídeo game ou utilizar computador, o que evidencia a contribuição do estilo de vida para os riscos de danos hepáticos( ).

No estudo de Vos et al ), o consumo de vitamina E via dieta correlacionou-se à evolução histopatológica da DHGNA. Selecionaram-se 149 pacientes de seis a 17 anos com diagnóstico de DHGNA confirmado por biópsia. Obteve-se a informação dietética por meio de questionário desenvolvido pelo National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES), contendo 77 itens, cuja imagem do tamanho das porções era fornecida para melhorar a quantificação da ingestão de nutrientes. Os indivíduos foram agrupados com base na presença ou ausência de EHNA em quatro grupos, conforme o grau de evolução da doença (desde esteatose simples até inflamação portal e lobular).

Não houve diferença significativa entre os grupos para o consumo de carboidratos, lipídeos e proteínas. Os grupos com EHNA e esteatose simples relataram consumo similar de lipídeos, carboidratos, antioxidantes e outros micronutrientes.

Houve consumo maior do que a dose diária recomendada (RDA) de vitaminas C, A e D. Entretanto, os grupos consumiram quantidades inferiores às estipuladas para a RDA quanto ao folato (400mg/dia) e menos da metade da RDA quanto à vitamina E (22,5UI/dia).

Comparando os níveis de ingestão de vitamina E com o grau de evolução da doença, evidenciou-se que quanto menor o consumo, maior o grau de evolução da esteatose( ).

Um estudo randomizado, duplo-cego( ), realizado em dez centros universitários de pesquisa clínica, com 173 pacientes de oito a 17 anos com biópsia confirmada para DHGNA, testou se o tratamento com metformina, um sensibilizador de insulina, ou vitamina E, um antioxidante natural, traria melhorias para as características bioquímicas e histológicas de crianças portadoras da doença.

Os participantes foram divididos em três grupos, acompanhados durante 96 semanas de tratamento. O grupo 1 recebeu metformina via oral (500mg, duas vezes por dia) e vitamina E placebo duas vezes por dia; o grupo 2 recebeu vitamina E (400UI, duas vezes por dia) e metformina placebo duas vezes ao dia; o grupo 3 recebeu vitamina E placebo e metformina placebo, duas vezes por dia.

A redução dos níveis de ALT foi similar ao placebo, tanto no grupo tratado com vitamina E, quanto no grupo tratado com metformina. Os níveis séricos de triglicérides aumentaram e os níveis de colesterol total, lipoproteína de baixa densidade e lipoproteína de alta densidade diminuíram em todos os grupos. Essas alterações não foram estatisticamente significativas entre os grupos tratados com vitamina E ou metformina frente ao placebo. Ainda comparando-se com o placebo, nenhuma terapia demonstrou melhorias significativas nas características histológicas, com exceção da balonização hepatocelular, que foi reduzida no grupo tratado com vitamina E. A proporção de efetividade do tratamento entre as crianças com EHNA foi de 28% no placebo versus 58% com vitamina E e 41% com metformina( ).

Discussão

Os hábitos de vida se associam fortemente ao sucesso ou não do tratamento de crianças e adolescentes obesos diagnosticados com DHGNA, o que reforça a necessidade de se adotar estilos de vida saudáveis diante da epidemia de obesidade neste século( ). Quanto aos padrões alimentares, o estudo de Mager et al ) detectou elevado consumo de alimentos fontes de ácidos graxos saturados e carboidratos, como a sacarose e a frutose, na dieta de crianças e adolescentes com DHGNA. Várias mudanças no consumo alimentar ocorreram nos últimos anos, com predomínio das dietas hipercalóricas. Há um consumo indiscriminado de carboidratos e de gorduras totais, além da adição excessiva desses ingredientes em produtos industrializados( ).

Na revisão de Zelberg-Sagi( ), discutiram-se os dados relativos à associação entre consumo alimentar e DHGNA, enfatizando claramente que "comida de qualidade pode ser um bom remédio". Algumas intervenções dietéticas relatadas no estudo, que parecem benéficas na DHGNA são: 1) aconselhamento nutricional por uma equipe multidisciplinar, incluindo nutricionista, psicólogo e supervisor de atividade física (para avaliar o comportamento educacional e a terapia motivacional); 2) exercício aeróbico (caminhada de 30 minutos diariamente, três vezes por semana); 3) restrição à ingestão de calorias para menos de 30kcal/kg por dia, com uma dieta equilibrada que inclua baixos níveis de gorduras saturadas e açúcares simples; 4) perda de peso gradual (10% em seis meses); 5) evitar a rápida perda de peso (mais do que 1,6kg/semana), pois isso pode aumentar a progressão da DHGNA; 6) acompanhar as comorbidades associadas, como diabetes, obesidade e síndrome metabólica; 7) evitar alimentos adoçados, como refrigerantes, e o consumo de gorduras trans e alimentos processados de fast foods; 8) recomenda-se o consumo de vitaminas E (400-800UI/dia) e D (1.000UI/dia), de ômega-3 (1g/dia) e de ômega-9 (óleo de oliva).

Crianças e adolescentes com DHGNA apresentaram déficit no consumo de vitamina E( , ). O consumo de vitaminas A e C( , ) foi adequado, apesar de os níveis séricos de retinol estarem diminuídos( ). Na última década, notaram-se muitos esforços para amenizar o dano hepático na DHGNA. Contudo, os resultados para a suplementação de vitaminas antioxidantes ainda são controversos( , ). Enquanto alguns autores( , ) encontraram benefícios na suplementação de vitaminas E e C, outros não obtiveram resultados semelhantes.

O estudo realizado com crianças e adolescentes( ) não encontrou os efeitos positivos esperados com a suplementação de vitamina E (embora tenha melhorado o processo de balonização dos hepatócitos), em comparação com a metformina e com grupo placebo. Portanto, deve-se ter cautela e não concluir que o tratamento com metformina é melhor do que a prescrição dietética ou o tratamento com vitamina E( ).

Diante de tal cenário, algumas pesquisas ainda buscam avaliar os benefícios da terapia antioxidante, demonstrando efetividade da associação das vitaminas E e C no tratamento para redução da escala de fibrose( ) e dos níveis de ALT em adultos( ) e eficácia do tratamento farmacológico aliado a mudanças no estilo de vida em crianças( ).

Pode-se concluir que poucos estudos analisam o tratamento e/ou a prevenção da DHGNA com vitaminas antioxidantes, principalmente na faixa etária pediátrica. Os resultados demonstram que não há evidências suficientes para recomendar ou refutar suplementos antioxidantes em pacientes com esteatose hepática ou EHNA.

A mudança nos hábitos de vida, com adequação da dieta e aumento da atividade física, associou-se a uma melhora significativa na histologia hepática e nos exames laboratoriais da DHGNA pediátrica. A suplementação de alfa-tocoferol e ácido ascórbico, por sua vez, não pode ser associada a um maior efeito benéfico se comparado ao efeito alcançado apenas pela mudança no estilo de vida.

No entanto, observou-se que as vitaminas antioxidantes, presentes na dieta ou administradas como suplementação, ainda necessitam de melhor avaliação para identificar os potenciais efeitos benéficos ou prejudiciais na DHGNA e na EHNA.

Ensaios clínicos randomizados - com maior tamanho de amostra, incluindo um tipo bem definido de suplementos antioxidantes, oferecido por longos períodos de tempo e em comparação com placebo - talvez sejam o modelo ideal de pesquisa para o futuro.