[Adverse reactions to drugs used for COVID-19 in five Latin American countriesReações adversas a medicamentos utilizados para a COVID-19 em cinco países da América Latina].

Objective: Characterize and describe reports of suspected adverse reactions to a group of drugs used in Colombia, Costa Rica, Cuba, Chile, El Salvador, Mexico, and Peru to treat or prevent coronavirus disease (COVID-19) between 1 March and 31 August 2020.
Methods: A list of the 13 drugs used to treat or prevent COVID-19 was prepared, based on official and unofficial sources. Drawing on the databases of the national pharmacovigilance programs of the participating countries, reports of suspected adverse reactions to these drugs were collected for the period from 1 March and 31 August 2020.
Results: A total of 3 490 reports of suspected adverse reactions were received from the pharmacovigilance programs of Peru (n = 3 037), Cuba (n = 270), Colombia (n = 108), Chile (n = 72), and El Salvador (n = 3). The drugs with the highest number of reported adverse reactions were azithromycin, ivermectin, and hydroxychloroquine. Diarrhea was the most frequent event (15.0%). Of the total suspected adverse reactions, 11.9% were reported as serious. The most frequent was QT prolongation following use of hydroxychloroquine. Of these suspected serious adverse reactions, 54.5% occurred in people over 65 years of age. Conclusions: While it is not possible to establish a causal relationship from the evaluation of spontaneous reports, the present study confirms the presence of adverse reactions-some of them serious-involving drugs used to treat or prevent COVID-19.

La emergencia sanitaria por la que atraviesan los países del mundo desde el año 2020, como consecuencia de la pandemia por el coronavirus de tipo 2 del síndrome respiratorio agudo grave (SARS-CoV-2, por su sigla en inglés) evidenció la importancia de la farmacovigilancia en la salud pública, dado el amplio uso de terapias nuevas o antiguas, pero con escasa evidencia científica, en esta nueva indicación.

Las reacciones adversas a medicamentos (RAM) son problemas de salud con implicaciones clínicas y socioeconómicas (1); los medicamentos y otros productos utilizados para hacer frente esta emergencia sanitaria no fueron la excepción. Una revisión realizada por Escalante-Saavedra et al. (2) en agosto del 2020 señaló que los medicamentos involucrados con mayor frecuencia en los protocolos latinoamericanos iniciales fueron hidroxicloroquina, lopinavir/ritonavir y remdesivir. Según estos autores, la evidencia clínica disponible en ensayos clínicos y observacionales a esa fecha ya mostraba eventos cardíacos preocupantes para el caso de la hidroxicloroquina y la cloroquina. En concordancia, Melo et al. (3) analizaron las notificaciones espontáneas recibidas por el Sistema Brasileño de Farmacovigilancia en 17 estados de ese país, entre marzo y agosto del año 2020, para los medicamentos hidroxicloroquina, azitromicina y cloroquina usados para el tratamiento de la enfermedad por el coronavirus del 2019 (COVID-19, por su sigla en inglés) y encontraron que los eventos adversos notificados con mayor frecuencia fueron también alteraciones cardíacas (38,8%). Estos eventos encontrados plantean retos para los sistemas de salud de los diferentes países de América Latina, puesto que pueden alargar la estancia hospitalaria de un paciente con diagnóstico de COVID-19 y potenciar el riesgo de un posible colapso de la capacidad sanitaria. Las autoridades reguladoras nacionales (ARN) de medicamentos requieren herramientas e información independiente que les facilite la toma de decisiones para la emisión de recomendaciones en el tratamiento o profilaxis de la COVID-19, y así disminuir al máximo los riesgos a los que se expone la población. Sin embargo, los datos referentes a notificaciones de sospechas de RAM en los países de América Latina son particularmente limitados (4-6). Por esta razón, el presente estudio caracteriza las notificaciones de sospechas de RAM en siete países de América Latina.

MATERIALES Y MÉTODOS

Este trabajo es un estudio observacional descriptivo de las sospechas de RAM notificadas a los programas nacionales de farmacovigilancia de Colombia, Costa Rica, Cuba, Chile, El Salvador, México y Perú entre el 1 de marzo y el 31 de agosto del año 2020.

Selección de medicamentos y otros productos

Se identificaron los tratamientos utilizados en la COVID-19 a partir de las siguientes fuentes oficiales y no oficiales:

Recomendaciones de las autoridades sanitarias, guías de manejo de las sociedades científicas y otras fuentes, como prensa, de los países participantes (7-16).

Documento Actualización continua de las terapias potenciales para COVID-19: resumen de revisiones sistemáticas rápidas. Revisión rápida (17) publicado por la Organización Panamericana de la Salud (OPS) el 8 de septiembre del 2020.

Recomendaciones de dos agencias sanitarias de referencia: la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA, por sus siglas en inglés) (18) de los Estados Unidos y la Agencia Europea de Medicamentos (EMA, por sus siglas en inglés) (19). Esta revisión se realizó teniendo en cuenta la influencia que pueden tener las directrices impartidas por estas dos agencias sobre las decisiones de incorporación en América Latina.

Posteriormente, se construyó un sistema de puntuación para evaluar la importancia de cada producto en el contexto de los países participantes y, de esta manera, llegar a una lista priorizada de medicamentos. Los criterios utilizados de mayor a menor ponderación fueron los siguientes:

Recomendaciones de las ARN de los países participantes.

El documento de la OPS antes mencionado (17).

Recomendaciones de la FDA y la EMA.

Recomendaciones de los puntos focales de los programas de farmacovigilancia de los países participantes.

Se seleccionaron aquellos medicamentos con la mayor puntuación (cuadro 1). Cualquier fuera la puntuación final, se incluyeron también los medicamentos que, de acuerdo con lo manifestado expresamente por los países tras la puntuación, fueron considerados estratégicos para un país particular con base en los criterios de alta frecuencia de uso o potencial riesgo para la población.

CUADRO 1.

Matriz para determinar los medicamentos y productos objeto de búsqueda de notificaciones de reacciones adversas a medicamentos en Colombia, Chile, Perú, Costa Rica, Cuba y El Salvador ente el 1 de marzo y el 31 de agosto del 2020

Listado inicial de medicamentos	Recomendaciones de ARN de países participantes y otros	Revisión de OPS	Recomendaciones EMA/FDA	Colombia	Chile	México	Perú	Costa Rica	Cuba	El Salvador	Puntuación final
Hidroxicloroquina	14	2	2	1	1	1	1	1	0	1	24
Lopinavir/ritonavir	12	2	2	1	1	1	1	1	1	0	22
Cloroquina	12	2	2	1	1	1	0	1	1	0	21
Azitromicina	10	2	1	1	1	1	1	1	1	0	19
Tocilizumab	10	2	0	1	1	1	1	1	0	0	17
Dexametasona	8	2	2	1	1	0	1	1	0	0	16
Metilprednisolona	6	2	1	1	1	1	1	1	1	0	15
Interferón beta-1a, 1b, alfa	6	2	0	1	1	1	1	0	1	0	13
Ivermectina	4	2	1	1	1	1	1	1	0	1	13
Remdesivir	4	2	2	1	1	0	0	0	0	0	10
Prednisolona	2	2	1	1	1	1	0	1	0	0	9
Enoxaparina	8	0	0	0	0	0	1	0	0	0	9
Favipiravir	2	2	0	1	1	0	0	1	0	0	7

Búsqueda de datos

Se obtuvieron las notificaciones espontáneas de sospechas de RAM de los programas nacionales de farmacovigilancia de los países participantes recibidas en el período de estudio.

Criterios de inclusión

Las notificaciones de RAM seleccionadas deben cumplir con las siguientes características:

Pacientes con diagnóstico o sospecha de COVID-19, o con indicación del medicamento para la COVID-19 o con los términos relacionados.

Medicamentos y productos incluidos en el cuadro 1.

Criterios de exclusión

Se excluyeron las notificaciones con cualquiera de las siguientes características:

Ser provenientes de estudios clínicos.

Contar con información incompleta en las variables descripción de la RAM, gravedad, causalidad o desenlace.

Descripción de la RAM como consecuencia del uso del medicamento que, según el Diccionario Médico para Actividades Reguladoras (MedDRA, por su sigla en inglés), pueden ser indicaciones no aprobadas por las ARN, error de medicación o de administración.

Recopilación de datos

Los datos se extrajeron de las bases de datos de los programas nacionales de farmacovigilancia de los países participantes en una planilla de Microsoft Excel 365®. Se tomaron las variables relacionadas con las características del notificador (tipo de notificador primario), del paciente (sexo, edad y diagnóstico), de los medicamentos sospechosos (denominación común internacional, indicación, dosis diaria y vía de administración) y de la sospecha de RAM (fecha de notificación, descripción, gravedad, causalidad y desenlace). La descripción de la RAM se clasificó según la terminología del MedDRA versión 22.0 y se presentó por sistema-órgano-clase (SOC). La causalidad de la RAM se clasificó de acuerdo con las categorías descritas por la Organización Mundial de la Salud y el Centro de Monitoreo de Uppsala (UMC, por sus siglas en inglés) como “Definitiva”, “Posible”, “Probable”, “Improbable”, “Condicional/No clasificada” y “No evaluable/Inclasificable”. Por último, el desenlace de la RAM se clasificó como “Recuperado”, “Recuperado con secuelas”, “No recuperado”, “Desconocido” o “Mortal”, de acuerdo con las buenas prácticas de farmacovigilancia de la OPS (5).

Análisis de datos

Se armonizaron las variables de estudio, sobre todo las relacionadas con el medicamento sospechoso y la RAM. Se verificó también la existencia de notificaciones duplicadas con base en las características como la edad, el sexo, la fecha de la notificación, la fecha de la RAM, el nombre del medicamento sospechoso y la descripción de la reacción.

El análisis descriptivo se realizó en dos etapas. En primer lugar, se hizo una descripción univariada de las variables categóricas; para ello, se calculó la distribución de frecuencias de los porcentajes de cada categoría para el sexo, el medicamento sospechoso, la descripción de la RAM, el SOC, la gravedad, la causalidad y el desenlace. Para las variables cuantitativas como la edad, se calcularon medidas de tendencia central (media) y de dispersión (desviación estándar).

En la segunda etapa, se realizó una descripción bivariada, en la que se relacionó solo “edad” versus “gravedad de la RAM” con el coeficiente de correlación biserial puntual de Pearson; luego, se comparó la media de la edad entre los grupos de gravedad mediante una prueba de t de Student. Se tuvo en cuenta la evidencia existente sobre la relación entre la edad y la gravedad en la ocurrencia de la RAM, puesto que el perfil farmacocinético de los medicamentos se modifica en individuos de edad avanzada (20,21).

Aspectos éticos

Los comités de revisión ética de las siguientes instituciones evaluaron el protocolo de estudio (en todos los casos se obtuvo la exención):

Organización Panamericana de la Salud.

Instituto de Salud Pública de Chile.

Instituto Nacional de Vigilancia de Medicamentos y Alimentos de Colombia.

Dirección General de Medicamentos, Insumos y Drogas de Perú.

Centro para el Control Estatal de Medicamentos, Equipos y Dispositivos Médicos de Cuba.

Dirección Nacional de Medicamentos de El Salvador.

México y Costa Rica no obtuvieron retroalimentación de sus respectivos comités a tiempo para esta publicación, por lo cual se retiraron de este estudio.

RESULTADOS

Notificaciones, notificadores y características de los pacientes

Se recibieron 3 490 notificaciones de sospechas de RAM provenientes de los programas nacionales de farmacovigilancia de Colombia, Chile, Cuba, El Salvador y Perú, posteriores al uso de medicamentos y otros productos para el manejo de la COVID-19 en el período de estudio.

En el cuadro 2 se presenta la desagregación de informes por notificador, país participante, sexo del paciente y grupo etario. Los profesionales de enfermería fueron quienes enviaron más notificaciones (43,8%), mientras que la menor proporción de notificaciones provino de profesionales médicos (10,4%). El país con mayor número de notificaciones recibidas fue Perú (87,0%). Las sospechas de RAM en pacientes mujeres correspondieron a 54,5%. El grupo de edad que presentó mayor frecuencia de notificación fue el de 27 a 59 años (60,1%).

CUADRO 2.

Características de las notificaciones de reacciones adversas a medicamentos según el tipo de notificador, el país participante, el sexo y el grupo de edad entre el 1 de marzo y el 31 de agosto del 2020 (N = 3 490)

	Número de notificaciones	Porcentaje (%)
Tipo de notificante
Enfermería	1 529	43,8
Farmacéutico	910	26,1
Otro profesional de la salud	684	19,6
Personal médico	364	10,4
Desconocido	3	0,1
País participante
Perú	3 037	87,0
Cuba	270	7,7
Colombia	109	3,1
Chile	72	2,1
El Salvador	3	0,1
Sexo
Femenino	1 903	54,5
Masculino	1 535	44,0
Desconocido	52	1,5
Grupo etario
Adultez (27-59 años)	2 097	60,1
Persona mayor (60 años o más)	729	20,9
Juventud (19-26 años)	428	12,3
Adolescencia (12-18 años)	187	5,4
Infancia (6-11 años)	27	0,8
Desconocido	17	0,5
Primera infancia (0-5 años)	5	0,1

Medicamentos asociados a RAM

Los grupos farmacológicos más informados fueron: antibióticos macrólidos (36,7%), avermectinas (36,2%) y aminoquinolonas (12,1%) (cuadro 3). Entre los fármacos asociados a la RAM, se encontró que la azitromicina y la ivermectina fueron los medicamentos con mayor número de notificaciones (aproximadamente 36% en ambos casos), seguidas de la hidroxicloroquina (11,3%). Las sospechas de RAM posteriores a la administración de cloroquina, tocilizumab, enoxaparina, metilprednisolona y remdesivir correspondieron a menos de 1% del total de las notificaciones analizadas para cada uno de los medicamentos señalados.

CUADRO 3.

Características de las notificaciones, según grupos farmacológicos y medicamentos determinados, entre el 1 de marzo y el 31 de agosto del 2020 (N = 3 490)

	Número de notificaciones	Porcentaje (%)
Grupo farmacológico a
Macrólidos	1 280	36,7
Avermectinas	1 265	36,2
Aminoquinolonas	424	12,1
Antivirales	338	9,7
Glucocorticoides	148	4,2
Inhibidor interleucina 6	20	0,6
Heparinas de bajo peso molecular	15	0,4
Medicamentos priorizados
Azitromicina	1 280	36,7
Ivermectina	1 265	36,2
Hidroxicloroquina	395	11,3
Interferón alfa-2b	237	6,8
Dexametasona	135	3,9
Lopinavir/ritonavir	100	2,9
Cloroquina	29	0,8
Tocilizumab	20	0,6
Enoxaparina	15	0,4
Metilprednisolona	13	0,4
Remdesivir	1	0

Código anatómico-terapéutico-químico (ATC, por sus siglas en inglés) nivel 4 del Sistema de Clasificación Anatómico-Terapéutico-Químico de la Organización Mundial de la Salud.

Sospechas de reacciones adversas, causalidad y desenlace

Del total de las sospechas de RAM notificadas, se evidenció que la diarrea fue el evento más frecuente (15,0%) seguido de dolor de cabeza (10,6%) y de dolor abdominal (9,6%) (cuadro 4). La ivermectina fue el medicamento con la mayor cantidad de notificaciones de diarrea (49,7%). En la figura 1 presenta la distribución de eventos por medicamento y por SOC afectado.

CUADRO 4.

Características de las notificaciones de reacciones adversas a medicamentos según su descripción, gravedad, causalidad y desenlace, del 1 de marzo al 31 de agosto del 2020 (N = 3 490)

	n	Azitromicina n (%)	Ivermectina n (%)	Hidroxicloroquina n (%)	Interferón alfa-2b n (%)	Dexametasona n (%)	Lopinavir/ritonavir n (%)	Cloroquina n (%)	Tocilizumab n (%)	Enoxaparina n (%)	Metilprednisolona n (%)	Remdesivir n (%)
Sospechas de RAM a
Diarrea	523	177 (33,8)	260 (49,7)	33 (6,3)		11 (2,1)	36 (6,9)	2 (0,4)	1 (0,2)	2 (0,4)	1 (0,2)	-
Dolor de cabeza	369	129 (35)	125 (33,9)	29 (7,9)	67 (18,2)	16 (4,3)	-	3 (0,8)	-	-	-	-
Dolor abdominal	336	140 (41,7)	160 (47,6)	21 (6,3)	-	12 (3,6)	2 (0,6)	-	-	1 (0,3)	-	-
Mareo	168	67 (39,9)	86 (51,2)	10 (6)	1 (0,6)	4 (2,4)	-	-	-	-	-	-
Náuseas	157	56 (35,7)	74 (47,1)	11 (7,0)	2 (1,3)	7 (4,5)	6 (3,8)	-	-	1 (0,6)	-	-
Pirexia	133	5 (3,8)	6 (4,5)	1 (0,8)	117 (88,0)	1 (0,8)	3 (2,3)	-	-	-	-	-
Espasmo muscular	130	54 (41,5)	42 (32,3)	8 (6,2)	21 (16,2)	5 (3,8)	-	-	-	-	-	-
Prolongación del intervalo QT	127	43 (33,9)	1 (0,8)	60 (47,2)	-	-	10 (7,9)	12 (9,4)	1 (0,8)	-	-	-
Taquicardia	116	46 (39,7)	38 (32,8)	25 (21,6)	1 (0,9)	3 (2,6)	1 (0,9)	2 (1,7)	-	-	-	-
Apetito disminuido	93	40 (43)	41 (44,1)	8 (8,6)	-	4 (4,3)	-	-	-	-	-	-
Enzimas hepáticas aumentadas	88	40 (45,5)	11 (12,5)	28 (31,8)	-	-	2 (2,3)	-	5 (5,7)	1 (1,1)	-	1 (1,1)
Vómito	85	32 (37,6)	32 (37,6)	9 (10,6)	3 (3,5)	2 (2,4)	6 (7,1)	-	-	1 (1,2)	-	-
Ansiedad	78	26 (33,3)	39 (50)	7 (9,0)	-	6 (7,7)	-	-	-	-	-	-
Anomalías en el análisis de orina	74	31 (41,9)	33 (44,6)	8 (10,8)	-	2 (2,7)	-	-	-	-	-	-
Fatiga	71	33 (46,5)	30 (42,3)	6 (8,5)	-	2 (2,8)	-	-	-	-	-	-
Exantema eritematoso	58	22 (37,9)	22 (37,9)	8 (13,8)	-	5 (8,6)	1 (1,7)	-	-	-	-	-
Alteraciones respiratorias	57	27 (47,4)	20 (35,1)	5 (8,8)	-	4 (7,0)	-	-	1 (1,8)	-	-	-
Dolor pleurítico	53	26 (49,1)	14 (26,4)	11 (20,8)	-	2 (3,8)	-	-	-	-	-	-
Dispepsia	52	21 (40,4)	20 (38,5)	8 (15,4)	-	3 (5,8)	-	-	-	-	-	-
Depresión	50	18 (36,0)	23 (46,0)	3 (6,0)	-	6 (12,0)	-	-	-	-	-	-
Otrosb	672	247 (36,8)	188 (28)	96 (14,3)	25 (3,7)	40 (6)	33 (4,9)	10 (1,5)	12 (1,8)	9 (1,3)	12 (1,8)	-
Total	3 490	1 280 (36,7)	1 265 (36,2)	395 (11,3)	237 (6,8)	135 (3,9)	100 (2,9)	29 (0,8)	20 (0,6)	15 (0,4)	13 (0,4)	1 (0,03)
Gravedad
No grave	3 070	1 127 (36,7)	1 248 (40,7)	239 (7,8)	237 (7,7)	133 (4,3)	62 (2)	7 (0,2)	4 (0,1)	6 (0,2)	7 (0,2)	-
Grave	415	153 (36,9)	17 (4,1)	151 (36,4)	-	2 (0,5)	38 (9,2)	22 (5,3)	16 (3,9)	9 (2,2)	6 (1,4)	1 (0,2)
Desconocido	5	-	-	5 (100,0)	-	-	-	-	-	-	-	-
Causalidad
Probable	2 711	1 050 (38,7)	1 155 (42,6)	227 (8,4)	122 (4,5)	115 (4,2)	12 (0,4)	17 (0,6)	4 (0,1)	4 (0,1)	5 (0,2)	-
Posible	451	146 (32,4)	90 (20,0)	76 (16,9)	31 (6,9)	19 (4,2)	67 (14,9)	10 (2,2)	7 (1,6)	1 (0,2)	4 (0,9)	-
Definitiva	121	12 (9,9)	1 (0,8)	10 (8,3)	84 (69,4)	-	8 (6,6)	-	-	3 (2,5)	3 (2,5)	-
Improbable	93	39 (41,9)	12 (12,9)	32 (34,4)	-	-	2 (2,2)	-	2 (2,2)	6 (6,5)	-	-
Desconocida	59	14 (23,7)	1 (1,7)	28 (47,5)	-	1 (1,7)	10 (16,9)	-	4 (6,8)	-	1 (1,7)	-
Condicional o no clasificada	55	19 (34,5)	6 (10,9)	22 (40)	-	-	1 (1,8)	2 (3,6)	3 (5,5)	1 (1,8)	-	1 (1,8)
Desenlace
Recuperado	3 154	1 147 (36,4)	1 219 (38,6)	300 (9,5)	237 (7,5)	120 (3,8)	76 (2,4)	28 (0,9)	2 (0,1)	12 (0,4)	12 (0,4)	1 (0)
Desconocido	260	116 (44,6)	33 (12,7)	73 (28,1)	-	10 (3,8)	16 (6,2)	-	10 (3,8)	2 (0,8)	-	-
No recuperado	56	13 (23,2)	8 (14,3)	21 (37,5)	-	4 (7,1)	7 (12,5)	-	2 (3,6)	-	1 (1,8)	-
Recuperado con secuelas	11	3 (27,3)	5 (45,5)	1 (9,1)	-	1 (9,1)	-	-	-	1 (9,1)	-	-
Letal	9	1 (11,1)	-	-	-	-	1 (11,1)	1 (11,1)	6 (66,7)	-	-	-

Se especifican las RAM que tienen una participación de 80% (n = 2 816) en el total (n = 3 490).

Corresponden a las RAM que tienen 20% de participación.

FIGURE 1.

Notificaciones de sospechas de reacciones adversas a medicamentos, por medicamento y sistema u órgano afectado, en cinco países de América Latina entre marzo y agosto del 2020 (n = 3 490)

La mayoría de las sospechas de RAM según la causalidad se catalogaron como probables (77,7%) y posibles (12,9%). Se tipificaron como definitivas 121 sospechas de RAM: 44 casos de pirexia, 31 de dolor de cabeza, 8 de diarrea y 5 de prolongación del intervalo QT (este último luego de la administración de hidroxicloroquina y azitromicina) (cuadro 4).

Respecto al desenlace de las RAM, 90,3% se notificaron con estado recuperado; 7,4% con estado desconocido; y 1,6% como no recuperado. Estos últimos se asociaron, en su mayoría, con los eventos dolor de cabeza, prolongación del intervalo QT y taquicardia por el uso de hidroxicloroquina y azitromicina. Las RAM notificadas con desenlace mortal fueron posteriores al uso del tocilizumab, lopinavir/ritonavir, azitromicina y cloroquina. Es importante señalar que esta clasificación es propia del notificador y no necesariamente implica causalidad.

Gravedad de las RAM notificadas

Del total de las RAM, 11,9% se catalogaron como graves; de estas, las más frecuentes fueron: prolongación del intervalo QT (30,6%) (posterior al uso de hidroxicloroquina [n: 60], azitromicina [n: 43], cloroquina [n: 12] y lopinavir/ritonavir [n: 10]); enzimas hepáticas aumentadas (21,2%) y bradicardia (1,1%). Esta última se asocia con el uso de hidroxicloroquina, azitromicina, cloroquina, ivermectina y lopinavir/ritonavir (figura 2).

FIGURE 2.

Notificaciones de sospechas de reacciones adversas a medicamentos graves más relevantes, por medicamento, en cinco países de América Latina entre marzo y agosto del 2020 (n = 344)

De las sospechas de RAM graves, 54,5% ocurrieron en personas mayores de 65 años, y 42,2% en adultos de 27 a 59 años; por otra parte, 71,3% ocurrieron en hombres.

Al analizar la tasa de sospechas de RAM graves por país participante, se encuentra que Chile tiene la proporción mayor por cada millón de habitantes (3 RAM graves de 4 RAM totales por millón de habitantes; 75,0%), seguido de Colombia, que notificó 1 RAM grave (50%) de 2 RAM totales por cada millón de habitantes y Perú, que notificó 9 RAM graves (9,8%) de 92 RAM totales por cada millón de habitantes. Cuba y El Salvador no informaron RAM graves.

Relación entre la edad promedio con la gravedad de la sospecha de RAM

Se encontró una asociación positiva débil (coeficiente: 0,2049) entre la edad y la gravedad de RAM (P < 0,001). Al comparar la edad promedio entre las RAM graves y las no graves mediante la prueba t de Student, se obtuvieron diferencias significativas (P < 0,001; intervalo de confianza del 95%), lo que supone que, en esta muestra de la población que recibió los medicamentos estudiados, a mayor edad existiría una mayor posibilidad de ocurrencia de RAM graves.

DISCUSIÓN

Las sospechas de RAM notificadas luego del uso de tratamientos para la COVID-19 en cinco países de América Latina, durante el período de estudio, se relacionan principalmente con trastornos del sistema gastrointestinal, nervioso y cardíaco. Este hallazgo es similar al encontrado por Sun et al. (22) en un hospital de Changsha en China, donde la mayoría de las RAM se asociaban con el sistema gastrointestinal.

En el presente estudio, el evento “diarrea” se asocia, la mayoría de las veces, a la administración de la ivermectina. Según los datos de seguridad notificados para este medicamento en el sistema UpToDate®, la diarrea tiene una incidencia de 2% (24) y, según el UMC, la diarrea es la RAM más frecuente como evento gastrointestinal para la ivermectina (52,6%) (25). Debe tenerse en cuenta que las frecuencias de notificación pueden tener un solapamiento con la diarrea como signo de desarrollo de la enfermedad (26, 27).

La RAM “prolongación del intervalo QT”, que corresponde al evento grave con mayor número de notificaciones en este estudio, se presentó sobre todo posterior al uso de hidroxicloroquina y azitromicina; la asociación entre este evento adverso y estos dos fármacos (y su combinación) está ampliamente descripta en la bibliografía. Este resultado concuerda con el obtenido en otros estudios similares en pacientes con COVID-19 (3, 28,29).

Un análisis retrospectivo de 217 pacientes con COVID-19 ingresados en el Primer Hospital de Changsha en China entre el 17 de enero y el 29 de febrero del 2020 encontró que, tanto para la hidroxicloroquina como para la azitromicina, la prolongación del intervalo QT tuvo una incidencia menor de 1% (18). No obstante, se la considera una RAM relevante y grave para ambos medicamentos y se advierte que su aparición puede asociarse al uso prolongado o a las dosis medias y altas del medicamento, para el caso de la hidroxicloroquina. En este estudio, 50% de las notificaciones de RAM con prolongación del intervalo QT correspondían a dosis diarias superiores a 400 mg de hidroxicloroquina. Asimismo, esta RAM se asocia al uso concomitante con otros medicamentos que pueden potenciar este evento. La combinación hidroxicloroquina más azitromicina se había sugerido inicialmente como tratamiento por algunos estudios no aleatorizados (30). Más tarde, un ensayo clínico aleatorizado notificó un mayor riesgo de prolongación del intervalo QT entre los pacientes tratados con hidroxocloroquina sola e hidroxicloroquina más azitromicina en comparación con los que no recibieron ninguno de los dos (31). Asimismo, otros estudios observacionales sugerían evidencias en el mismo sentido (32). De allí que la Sociedad de Enfermedades Infecciosas de América recomendó, a finales del 2020, no usar hidroxicloroquina, con o sin azitromicina, para tratar o prevenir la COVID-19 (33).

El evento “enzimas hepáticas aumentadas” es la segunda RAM grave con más casos notificados en este estudio, resultado similar a la frecuencia encontrada en el ECA realizado por Cavalcanti et al. (31) sobre hidroxicloroquina y azitromicina, donde fue la segunda RAM más frecuente de su estudio. Al igual que con los trastornos gastrointestinales, los CDC indican que algunos pacientes diagnosticados con COVID-19 han tenido mayores niveles de enzimas hepáticas (34), lo que dificulta establecer relaciones causales entre los fármacos y la RAM. En el presente estudio, esta sospecha de RAM se presenta, la mayoría de las veces, luego del uso de azitromicina, seguido de la hidroxicloroquina. De acuerdo con la ficha técnica de la azitromicina (24) el aumento de las enzimas hepáticas es un efecto adverso poco frecuente (alrededor de 1 cada 1 000 personas). Sin embargo, un ECA (31) notificó una frecuencia de 2 casos en 50 pacientes que recibieron azitromicina como tratamiento para la COVID-19 (4%). Del mismo modo, este evento tiene una incidencia similar a la que se presenta con el uso de hidroxicloroquina (24). Algunos estudios realizados (22, 31) señalan, además, que el uso concomitante de la azitromicina e hidroxicloroquina puede asociarse al riesgo de aumentar los niveles de enzimas hepáticas en pacientes diagnosticados con COVID-19.

Grupo farmacológico

Las características en cuanto al sexo y la edad de la población con notificaciones de sospecha de RAM graves de este estudio son similares a las descriptas en estudios semejantes (3, 22, 28), con mayor número de casos en hombres mayores de 60 años. Es sabido que la edad avanzada es un factor de riesgo para desarrollar RAM graves con las terapias utilizadas para la COVID-19 (30, 31). Dicho resultado concuerda con los de estudios similares (3). Además, la interacción entre el fármaco y el organismo cambia con la edad (20, 21). El predominio masculino es consistente con las observaciones de un mayor riesgo de COVID-19 en los hombres que en las mujeres, como señalan Zekarias et al. (35).

Este estudio muestra que 85,1% de las notificaciones de RAM se asociaban con el uso de antibióticos en pacientes con diagnóstico o sospecha de la COVID-19, a pesar de que no existían evidencias de eficacia para este uso específico. Hay información que señala casos de pacientes diagnosticados con COVID-19 en los que existe confirmación o elevada sospecha de coinfección o sobreinfección bacteriana y, en estas condiciones, el uso de antibióticos es inevitable. Sin embargo, según una revisión sistemática rápida realizada por el Centro Cochrane Iberoamericano en el año 2021, la infección bacteriana es relativamente infrecuente en pacientes con COVID-19 (7,1%), aunque el uso de antibióticos en estos pacientes es frecuente (71,3%), por lo que podría aumentar la resistencia bacteriana.

Sospechas de RAM

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En cuanto a las limitaciones de este estudio, como todo análisis de farmacovigilancia basado en notificaciones espontáneas, los datos recopilados pueden estar subestimados debido al subregistro de los casos. Lo anterior puede agudizarse si se tiene en cuenta que las terapias para tratar la COVID-19 no contaban con soporte de evidencia médico-científica respecto a la seguridad y la eficacia (excepto la dexametasona durante el período del estudio y, hoy en día, el tocilizumab). Esto podría influenciar la subvaloración o sobrevaloración de una reacción observada o un evento adverso atribuido al medicamento. Es probable que una prueba de ello sea, por una parte, el número de notificaciones en este período por los países participantes, como es el caso de El Salvador, donde tan solo se notificaron tres sospechas de RAM y, por otra, la diferencia en el número de notificaciones por cada millón de habitantes entre los cinco países de este estudio, a pesar de utilizar tratamientos similares. Este número es considerablemente diferente en Perú y Cuba en comparación con Colombia, Chile y El Salvador, que tienen tasas similares. Se requieren investigaciones adicionales en este tema para encontrar las posibles causas de este hallazgo, puesto que también los picos epidemiológicos, diferentes en cantidad y tiempo en cada uno de estos países, pueden influir en la indicación de los medicamentos aquí considerados y, luego, en las notificaciones de reacciones adversas.

CONCLUSIONES

Las sospechas de RAM recopiladas en los países participantes durante el período del estudio se asociaban principalmente con el sistema gastrointestinal; no obstante, el sistema cardíaco presentó el mayor número de eventos graves. Los medicamentos con mayor número de notificaciones pertenecen al grupo de los antimicrobianos: la azitromicina, hidroxicloroquina e ivermectina. Otros estudios presentaron resultados con las mismas tendencias que se muestran en este trabajo. Las sospechas de RAM graves como prolongación del intervalo QT y el aumento de las enzimas hepáticas representan un riesgo para los pacientes que reciben estos medicamentos para tratar o prevenir la COVID-19, más aún cuando la frecuencia de ocurrencia es mayor en pacientes con más de 60 años. Ahora bien, no es viable establecer una relación causal definitiva a través de la evaluación de la notificación espontánea y por estudios observacionales. Se confirma entonces que la presencia de eventos adversos, algunos de ellos graves, se asoció, en la mayoría de las veces, con medicamentos sin evidencia científica para el tratamiento o prevención de la COVID-19. La aplicación correcta de las buenas prácticas de farmacovigilancia en los países debe apoyar la toma de decisiones regulatorias y clínicas en beneficio de la seguridad de los pacientes.

Declaración.

Las opiniones expresadas en este manuscrito son únicamente responsabilidad de los autores y no reflejan necesariamente los criterios ni la política de la Revista Panamericana de Salud Pública o de la Organización Panamericana de la Salud.