Atypical femur fractures associated with chronic bisphosphonates use: A case series with 66 patients.

Objective  The present study aims to describe outcomes from a series of surgically treated patients with atypical femoral fracture due to bisphosphonates use, in addition to correlate the time of previous medication use with fracture consolidation time, and to compare the consolidation time of complete and incomplete fractures. Methods  This is an observational, retrospective study with 66 patients diagnosed with atypical femur fractures associated with chronic bisphosphonates use. The patients underwent orthopedic surgical treatment at a referral hospital from January 2018 to March 2020. Results  All patients were females, with two bilateral cases. Fracture consolidation occurred in all cases, with an average time of 2.3 months and a follow-up time of 5.8 months. The average time of bisphosphonates use was 7.8 years. There was no correlation between the time of previous bisphosphonates use and the time for fracture consolidation. Consolidation time differed in complete and incomplete fractures. Conclusion  Surgical treatment with a long cephalomedullary nail resulted in consolidation in all patients. The consolidation time was longer in complete fractures when compared with incomplete lesions, and there was no correlation between the time of previous bisphosphonates use and the consolidation time . Level of evidence  Level IV, case series. Sociedade Brasileira de Ortopedia e Traumatologia. This is an open access article published by Thieme under the terms of the Creative Commons Attribution-NonDerivative-NonCommercial License, permitting copying and reproduction so long as the original work is given appropriate credit. Contents may not be used for commecial purposes, or adapted, remixed, transformed or built upon. ( https://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/ ).

Introduction

Osteoporosis is defined as gradual, progressive reduction of bone mass. The main risk factors for osteoporosis include a sedentary lifestyle, alcoholism, smoking, prolonged use of corticosteroids, and a reduced calcium and vitamin D bioavailability. 1 Hip, spinal, distal radial, and proximal humeral fractures are the most associated with osteoporosis. 2 Medical treatment of osteoporosis is recommended as primary prevention for these fractures, with bisphosphonates as first-line drugs. 3

Prolonged bisphosphonates use can result in a progressive loss of bone elastic properties, 4 representing a risk factor for atypical femoral fractures. These injuries are defined as both incomplete (affecting the lateral cortex alone) and complete (in a transverse pattern) fractures occurring between the lesser trochanter and the supracondylar region of the femur (subtrochanteric or diaphyseal fracture) after minimal trauma. 5 6 7 8

The risk for atypical fracture increases in people using oral bisphosphonates for > 3 years (average treatment, 7 years). The absolute risk in females is three times higher when compared with males, and alendronate is associated with the highest risk for atypical fractures. 5

The literature describes good outcomes from the treatment of these fractures using intramedullary nails. 9 However, the consolidation time is often quite prolonged, potentially because bisphosphonates acts on the soft callus to suppress its remodeling. 10

The present study aims to describe outcomes from a series of surgically treated patients with atypical femoral fractures due to bisphosphonates use, to correlate the time of previous medication use with fracture consolidation time, and to compare the consolidation time in complete and incomplete fractures.

Material and Methods

This is an observational, retrospective study with 66 patients (2 bilateral cases), totaling 68 atypical femur fractures associated with chronic bisphosphonates use. The patients underwent orthopedic surgical treatment at a referral hospital from January 2018 to March 2020.

Inclusion and exclusion criteria

The following inclusion criteria were applied: 1) symptomatic complete and incomplete atypical femur fractures; 2) chronic (> 5 years) bisphosphonates use; 3) age > 60 years old.

The following exclusion criteria were applied: 1) previous or current ipsilateral osteoarticular hip infection; 2) typical femoral osteoporotic fractures (femoral neck, transtrochanteric, subtrochanteric injuries); 3) pathological fractures associated with primary or metastatic tumors and other bone conditions (for example, Paget disease or fibrous dysplasia).

Data Collection, Radiographic Evaluation, and Surgical Technique

Data were collected directly from the electronic medical records of the hospital after approval by the ethics committee. Variables included gender, age, body mass index (BMI), and time of previous continuous bisphosphonates use.

Radiographic images were obtained in a standardized manner on a digital device with a predefined 100% magnification. Images were analyzed digitally with the Centricity Universal Viewer Zero Footprint software (GE Healthcare, Barrington, IL, USA). Consolidation was defined by the formation of bridge calluses in at least three cortical layers in two radiographic views (anteroposterior and lateral views), using the reliability of the radiographic union scale in tibial fractures (RUST) score expanded for femoral fracture consolidation. 11

The lack of radiographic signs of consolidation after ≥ 6 months postoperatively was defined as pseudoarthrosis. All radiographic evaluations were performed independently by 2 orthopedists with > 5 years of experience. If there was no consensus among the evaluators, the final decision was taken by the senior researcher of the study.

All patients were submitted to surgical treatment with closed reduction on an orthopedic table, using a long cephalomedullary nail, a cephalic screw with an antirotating device and a distal locking screw ( Figure 1 ).

Fig. 1

( A ) Preoperative radiographic image of an atypical bilateral fracture. ( B ) Radiographic image 7 months after surgery.

The postoperative procedures were standardized. Partial load with a walker was allowed as tolerated starting at the 1 st postoperative day. The patients continued on motor physical therapy until fracture consolidation. Bisphosphonate therapy was suspended after fracture, and teriparatide, 20 mcg per day subcutaneously for 2 years, was indicated according to the institutional protocol. Follow-up was carried out at the outpatient clinic specialized in bone metabolism.

Statistical Analysis

Categorical variables were shown as proportions, and continuous variables as mean and standard deviation (SD) values. The Wilcoxon test compared continuous nonparametric variables after distribution assessment using the Shapiro test. All statistical evaluations were performed with the open-source Stats package from the R software (R Foundation, Vienna, Austria). 12 Variables were correlated using the Pearson test.

Results

All patients were females, and two cases were bilateral. The patients were followed-up on an outpatient basis until fracture consolidation, which occurred in all subjects. The average follow-up time was 5.8 months. The mean age was 78.4 years old, with a an SD value of 6.5. Most fractures occurred on the left side (56.5%). The mean BMI was 26.6, with an SD value of 2.4.

Regarding fracture location, 65% were diaphyseal injuries and 45% occurred at the subtrochanteric region of the femur. Regarding the anatomical type of fracture, there were 55 cases of atypical complete fractures (81%), mostly transverse, followed by oblique fractures and 1 case of a simple wedge fracture. There were 13 cases of atypical incomplete fractures, representing ∼ 19%.

According to the radiographic analysis using the RUST score, fracture consolidation occurred in an average period of 2.3 months, with an SD value of 1.6. Incomplete fractures consolidated on an average period of 1.4 months, while complete fractures consolidated within 2.5 months; this difference was statistically significant ( p <0.05), as shown in Figure 2 .

Fig. 2

Consolidation time (in months) in complete or incomplete fractures.

There was no evidence of a correlation between the time of previous bisphosphonate use and consolidation time, since the Pearson test revealed a correlation index of 0.05 and p  = 0.63.

Cortical thickening was identified in all cases. The most common bisphosphonate was alendronate (84.0%), followed by risendronate (8.7%), ibandronate (4.3%), and pamidronate and denosumab (1.5% each).

The trauma mechanism was fall from own height in most cases (82.6%); there was no history of trauma in the remaining cases. Only 26% of the patients included in the study reported pain prior to the fracture. The mean time of bisphosphonates use was 7.8 years, with an SD value of 5.7 years.

Discussion

The main finding of the present study is the lack of correlation between the time of previous bisphosphonate use and the fracture consolidation time after treatment with a long cephalomedullary nail. There was a statistically significant difference in the consolidation time when complete and incomplete fractures were compared.

Intramedullary fixation has biomechanical and biological advantages over plate osteosynthesis in atypical fractures. 13 In a study, the plate failure rate was higher in atypical fractures (30%) when compared with typical fractures (0%). Patients treated with intramedullary nail presented a 98% consolidation rate, as in our study, with a long consolidation time (8.3 months).

Weil et al. 14 showed that 7 (46%) of the 17 fractures treated with a long milled intramedullary nail required a revision surgery. The high failure rate was attributed to impaired bone healing related to the prolonged bisphosphonate therapy, not to the surgical technique. In addition, these authors observed differences in consolidation time between atypical femoral fractures submitted to anatomical and nonanatomical reduction; anatomically reduced fractures healed an average of 3.7 months faster than those fixed in a varus position.

Incomplete atypical femoral fractures represent a diagnostic challenge, as patients may only experience discomfort in the thigh when walking. Thus, diagnosis is often made only in the context of a complete fracture with major associated functional limitation. A plain radiograph of the contralateral femur is recommended in patients with complete fracture. 15 16 17 As a result, prophylactic fixation is recommended to patients with persistent pain.

However, the decision to proceed with prophylactic surgery for an incomplete fracture is based on several factors, including the presence of a bilateral incomplete fracture, persistent pain, and a complete fracture on the opposite side. Prophylactic surgery may not be warranted in an asymptomatic patient. 18 In the present study, incomplete fractures in symptomatic patients were surgically fixed.

The literature lacks definitive evidence regarding the consolidation time in surgically treated complete and incomplete fractures. Some studies report a longer consolidation time both in conservatively treated incomplete fractures and surgically treated complete fractures. Authors attribute these findings to the biological effect of bisphosphonate and to a reduction leaving a small diastasis at the fracture focus in some cases. 17 19 20

The average age described in the literature for patients with atypical femur fractures is ∼ 75 years old, 6 as in our study. Nevertheless, despite affecting elderly patients, atypical femur fractures are not associated with an increased mortality. 7

Bisphosphonate treatment must be discontinued in patients with atypical femoral fractures. 4 5 15 21 In addition, there is evidence that antiosteoporotic agents with potent bone-forming effects, such as strontium ranelate and especially teriparatide, can improve bone turnover and microarchitecture. 22 23 After diagnosis, all patients in the present study stopped using bisphosphonate and were prescribed teriparatide.

Our study has some limitations. As it is retrospective, it suggests a potential information bias regarding data collection from medical records. In addition, the methodology employed in a single group does not allow a statistical verification of risk factors related to this type of fracture. For the future, the authors plan to assess risk factors in a case-control design and to establish a protocol for the prospective follow-up of patients with atypical fractures.

Conclusion

All patients presented consolidation after surgical treatment with a long cephalomedullary nail. The consolidation time was longer for complete fractures when compared with incomplete injuries. There was no correlation between the time of previous bisphosphonate use and the consolidation time for atypical femoral fractures.

Introdução

A osteoporose é definida como a redução gradual e progressiva da massa óssea. Os fatores de risco principais para sua ocorrência são: sedentarismo, alcoolismo, tabagismo, uso prolongado de corticosteroides e a redução da biodisponibilidade de cálcio e vitamina D. 1 As fraturas com maior associação à osteoporose são de: quadril, coluna vertebral, extremidade distal do rádio e extremidade proximal do úmero. 2 Neste cenário, o tratamento medicamentoso da osteoporose é recomendado como prevenção primária destas fraturas e a droga de primeira escolha, em geral, são os bifosfonatos. 3

O uso prolongado de bisfosfonatos pode levar à perda progressiva da propriedade elástica dos ossos, 4 o que representa fator de risco para a ocorrência de fraturas femorais atípicas, definidas como fraturas que ocorrem entre o trocânter menor e a região supracondiliana do fêmur (subtrocantérica ou diáfise), incompletas (acometendo isoladamente a cortical lateral) ou completas de padrão transverso, após trauma mínimo. 5 6 7 8

O risco de fratura atípica aumenta para indivíduos que usam bisfosfonatos orais por > 3 anos (tratamento médio de 7 anos), sendo que as mulheres têm um risco absoluto 3 vezes maior que os homens, e o alendronato é a droga aventada como de maior risco para fraturas atípicas. 5

A literatura descreve bons resultados no tratamento destas fraturas com uso de hastes intramedulares, 9 porém o tempo de consolidação em geral é bastante prolongado, o que pode ser explicado pela ação dos bisfosfonatos no calo mole, suprimindo sua remodelação. 10

O objetivo do presente estudo é descrever os resultados de uma série de pacientes tratados cirurgicamente com diagnóstico de fratura femoral atípica associada ao uso de bisfosfonatos, bem como correlacionar o tempo de uso prévio da medicação com o tempo de consolidação da fratura e comparar o tempo de consolidação das fraturas completas e incompletas.

Material e métodos

Trata-se de um estudo observacional e retrospectivo de 66 pacientes (2 casos bilaterais), totalizando 68 fraturas atípicas do fêmur associadas ao uso crônico de bisfosfonatos. Os pacientes foram submetidos ao tratamento cirúrgico ortopédico em hospital de referência no período de janeiro de 2018 a março de 2020.

Critérios de inclusão e exclusão

Os pacientes incluídos no estudo atenderam aos seguintes critérios: 1) fraturas de fêmur atípicas completas e incompletas em pacientes sintomáticos; 2) pacientes com uso crônico (> 5 anos) de bisfosfonatos; e 3) idade > 60 anos.

Já os critérios de exclusão foram: 1) pacientes com diagnóstico de infecção osteoarticular ipsilateral do quadril atual ou prévia; 2) fraturas osteoporóticas típicas do fêmur (colo do fêmur, transtrocanterianas, subtrocantéricas); e 3) fraturas patológicas associadas a tumores primários ou metastáticos e outros distúrbios ósseos (por exemplo, doença de Paget ou displasia fibrosa).

Coleta dos dados, avaliação radiográfica e técnica cirúrgica

Os dados foram coletados diretamente do prontuário eletrônico médico hospitalar, após a aprovação do comitê de ética. As variáveis incluídas foram gênero, idade, índice de massa corpórea (IMC) e tempo de uso prévio contínuo de bisfosfonatos.

As imagens radiográficas foram realizadas de forma padronizada em aparelho digital com ampliação pré-definida de 100%. A análise das imagens foi feita digitalmente pelo software Centricity Universal Viewer Zero Footprint (GE Healthcare, Barrington, IL, EUA). A consolidação foi definida como a formação de calos de ponte em pelo menos três corticais em duas projeções radiográficas (anteroposterior e perfil) por meio do escore Reliability of the Radiographic Union Scale in Tibial Fractures (RUST, na sigla em inglês), expandido para a consolidação de fraturas femorais. 11

A ausência de sinais radiográficos de consolidação, após ≥ 6 meses de pós-operatório, foi definida como pseudoartrose. Todas as avaliações radiográficas foram feitas por 2 ortopedistas com > 5 anos de experiência, de modo independente. Em caso de eventual falta de consenso dos avaliadores, o pesquisador sênior do estudo foi acionado para a decisão final.

O tratamento cirúrgico com redução fechada em mesa ortopédica foi utilizado para todos os pacientes, com uso de haste cefalomedular longa com dispositivo antirrotatório do parafuso cefálico e utilização de um parafuso de bloqueio distal ( Figura 1 ).

Fig. 1

( A ) Imagem radiográfica pré-operatória de fratura atípica bilateral. ( B ) Imagem radiográfica com 7 meses de pós-operatório.

O pós-operatório foi padronizado, sendo liberada a carga parcial com andador conforme tolerado desde o 1° dia de pós-operatório, e os pacientes seguiram na fisioterapia motora até a consolidação da fratura. O bisfosfonato foi suspenso após a fratura, sendo indicado o uso de teriparatida em dose de 20 mcg por via subcutânea em dose diária durante 2 anos, conforme protocolo institucional. O seguimento foi realizado em conjunto com o ambulatório especializado em metabolismo ósseo.

Análise estatística

As variáveis categóricas foram mensuradas pela sua proporção, e as contínuas pelo cálculo da média e do desvio padrão (DP). Utilizou-se o teste de Wilcoxon para a comparação das variáveis contínuas não paramétricas, após a avaliação da distribuição pelo teste de Shapiro. Toda a avaliação estatística foi realizada pelo software R (R Foundation, Viena, Áustria), 12 por meio do pacote Stats , ambos de fonte aberta. A correlação de variáveis se deu pelo teste de Pearson.

Resultados

Os pacientes incluídos no presente estudo foram todos do sexo feminino, sendo dois casos bilaterais. As pacientes foram seguidas ambulatorialmente até a consolidação da fratura, que ocorreu em todas as pacientes. O acompanhamento das pacientes apresentou média de 5,8 meses, sendo a média de idade de 78,4 anos, com DP de 6,5, e a maioria das fraturas ocorreu no lado esquerdo (56,5%). O IMC médio foi de 26,6, com DP de 2,4.

Em relação à localização das fraturas, 65% foram diafisárias e 45% na região subtrocantérica do fêmur. Já sobre o tipo anatômico de fratura, houve 55 casos de fraturas atípicas completas (81%), das quais a mais comum foi a transversa, seguida pelas fraturas oblíquas e um caso com fratura do tipo cunha simples. A amostra apresentou 13 casos de fraturas atípicas com traço incompleto, representando ∼ 19%.

A consolidação da fratura na análise de radiografia pelo escore de RUST foi de 2,3 meses, com DP de 1,6. Em relação ao tipo de fratura, aquelas com traço incompleto consolidaram em uma média de 1,4 meses, enquanto os traços completos se consolidaram em uma média de 2,5 meses, sendo essa diferença estatisticamente significativa ( p  < 0,05), conforme demonstrado na Figura 2 .

Fig. 2

Distribuição do tempo de consolidação das fraturas em meses relacionado ao tipo de traço completo ou incompleto.

Não foi evidenciada correlação do tempo de uso prévio de bisfosfonatos com o tempo de consolidação das fraturas, por meio do teste de Pearson, com índice de correlação de 0,05 e p  = 0,63.

O espessamento da cortical foi identificado em todos os casos. O uso de bisfosfonatos teve a sua maioria com utilização do alendronato (84,0%), seguido pelo risendronato (8,7%), ibandronato (4,3%), e pamidronato e denosumabe, com 1,5% cada.

O mecanismo do trauma foi a queda da própria altura na maioria (82,6%) dos casos, sendo o restante não relacionado com história de trauma. Apenas 26% das pacientes incluídas no estudo referiram dor prévia pregressa à fratura. O tempo médio de uso de bisfosfonatos foi de 7,8 anos, com DP de 5,7 anos.

Discussão

O principal achado do presente estudo é que não houve correlação entre o tempo de uso prévio de bisfosfonatos e o tempo de consolidação da fratura tratada com haste cefalomedular longa. Houve diferença estatisticamente significativa no tempo de consolidação comparando as fraturas completas e incompletas.

A fixação intramedular tem vantagens biomecânicas e biológicas sobre a osteossíntese com placas na fixação de fraturas atípicas. 13 Em um estudo comparativo entre fraturas convencionais e atípicas, as fraturas atípicas apresentaram taxas mais altas de falha com o uso de placa (30%) em comparação com fraturas típicas (0%). Já nos pacientes tratados com haste intramedular, a taxa de consolidação foi de 98%; porém, assim como no presente estudo, com um longo tempo de consolidação (8,3 meses).

Já Weil et al. 14 mostraram que 7 (46%) das 17 fraturas tratadas com haste intramedular longa fresada precisaram de cirurgia de revisão. Eles atribuíram a alta taxa de falha à consolidação óssea prejudicada pela terapia prolongada com bisfosfonatos, e não à técnica cirúrgica. Além disso, observaram diferenças no tempo de consolidação entre fraturas femorais atípicas reduzidas anatomicamente e não anatomicamente; fraturas reduzidas anatomicamente consolidaram em média 3,7 meses mais rápido do que aquelas fixadas em varo.

As fraturas femorais atípicas incompletas representam um desafio diagnóstico, visto que os pacientes podem apenas apresentar desconforto na coxa ao deambular. Assim, frequentemente, o diagnóstico pode ser feito somente no cenário de uma fratura completa com grande limitação funcional associada. Recomenda-se a realização de uma radiografia simples do fêmur contralateral em pacientes com fratura completa. 15 16 17 Consequentemente, a fixação profilática em pacientes com dor persistente pode ser recomendada.

No entanto, a decisão de proceder à cirurgia profilática para uma fratura incompleta deve depender de vários fatores, incluindo a presença de fratura incompleta bilateral, dor persistente, e uma fratura completa no lado oposto. Se um paciente é assintomático, a cirurgia profilática pode não ser justificada. 18 No presente estudo, as fraturas incompletas, nos pacientes sintomáticos, foram fixadas cirurgicamente.

Quanto ao tempo de consolidação na comparação entre fraturas completas e incompletas submetidas ao tratamento cirúrgico, a literatura carece de evidências definitivas. Alguns estudos citam tempo prolongado de consolidação nas fraturas incompletas tratadas de forma não operatória, bem como em fraturas completas submetidas ao tratamento operatório, o que os autores atribuem, além do efeito biológico do bisfosfonato, ao fato de que em alguns casos houve redução com pequena diástase no foco da fratura. 17 19 20

A idade média descrita na literatura dos pacientes portadores das fraturas atípicas do fêmur é de ∼ 75 anos, 6 assim como foi verificado no presente estudo. Porém, apesar de acometer pacientes idosos, as fraturas atípicas do fêmur não estão associadas ao aumento da mortalidade. 7

No tratamento medicamentoso do paciente diagnosticado com fratura femoral atípica, os bisfosfonatos devem ser descontinuados. 4 5 15 21 Além disso, há evidências de que agentes antiosteoporóticos com potentes efeitos de formação óssea, como ranelato de estrôncio e, particularmente, a teriparatida, podem melhorar a renovação óssea e a microarquitetura. 22 23 Todos os pacientes do presente estudo tiveram a interrupção no uso do bisfosfonato e a prescrição da teriparatida após o diagnóstico.

O presente estudo apresenta algumas limitações. Por ser retrospectivo, sugere possível viés de informação quanto à obtenção dos dados do prontuário médico. Além disso, a metodologia empregada em grupo único não permite a verificação estatística de fatores de risco relacionados ao tipo de fratura estudada. Como perspectiva futura de estudo, os autores planejam avaliar os fatores de risco em um desenho de caso-controle, bem como estabelecer um protocolo para o seguimento prospectivo dos pacientes com fraturas atípicas.

Conclusão

Houve consolidação, após tratamento cirúrgico com haste cefalomedular longa, em todas as pacientes do presente estudo. O tempo de consolidação foi maior nas fraturas completas em relação às incompletas. Não houve correlação entre o tempo de uso prévio de bisfosfonatos e o tempo de consolidação das fraturas femorais atípicas.