Nocturnal hypoxemia in children and adolescents with cystic fibrosis.

OBJECTIVE: To determine the prevalence of nocturnal hypoxemia and its association with pulmonary function, nutritional status, sleep macrostructure, and obstructive respiratory events during sleep in a population of clinically stable children and adolescents with cystic fibrosis (CF).
METHODS: This was a cross-sectional study involving 67 children and adolescents with CF between 2 and 14 years of age. All of the participants underwent polysomnography, and SpO2 was measured by pulse oximetry. We also evaluated the Shwachman-Kulczycki (S-K) scores, spirometry findings, and nutritional status of the patients.
RESULTS: The study involved 67 patients. The mean age of the patients was 8 years. The S-K scores differed significantly between the patients with and without nocturnal hypoxemia, which was defined as an SpO2 < 90% for more than 5% of the total sleep time (73.75 ± 6.29 vs. 86.38 ± 8.70; p < 0.01). Nocturnal hypoxemia correlated with the severity of lung disease, FEV1 (rs = -0.42; p = 0.01), FVC (rs = -0.46; p = 0.01), microarousal index (rs = 0.32; p = 0.01), and apnea-hypopnea index (rs = 0.56; p = 0.01).
CONCLUSIONS: In this sample of patients with CF and mild-to-moderate lung disease, nocturnal oxygenation correlated with the S-K score, spirometry variables, sleep macrostructure variables, and the apnea-hypopnea index.

Introduction

Cystic fibrosis (CF) is a multisystem autosomal recessive genetic disease that primarily affects the epithelia of various organs, leading to significant morbidity and mortality. It results from a mutation in the gene encoding the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator protein, with approximately 250 kb, and located on the long arm of chromosome 7. Abnormal ion transport causes dehydration of luminal secretions, with formation of viscous mucus and subsequent stasis. This defect impairs mucociliary clearance, leading to chronic infection, airway remodeling, and, consequently, to air trapping, an imbalance in the ventilation/perfusion ratio, and increased work of breathing.() There is progressive airflow obstruction due to mucus plugging and inflammation within the bronchial walls, with bronchiectasis and destruction of lung parenchyma. Despite continuous improvement in the care of patients with CF, much of the morbidity and mortality result from lung disease, the end stage of which is characterized by hypercapnic respiratory failure.()

During sleep, there are drops in oxyhemoglobin saturation, and these occur primarily during rapid eye movement sleep; in patients with CF, these drops are associated with a decrease in intercostal muscle activity, with breathing pattern irregularity, and with hypoventilation caused by a reduction in tidal volume and minute ventilation.() Episodic hypoxemia can occur during sleep, as well as during exercise and during CF infectious exacerbations. There are reports of its occurrence during sleep and during exercise in clinically stable adult patients with CF, who do not exhibit daytime hypoxemia.() However, there has been reference to severe episodes of oxyhemoglobin desaturation during sleep in adolescents and adults with CF, and hypoxemia can be a stimulus for disruption of normal sleep patterns and quality of life in these patients.() Evidence in the literature suggests that hypoxemia plays a role in the pathogenesis of lung injury and in cor pulmonale in these patients, as do brief episodes of desaturation, which can increase pulmonary artery pressure.() Hypoxemia in these patients is potentially important because it leads to clinical complications, such as pulmonary hypertension and right heart failure; evidence suggests that hypoxemia can exacerbate lung inflammation and affect the bacterial profile of the lung in these patients.(,)

The definitions of hypoxemia during sleep vary among different countries and among published studies in the medical literature; some authors define it as a pulse oximetry-measured arterial oxyhemoglobin saturation (SpO2) < 90% for more than 5% of the total sleep time (TST), whereas others define it as an SpO2 < 90% for more than 30% of TST.() The lack of a clear definition of "significant hypoxemia" during sleep makes it difficult to determine its prevalence and severity. In adults, PaO2 measurement is considered crucial; however, this measurement is not always considered to be practical or possible in children. In pediatric practice, arterial oxyhemoglobin saturation measured by pulse oximetry remains the main tool.()

Considering the few existing reports in the literature that address abnormalities resulting from nocturnal hypoxemia in pediatric patients with CF, our objective was to estimate the prevalence of nocturnal hypoxemia and correlate it with abnormalities in sleep macrostructure, pulmonary function data, nutritional status, and obstructive respiratory events during sleep in a sample of children with CF.

Methods

This was a prospective, cross-sectional and descriptive-analytical study. We evaluated 67 children and adolescents with CF, who were under follow-up and were consecutively recruited at a referral center for the treatment of CF, between November of 2006 and April of 2008. Patients self-reported their skin color as being white, black, light brown, medium brown, or dark brown.() A diagnosis of CF was confirmed by at least two abnormal sweat chloride results.

The study involved male and female patients aged 2 to 14 years who agreed to participate and whose parents or legal guardians gave written informed consent. The exclusion criteria were as follows: having undergone oral or intravenous antibiotic therapy in the month prior to the study's outset and having experienced pulmonary exacerbation in that period; having comorbidities, such as diabetes mellitus, gastroesophageal reflux disease, sleep-disordered breathing, genetic disease, primary cardiac disease, neuromuscular disease, craniofacial anomalies, psychiatric disease, and Down syndrome; being on enteral or parenteral feeding, antidepressants, hypnotics, and home oxygen therapy; and having undergone lung transplantation.

The following instruments were used for clinical and functional assessment of the patients.

Disease severity was assessed by the Shwachman-Kulczycki (S-K) score, which is based on four major criteria-general activity, nutrition, radiological findings, and physical examination. The overall score ranges from 20 to 100, with patient's status being classified as excellent (score, 86-100), good (score, 71-85), average (56-70), poor (score, 41-55), or severe (score, ≤ 40).()

For assessment of nutritional status, height and weight were measured, and the values obtained were compared with data from the United States National Center for Health Statistics and converted to z scores for weight/age, height/age, and weight/height, on the basis of age and gender, by using Epi Info software program, version 3.4.1; malnutrition was defined as weight z scores below two standard deviations. In addition, we evaluated body mass index, calculated as weight in kilograms divided by height in meters squared (kg/m2).()

Overnight polysomnography was performed in a standardized fashion with the use of a computerized system (BrainNet BNTÒ; LYNX Tecnologia Eletrônica, Rio de Janeiro, Brazil), which included electroencephalography, electro-oculography, leg and mentalis electromyography, measurement of airflow with an oronasal thermistor and a nasal cannula, and pulse oximetry (Onyx(r) II 9650 Bluetooth; Nonim Medical Inc., Plymouth, MN, USA). We estimated SpO2 as the mean of at-rest values obtained over a five-minute period, with the patient being in a sitting position and awake, at initiation of the sleep study. A desaturation event was defined as a decrease of 4% or more in SpO2. Mean and minimum SpO2 were determined. Analysis of sleep stages, analysis of microarousals, and scoring of respiratory events during sleep were performed in accordance with the recommendations of the American Academy of Sleep Medicine.() Although controversy surrounds the definition of nocturnal hypoxemia, we chose to define it as an SpO2 < 90% for more than 5% of TST, with a nadir of at least 85%; these values were based on previous investigations in patients with CF.()

Spirometry was performed with a Microlab Spirometer 3500K, version 5.X.X Carefusion (Micro Medical Ltd., Rochester, United Kingdom), in accordance with the criteria established by the American Thoracic Society() and the Brazilian Thoracic Association,() in patients ≥ 6 years of age. The parameters studied were FVC, FEV1, and FEF25-75%, expressed as a percentage of predicted for gender, age, and height, in accordance with the Knudson et al. equation for children and adolescents.()

To build the database and perform the statistical calculations, we used the Statistical Package for the Social Sciences, version 13.0 (SPSS Inc., Chicago, IL, USA).() Continuous variables are expressed as median (interquartile range) or mean (standard deviation), whereas categorical variables are expressed as frequency and proportion. The chi-square test and Fisher's exact test were used for the comparison of proportions. Means were compared by the Student's t-test (for variables with normal distribution) or the Mann-Whitney test (for variables without normal distribution). Correlations of TST spent at an SpO2 < 90% with pulmonary function variables and polysomnography variables were calculated by Spearman's linear correlation coefficient (rs), which measures the degree of association between two numerical variables. This coefficient ranges from -1 to 1; values closer to −1 or 1 indicate a stronger association between the two variables, and values closer to zero indicate a weaker relationship. Values of p < 0.05 were considered statistically significant.

The present study was approved by the Research Ethics Committee of the Oswaldo Cruz Foundation (Ruling no. 119/2007). Polysomnography was performed during spontaneous sleep, and parents remained with their children during the procedure. The present study did not contravene the ethical precepts regarding research. All of the participants received verbal and written information on the nature and purpose of the study and gave written informed consent.

Results

The Referral Center for Cystic Fibrosis of the Octávio Mangabeira Specialized Hospital follows 200 adult and pediatric patients. We interviewed 85 pediatric patients with CF in order to possibly involve them in the study, and, of the 74 who were considered eligible, only 67 agreed to participate in the study. The study sample consisted of clinically stable children, most of whom were male and self-reported their skin color as being black or brown. The demographic data of the study population are shown in Table 1.

Table 1

Demographic and clinical data of the 67 cystic fibrosis patients studied.a

The means of mean SpO2 and of SpO2 nadir, during sleep, were 94.3 ± 2.1% and 81.2 ± 5.9%, respectively. Maximum sleep time spent at an SpO2 < 90% was 221 minutes (53% of TST), and only one patient had an SpO2 ≤ 80% for 11 minutes (4.5% of TST). We found that 18 patients (26.9%) had an SpO2 < 85% during sleep and that only 11 (16.4%) did not have any nocturnal desaturation events.

The patients were divided into two groups on the basis of their having or not having the outcome of interest, i.e., nocturnal hypoxemia, which was defined as an SpO2 < 90% for more than 5% of TST, with a nadir of at least 85%. The group with nocturnal hypoxemia consisted of 4 patients (6%, Table 2). The two groups were compared regarding clinical characteristics, demographic characteristics, and polysomnography findings. Analysis of the z scores for weight/age, height/age, and weight/height revealed no statistically significant differences between the groups. However, FEV1, FVC, and S-K score values were significantly lower in the patients with nocturnal hypoxemia than in those without nocturnal hypoxemia (Table 2).

Table 2

Comparisons of demographic, clinical, functional, and polysomnography characteristics in relation to total sleep time spent at an SpO2 < 90% in the patients studied.a

A comparison of the two groups regarding polysomnography findings showed that the group with nocturnal hypoxemia spent a greater proportion of time in stage R sleep; however, all other sleep architecture parameters were similar between the groups. Nine patients (13.4%) had an apnea-hypopnea index (AHI) ≥ 5, and mean AHI was found to be higher in the group with nocturnal hypoxemia than in the group without nocturnal hypoxemia (12.8 ± 11.4 vs. 3.7 ± 3.1), although not statistically significantly so (Table 2).

According to Spearman's correlation coefficient, the period of time with SpO2 < 90% for more than 5% of TST correlated significantly with FEV1 (rs = −0.42; p = 0.01), FVC (rs = −0.46; p = 0.01), microarousal index (rs = 0.32; p = 0.01), and AHI (rs = 0.56; p = 0.01; Figure 1).

Figure 1

Representation of the correlations between the proportion of total sleep time spent at an SpO2 < 90% and the following: FEV1 (% of predicted; in A); FVC (% of predicted; in B); microarousal index (per hour of sleep; in C); and apnea-hypopnea index (in D).

Discussion

In the present study, 6% of the 67 clinically stable children with CF were shown to have hypoxemia during sleep, which was characterized as an SpO2 < 90% for more than 5% of TST, whereas 26.9% of the children studied had significant nocturnal desaturation events (SpO2 < 85%). These events were found to be associated with lower S-K scores, lower FVC (% of predicted), and lower FEV1 (% of predicted), as well as with a greater proportion of time spent in stage R sleep. There was no association between these events and nutritional status. We found that the period of time with SpO2 < 90% for more than 5% of TST correlated negatively with FVC (% of predicted) and FEV1 (% of predicted) and positively with microarousal index and AHI.

Uyan et al.() evaluated children aged 8 to 12 years with CF and mild or moderate lung disease and reported higher mean values for mean and minimum SpO2 than those observed in our study (96.1 ± 1.3% and 88.9 ± 3.9% vs. 94.3 ± 2.1% and 81.2 ± 5.9%, respectively). We studied patients aged 2 to 14 years and observed intermittent and frequent drops in SpO2, even in younger individuals with normal or slightly abnormal pulmonary function test results. Of the 67 patients studied, 56 (83.6%) had desaturation during sleep, most of whom had more than six desaturation events during the monitoring period.

Villa et al.,() who studied young children with CF, showed that even those with mild lung disease had nocturnal oxyhemoglobin desaturation. Oxyhemoglobin desaturation has been reported to be more prevalent in patients with CF and severe lung disease, but there is limited information on nocturnal SpO2 in patients with CF and milder lung disease.() Castro-Silva et al.() studied 30 patients with CF and clinically significant lung disease and compared them with 10 patients with CF and less severe lung disease and with 20 controls. The mean ages in the three groups were 12.8 years, 13.3 years, and 15.5 years, respectively. In the group with clinically significant lung disease, 5 patients (15%) had an SaO2 < 90% for more than 30% of TST, and 11 (36.6%) had an SaO2 nadir < 85%. That study found no differences in sleep macrostructure between the group with clinically significant lung disease and the group with mild lung disease. Unlike our study, which evaluated a younger population, that study observed greater nocturnal desaturation, and it is possible that these findings indicate a population with longer disease duration and greater involvement of the respiratory tract.

One group of authors() compared young adult CF patients with and without nocturnal desaturation and observed that those with desaturation experienced a decrease in SaO2 and an increase in PaCO2 during sleep, as well as decrease in FEV1, relative to those without desaturation. Perin et al.() showed similar findings, because, in the comparison of patients with and without nocturnal desaturation, there were significantly lower values for FEV1 (46.4 ± 13.6% vs. 66.9 ± 23.0%), FVC (35.8 ± 11.4% vs. 79.6 ± 19.1%), the S-K score (62.7 ± 9.0 vs. 73.9 ± 11.8), and daytime SpO2 (92.2 ± 1.3% vs. 96.4 ± 1.2%), these data being similar to our findings. Those authors also observed that, among the patients with desaturation, there was a greater proportion of pulmonary hypertension. There have been reports of significant repercussions of nocturnal hypoxemia on the pulmonary circulation, including arterial remodeling and increased vascular resistance, thereby resulting in right ventricular dysfunction and cor pulmonale in these patients.()

The present study found negative correlations between nocturnal hypoxemia and pulmonary function values, revealed by a reduction in FVC (% of predicted) and in FEV1 (% of predicted). The effects of the severity of lung disease on sleep have been reported in previous studies(,); however, only patients with moderate or severe disease were studied. The FEV1 variable has been proposed as a simple parameter to identify patients at risk for nocturnal desaturation.()

In the present study, the patients who had hypoxemia during sleep spent a greater proportion of time in stage R sleep. Hypoventilation has been reported in patients with CF during this stage of sleep,() and this might explain our finding; it is possible that the occurrence of a large number of apnea and hypopnea events during this stage of sleep, which are associated with hypoventilation, contributed to increased sleep fragmentation. In addition, we found a positive correlation between nocturnal hypoxemia and the number of microarousals; therefore, nocturnal desaturation would be related to lower sleep efficiency, a finding that is supported by data published in other studies.(,) Amin et al.() reported that, in their study sample, children with CF had lower sleep efficiency and more frequent awakenings than did those without CF. However, the literature offers conflicting results regarding abnormalities in sleep macrostructure in patients with CF.(,)

Another important finding of the present study was that 13.4% of the patients studied had obstructive sleep apnea syndrome (OSAS), a prevalence that is higher than the data reported in the literature.(,) In addition to being a major cause of nocturnal sleep fragmentation, OSAS might be associated with hypoxemia during sleep in patients with CF.() Spicuzza et al.,() who studied a population of children with CF and a mean age similar to that of our study population, found that 28 (70%) of 40 children had mild-to-moderate OSAS (defined as an AHI > 2). In a previous study of a similar patient population, Ramos et al.() showed that the patients with OSAS had signs of chronic rhinosinusitis. In the present study, we found that nasal polyposis, which is a characteristic of chronic rhinosinusitis, was more common in patients with hypoxemia during sleep than in those without (p = 0.05), as was OSAS; however, regarding OSAS, there was no statistical significance between the groups (p = 0.21). We found a positive correlation between nocturnal hypoxemia and AHI (rs = 0.56). It is possible that OSAS in these patients contributed to the frequent sleep disruptions; data in the literature show that sleep fragmentation can adversely affect many aspects of children's lives and of their behavioral and neurocognitive development.(,) However, Naqvi et al.,() who evaluated children and adolescents with CF, observed that the severity of lung disease was associated with the severity of sleep disruption.

The strength of our study included the evaluation of clinical stable patients in order to limit variability in nocturnal oxyhemoglobin desaturation, which occurs during CF exacerbations, and the use of laboratory polysomnography, which allowed the observation of abnormalities in sleep architecture. However, there are limitations that need to be considered. The study was cross-sectional in design, which precludes causal inferences. In addition, we identified the need for a larger sample in order to correct all potential confounding factors, as well as for a balance between the number of patients with and the number of patients without hypoxemia during sleep in order to provide power to the study.

In conclusion, our study showed that nocturnal hypoxemia is common in clinically stable children and adolescents with CF, being associated with abnormalities in pulmonary function and sleep macrostructure, as well as with OSAS. Future studies are needed to evaluate the effects of nocturnal hypoxemia on clinical outcomes; our findings draw attention to the need to include nocturnal polysomnography and cardiorespiratory monitoring in the routine evaluation of patients with CF, as well as to prescribe nocturnal home oxygen therapy.

Introdução

A fibrose cística (FC) é uma doença genética de herança autossômica recessiva, multissistêmica, que afeta primariamente epitélios de diversos órgãos, com significativas morbidade e mortalidade. Resulta de uma mutação no gene que codifica a proteína cystic fibrosis transmembrane conductance regulator, com cerca de 250 kb, localizado no braço longo do cromossomo 7. O transporte iônico anormal causa desidratação das secreções luminais, com formação de um muco viscoso e com posterior estase. Esse defeito compromete a depuração mucociliar, levando a infecção crônica, remodelamento da via aérea, e assim, aprisionamento aéreo, desequilíbrio na ventilação/perfusão e aumento do trabalho respiratório.() Observa-se uma progressiva obstrução ao fluxo aéreo devido aos tampões de muco e inflamação dentro das paredes brônquicas, com o surgimento de bronquiectasias e destruição do parênquima pulmonar. A despeito de uma contínua melhora no cuidado aos pacientes com FC, muito da morbidade e da mortalidade decorrem da doença pulmonar, com seu estágio final caracterizado por insuficiência respiratória hipercápnica.()

Durante o sono, observam-se quedas na saturação da oxi-hemoglobina, e essas ocorrem principalmente durante o sono de movimento rápido dos olhos; em pacientes com FC, essas quedas estão associadas à diminuição na atividade dos músculos intercostais, à irregularidade do padrão respiratório e também à hipoventilação causada por uma redução no volume corrente e na ventilação minuto.() Pode ocorrer hipoxemia episódica durante o sono, assim como durante o exercício e durante as exacerbações infecciosas da FC. Há relatos de sua ocorrência durante o sono e o exercício em pacientes adultos estáveis com FC, que não apresentam hipoxemia durante o dia.() Entretanto, existem referências de graves episódios de dessaturação da oxi-hemoglobina durante o sono em adolescentes e adultos com FC, podendo ser a hipoxemia um estímulo para o rompimento do padrão de sono normal e da qualidade de vida desses pacientes.() Evidências na literatura sugerem que a hipoxemia exerce um papel na patogênese do dano pulmonar e no cor pulmonale nesses pacientes, assim como breves episódios de dessaturação, que podem aumentar a pressão na artéria pulmonar.() A presença de hipoxemia nesses pacientes é potencialmente importante por levar a complicações clínicas, tais como hipertensão pulmonar e falência cardíaca direita; evidências sugerem que a hipoxemia pode exacerbar a inflamação pulmonar e influenciar o perfil bacteriano no pulmão nesses pacientes.(,)

As definições de hipoxemia durante o sono variam em diversos países e nas várias publicações na literatura médica; alguns autores a consideram como uma saturação arterial da oxi-hemoglobina medida por um oxímetro de pulso (SpO2), menor que 90% por mais que 5% do tempo total de sono (TTS), enquanto outros a consideram como SpO2 < 90% por mais de 30% do TTS.() O fracasso de uma definição clara de "hipoxemia significativa" durante o sono dificulta a descrição de sua prevalência e gravidade. Em adultos, a medição da PaO2 é considerada como crucial; entretanto, essa mensuração nem sempre é considerada prática e possível em crianças. Na prática pediátrica, saturação arterial da oxi-hemoglobina medida por oximetria de pulso continua a ser a principal ferramenta.()

Considerando os poucos relatos existentes na literatura que abordam as alterações resultantes da hipoxemia noturna em pacientes pediátricos com FC, nosso objetivo foi estimar a sua prevalência nesses pacientes e correlacioná-la às alterações da macroestrutura do sono, dados da função pulmonar, estado nutricional e presença de episódios obstrutivos respiratórios durante o sono em uma amostra de crianças com FC.

Métodos

Trata-se de um estudo analítico, descritivo e prospectivo de corte transversal. Foram avaliadas 67 crianças e adolescentes com FC, acompanhados e consecutivamente recrutados em um centro de referência para atendimento em FC, entre novembro de 2006 e abril de 2008. A cor dos pacientes foi autorreferida e classificada como branca, preta, mulato claro, mulato médio e mulato escuro. () O diagnóstico de FC foi confirmado por no mínimo dois resultados anormais da dosagem de cloro no suor.

Foram incluídos no estudo pacientes de ambos os sexos, com idade entre 2 e 14 anos, com participação voluntária e assinatura do termo de consentimento livre e esclarecido pelo pai ou responsável. Os critérios de exclusão foram os seguintes: pacientes que realizaram antibioticoterapia oral ou venosa um mês antes do estudo e que apresentavam exacerbação pulmonar durante esse período; presença de comorbidades associadas, como diabetes melito, doença do refluxo gastresofágico, distúrbios respiratórios do sono previamente diagnosticados, doença genética, doença cardíaca primária ou neuromuscular, anomalia craniofacial, doença psiquiátrica e síndrome de Down; utilização de alimentação enteral ou parenteral, antidepressivos, hipnóticos e oxigenoterapia domiciliar; e pacientes que tivessem realizado transplante pulmonar.

Foram utilizados os seguintes instrumentos para a avaliação clínica e funcional dos pacientes:

Escore de Shwachman-Kulczycki (S-K), que possui quatro critérios maiores - atividade geral, nutrição, exame radiológico e avaliação física. O escore global varia de 20 a 100 e é classificado como escore excelente (86-100), bom (71-85), médio (56-70), ruim (41-55) e grave (≤ 40).()

Para a avaliação do estado nutricional, as alturas e os pesos foram mensurados e comparados aos gráficos do National Center for Health Statistics e convertidos em escores z de peso/idade (P/I), altura/idade (E/I) e peso/altura (P/E), baseados em idade e sexo, usando o programa Epi Info, versão 3.4.1; o escore z de peso menor que dois desvios-padrão foi considerado como desnutrição. Também avaliamos o índice de massa corpórea, calculado como peso/altura2 (kg/m2).()

A avaliação polissonográfica foi realizada de forma padronizada, durante toda a noite, utilizando um sistema computadorizado (BrainNet BNTÒ; LYNX Tecnologia Eletrônica, Rio de Janeiro, Brasil), que incluía eletroencefalograma, eletro-oculograma, eletromiograma de pernas e mento, termistor oronasal e cânula nasal para mensuração do fluxo aéreo, além da mensuração da oximetria de pulso (Onyx(r) II 9650 Bluetooth; Nonim Medical Inc., Plymouth, MN, EUA). A SpO2 foi estimada pela média dos valores em repouso, em posição sentada, durante um período de cinco minutos, estando o paciente acordado, ao início do estudo do sono. Um evento de dessaturação foi definido como uma diminuição na SpO2 de 4% ou mais. A SpO2 média e mínima foram mensuradas. Os estágios do sono, a análise dos microdespertares e o escore dos eventos respiratórios durante o sono foram realizados de acordo com as recomendações da American Academy of Sleep Medicine.() Embora a definição de hipoxemia noturna seja controversa, essa foi definida como SpO2 < 90% durante o sono por mais que 5% do TTS, com um nadir de 85% no mínimo; esses valores foram baseados em investigações prévias em pacientes com FC.()

A prova espirométrica foi realizada de acordo com os critérios da American Thoracic Society () e da Sociedade Brasileira de Pneumologia e Tisiologia,() utilizando o aparelho Microlab Spirometer 3500K, versão 5.X.X Carefusion (Micro Medical Ltd., Rochester, Reino Unido) em pacientes com idade ≥ 6 anos. Os parâmetros estudados foram CVF, VEF1 e FEF25-75%, em percentuais do previsto para sexo, idade e altura, segundo a equação de Knudson et al. para crianças e adolescentes.()

Para a construção do banco de dados e a realização dos cálculos estatísticos, foi utilizado o programa Statistical Package for the Social Sciences, versão 13.0 (SPSS Inc., Chicago, IL, EUA).() As variáveis contínuas do estudo foram descritas como mediana (amplitude interquartil) ou média (desvio-padrão), enquanto as variáveis categóricas foram descritas como frequência e proporção. O teste do qui-quadrado e o teste exato de Fisher foram utilizados para a comparação de proporções. As médias foram comparadas utilizando-se o teste t de Student (para as variáveis com distribuição normal) ou o teste de Mann-Whitney (para aquelas sem distribuição normal). Foram feitas as correlações entre o TTS com SpO2 < 90% com as variáveis da função pulmonar e da polissonografia através do coeficiente de correlação linear de Spearman (rs), que mede o grau de associação entre duas variáveis numéricas. Esse coeficiente varia de −1 a 1; quanto mais próximo estiver de −1 ou 1, mais forte é a associação, e quanto mais próximo estiver de zero, mais fraca é a relação entre as duas variáveis. Um valor de p < 0,05 foi considerado como estatisticamente significante.

O presente estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa da Fundação Oswaldo Cruz (parecer nº 119/2007). A polissonografia foi realizada em sono espontâneo, e os pais acompanharam a criança durante a realização do exame. O presente estudo não transgrediu os preceitos da ética em pesquisa. Todos os participantes receberam informação verbal e escrita e assinaram o termo de consentimento livre e esclarecido sobre a natureza e a finalidade do estudo.

Resultados

O Centro de Referência em Fibrose Cística do Hospital Especializado Octávio Mangabeira segue 200 pacientes adultos e crianças; foram entrevistados 85 pacientes pediátricos com FC para seu possível envolvimento no estudo, e, entre os 74 considerados elegíveis, somente 67 concordaram em participar do estudo. A amostra estudada era de crianças estáveis, na maioria do sexo masculino e com cor da pele autorreferida como preta ou mulata. Os dados demográficos referentes à população estudada são demonstrados na Tabela 1.

Tabela 1

Dados demográficos e clínicos dos 67 pacientes com fibrose cística estudados.a

As médias da SpO2 média e do nadir da SpO2, durante o sono, foram de 94,3 ± 2,1% e 81,2 ± 5,9%, respectivamente. O tempo máximo de sono observado com SpO2 < 90% foi de 221 minutos (53% do TTS), e somente um paciente apresentou SpO2 ≤ 80% durante 11 minutos (4,5% do TTS). Observou-se que 18 pacientes (26,9%) apresentaram SpO2 < 85% durante o sono, e somente 11 (16,4%) não apresentaram qualquer evento de dessaturação durante a noite.

Os pacientes foram divididos em dois grupos em relação aos dois desfechos: presença ou não de hipoxemia durante o sono, definida como a presença de SpO2 < 90% por mais que 5% do TTS, com um nadir de no mínimo 85%, sendo a mesma registrada em 4 pacientes (6%; Tabela 2). Foram feitas comparações entre as características clínicas, demográficas e achados polissonográficos entre os dois grupos. Na análise dos escores z de P/I, E/I e P/E, não foram observadas diferenças estatisticamente significantes entre os grupos. Os valores de VEF1, CVF e escore de S-K foram significativamente inferiores nos pacientes com hipoxemia durante o sono quando comparados àqueles que não apresentaram hipoxemia relacionada ao sono (Tabela 2).

Tabela 2

Comparações das características demográficas, clínicas, funcionais respiratórias e polissonográficas em relação ao tempo total de sono com SpO2 < 90% nos pacientes estudados.a

Quanto aos achados polissonográficos, comparando-se os dois grupos, o grupo com hipoxemia noturna apresentou uma proporção maior de tempo no estágio do sono R; entretanto, todos os outros parâmetros da arquitetura do sono foram similares entre os grupos. Nove pacientes (13,4%) apresentaram índice de apneia e hipopneia (IAH) ≥ 5, e observou-se que a média do IAH no grupo com hipoxemia noturna foi maior que no grupo sem hipoxemia (12,8 ± 11,4 vs. 3,7 ± 3,1), muito embora sem significância estatística (Tabela 2).

De acordo com o coeficiente de correlação de Spearman, houve correlações significativas do tempo de SpO2 < 90% por mais que 5% do TTS com VEF1 (rs = −0,42; p = 0,01), CVF (rs = −0,46; p = 0,01), com o índice de microdespertares (rs = 0,32; p = 0,01) e IAH (rs = 0,56; p =0,01; Figura 1).

Figura 1

Representação das correlações da proporção do tempo total de sono com SpO2 < 90% com: VEF1 em % do previsto (em A); CVF em % do previsto (em B); índice de microdespertares por hora de sono (em C); e índice de apneia e hipopneia (em D).

Discussão

No presente estudo, demonstrou-se que 6% das 67 crianças com FC, clinicamente estáveis, apresentaram hipoxemia durante o sono, caracterizada como SpO2 < 90% por mais que 5% do TTS, enquanto 26,9% das crianças estudadas apresentaram dessaturações significativas (SpO2 < 85%) durante o sono. Observou-se que esses eventos estavam associados com menores resultados de escore de S-K, CVF e VEF1 (ambos em % do previsto) e maior proporção de sono no estágio R. Não houve associação desses eventos com o estado nutricional. Observamos correlações negativas do tempo de SpO2 < 90% por mais que 5% do TTS com CVF e VEF1 em % do previsto, assim como correlações positivas com o índice de microdespertares e IAH.

Uyan et al.() avaliaram crianças com FC entre 8 e 12 anos de idade e com doença pulmonar leve ou moderada e reportaram valores médios da SpO2 média e mínima durante o sono superiores aos observados em nosso estudo (96,1 ± 1,3% e 88,9 ± 3,9% vs. 94,3 ± 2,1% e 81,2 ± 5,9%, respectivamente). Estudamos pacientes entre 2 e 14 anos de idade e observamos quedas intermitentes e frequentes na SpO2, mesmo nos indivíduos mais jovens e com provas de função pulmonar normais ou pouco alteradas. Entre os 67 pacientes estudados, 56 (83,6%) tiveram dessaturação durante o sono, sendo que a maioria apresentou mais que seis eventos de dessaturação nesse período.

Villa et al.,() estudando crianças jovens com FC, demonstraram a presença de dessaturação da oxi-hemoglobina durante o sono mesmo naqueles com doença pulmonar leve. A dessaturação da oxi-hemoglobina tem sido documentada como mais prevalente em pacientes com FC e doença pulmonar grave, mas há informações limitadas sobre SpO2 noturna em pacientes com FC e doença pulmonar mais leve.() Castro-Silva et al.() estudaram 30 pacientes com FC com doença pulmonar clínica significativa e os compararam a 10 pacientes com FC e doença pulmonar menos grave e a 20 controles. As médias de idade nos três grupos formados foram de 12,8 anos, 13,3 anos e 15,5 anos, respectivamente. No grupo com doença pulmonar clínica significativa, 5 pacientes (15%) apresentaram SaO2 < 90% durante mais que 30% do TTS, e 11 (36,6%) apresentaram um nadir da SaO2 < 85%. Naquele estudo, os autores não encontraram diferenças na macroestrutura do sono ao comparar os grupos com doença pulmonar clínica significativa e com doença pulmonar leve. Diferente do nosso estudo, que avaliou uma população mais jovem, aqueles autores observaram um maior comprometimento da saturação durante o sono, e tais achados possivelmente indicam uma população com maior tempo de doença e maior envolvimento do trato respiratório.

Um grupo de autores() comparou pacientes adultos jovens com FC, com e sem dessaturação noturna, e observaram que naqueles com dessaturação, havia uma diminuição da SaO2 e um aumento da PaCO2 durante o sono, assim como uma diminuição do VEF1, quando comparados aos sem dessaturação. Perin et al.() apresentaram achados semelhantes, pois, na comparação entre pacientes com e sem dessaturação noturna, houve valores significativamente menores de VEF1, (46,4 ± 13,6% vs. 66,9 ± 23,0%), CVF (35,8 ± 11,4% vs. 79,6 ± 19,1%), escore de S-K (62,7 ± 9,0 vs. 73,9 ± 11,8) e SpO2 diurna (92,2 ± 1,3% vs. 96,4 ± 1,2%), dados esses que se assemelham aos nossos achados. Aqueles autores também observaram que, entre aqueles com dessaturação, havia uma maior proporção de hipertensão pulmonar. Há relatos de importantes repercussões da hipoxemia noturna na circulação pulmonar, incluindo remodelamento arterial e aumento da resistência vascular, implicando, assim, em insuficiência ventricular direita e cor pulmonale nesses pacientes.()

Observaram-se, no presente estudo, correlações negativas entre hipoxemia noturna e valores da função pulmonar, evidenciadas por uma redução dos níveis, em percentual do previsto, para CVF e VEF1. Os efeitos da gravidade da doença pulmonar é que no sono foram relatados em estudos anteriores(,); entretanto, somente foram estudados pacientes com doença pulmonar moderada ou grave. O VEF1 tem sido indicado como um parâmetro simples para identificar pacientes com risco para dessaturação noturna.()

No presente estudo, os pacientes que cursaram com hipoxemia durante o sono apresentaram uma maior proporção de tempo de sono no estágio R. A presença de hipoventilação já foi descrita em pacientes com FC durante esse estágio do sono,() o que poderia explicar o nosso achado; possivelmente, a ocorrência de um elevado número de eventos de apneia e hipopneia durante o mesmo, associados à hipoventilação, concorreu para uma maior fragmentação do sono. Observou-se também uma correlação positiva entre a hipoxemia noturna e o número de microdespertares; dessa forma, a dessaturação noturna estaria relacionada a uma menor eficiência do sono, achado esse reforçado por dados publicados em outros estudos. (,) Amin et al.() reportaram que as crianças com FC avaliadas em um estudo apresentaram uma menor eficiência do sono e despertares mais frequentes, quando comparadas àquelas sem FC. Entretanto, os resultados na literatura são conflitantes em relação às alterações na macroestrutura do sono em pacientes com FC.(,)

Outro importante achado do presente estudo foi a presença de síndrome da apneia obstrutiva do sono (SAOS) em 13,4% dos pacientes estudados, prevalência essa superior aos dados referidos na literatura.(,) A presença de SAOS, além de ser uma importante causa de fragmentação do sono noturno, também pode estar associada à presença de hipoxemia durante o sono em pacientes com FC.() Spicuzza et al.,() estudando uma população de crianças com FC, com média de idade semelhante à da nossa, encontraram 28 (70%) de 40 crianças com SAOS leve a moderada (definida como IAH > 2). Em um estudo anterior, Ramos et al.() demonstraram, no mesmo tipo de população de pacientes, que aqueles com SAOS apresentaram sinais de rinossinusite crônica. Observamos que os pacientes do atual estudo com hipoxemia durante o sono apresentaram uma maior frequência de polipose nasal (p = 0,05), uma característica da rinossinusite crônica, assim como uma maior frequência de SAOS que aqueles sem hipoxemia; entretanto, em relação à SAOS, não se observou significância estatística entre os grupos (p = 0,21). Encontrou-se uma correlação positiva entre hipoxemia noturna e IAH (rs = 0,56). A presença de SAOS nesses pacientes possivelmente contribuiu para as frequentes interrupções do sono; dados da literatura demonstram que a fragmentação do sono pode adversamente afetar muitos aspectos da vida da criança e do seu desenvolvimento neurocognitivo e comportamental. (,) Entretanto, Naqvi et al.,() ao avaliarem crianças e adolescentes com FC, observaram que a gravidade da doença pulmonar é que estava associada à gravidade das interrupções do sono.

A força do nosso estudo incluiu a avaliação de pacientes clinicamente estáveis para limitar a variabilidade da dessaturação noturna da oxi-hemoglobina, que ocorre durante as exacerbações da FC, e também a utilização da polissonografia laboratorial, a qual contribuiu para a observação das alterações na arquitetura do sono. Entretanto, existem limitações no estudo que necessitam ser consideradas. O desenho do estudo foi do tipo corte transversal, o qual não pode ser utilizado para identificar causalidade. Também identificamos a necessidade de um maior tamanho amostral a fim de corrigir todos os potenciais fatores de confusão, assim como um equilíbrio entre o número de pacientes nos grupos com e sem hipoxemia durante o sono a fim de dar poder ao estudo.

Em conclusão, nosso estudo demonstrou uma frequente ocorrência de hipoxemia noturna em crianças e adolescentes com FC clinicamente estáveis, associada a alterações da função pulmonar, da macroestrutura do sono e com a ocorrência de SAOS. Futuros estudos são necessários para avaliarmos os efeitos da hipoxemia noturna em desfechos clínicos; esses dados também chamam a atenção para a inclusão de estudos polissonográficos noturnos, com monitorização cardiorrespiratória, na rotina de avaliação de pacientes com FC, como também para a indicação de oxigenoterapia domiciliar no período noturno.