[Refractory thrombotic thrombocytopenic purpura].

Thrombotic thrombocytopenic purpura (TTP) remains a serious illness with potentially life-threatening complications. The following case of a TTP patient describes a serious relapse with exacerbation in spite of adequately initiated therapy and highlights the necessity of interdisciplinary expertise in the treatment of the disease.

Anamnese

Eine 54-jährige Frau wurde uns im Mai 2021 mit dem Verdacht auf ein Rezidiv einer thrombotisch-thrombozytopenischen Purpura (TTP) zugewiesen. Bereits 2014 wurde eine TTP erstdiagnostiziert mit erneutem Schub nach 7 Monaten, der jedoch erfolgreich durch Urbasonstoßtherapie (250 mg einmalig i.v., anschließend 100 mg i.v. über 4 Tage), 11 Plasmapheresen und Rituximabgabe (einmalig 375 mg/m2) behandelt wurde. Eine Woche vor der aktuellen Aufnahme verspürte die Patientin Schwäche und Müdigkeit mit Ganzkörperschmerz. Zusätzlich traten spontane Hämatome, ein dunkler Urin sowie ein blasses Hautkolorit auf. Infekte, Traumata, Krankenhausaufenthalte oder Impfungen (insbesondere SARS-CoV-2-Impfung) im Vorfeld wurden verneint. Es wurde keine Dauermedikation eingenommen. Die Patientin raucht ca. 10 Zigaretten pro Tag und trinkt gelegentlich Alkohol. Allergien waren nicht bekannt.

Klinischer Befund

Bei Aufnahme zeigte sich die Patientin in gutem Allgemeinzustand mit leichtem Übergewicht (Größe 165 cm, Gewicht 80 kg, BMI 29,4 kg/m2). Der Blutdruck betrug 119/70 mm Hg, Herzfrequenz 90/min. Körpertemperatur 36,7 °C. Das Haukolorit und die enoralen Schleimhäute waren blass. Auskultatorisch war die Lunge unauffällig Die Herzaktion war rhythmisch bei reinen Herztönen. Das Abdomen zeigte einen leichten Druckschmerz epigastral ohne Abwehrspannung, Leber und Milz waren nicht tastbar, die Nierenlager waren indolent. Der neurologische Status war unauffällig.

Labordiagnostik

Die Thrombozytenzahl betrug 7 Gpt/l (Normbereich 150–360 Gpt/l) und es bestand eine normochrome, normozytäre Anämie mit einem Hb-Wert von 4,3 mmol/l (Normbereich 7,6–9,5 mmol/l), „mean corpuscular volume“ 90 fl (Normbereich 80–96 fl), „mean corpuscular hemoglobin“ 2,04 fmol (Normbereich 1,74–2,05 fmol). Die Laktatdehydrogenase betrug 21,43 µmol/l*s (Normbereich: < 4,20 µmol/l*s). Das Haptoglobin war nicht messbar (< 0,1 g/l, Normbereich 0,3–2,0 g/l). Das Gesamtbilirubin zeigte sich erhöht bei 46 µmol/l (Normbereich < 21 µmol/l). Das initiale Serumkreatinin war 123 µmol/l (Normbereich 44–80 µmol/l), entsprechend einer eGFR von 45 ml/min (CKD-EPI-Formel). Ferner waren im Aufnahmelabor pathologisch erhöht: Harnstoff (11,0 mmol/l, Normbereich 3,5–7,2 mmol/l), Harnsäure (345 µmol/l, Normbereich 143–339 µmol/l), C‑reaktives Protein (13,9 mg/l, Normbereich < 5,0 mg/l), Aspartat-Aminotransferase (0,89 µmol/l*s, Normbereich < 0,60 µmol/l*s), Kreatinkinase (3,82 µmol/l*s, Normbereich < 2,85 µmol/l*s) und Ferritin (1125,6 µg/l, Normbereich 150 µg/l).

Die Fragmentozyten betrugen 11,1 Promille (Normbereich < 1 Promille). C3 und C4 waren im Normalbereich. Der direkte polyvalente Coombs-Test war negativ. Die ADAMTS13-Aktivität war < 1,0 % (Normbereich 60–121 %). Das ADAMTS13-Antigen betrug 0,05 IU/ml (Normbereich 0,41–1,41 IU/ml). ADAMTS13-Antikörper waren mit 117,4 U/ml stark erhöht (Normbereich < 12 U/ml).

Diagnose

Die erhöhte Autoantikörperkonzentration gegen ADAMTS13 sowie die ADAMTS13-Aktivität < 10 % bewiesen ein Rezidiv der erworbenen TTP.

Initiale Therapie und Verlauf

Nach Aufnahme wurde aufgrund der hohen Wahrscheinlichkeit für ein Rezidiv der TTP umgehend ein jugulärer Shaldon-Katheter gelegt und die TTP-spezifischen Laborparameter abgenommen. Unter täglichen Plasmapheresen gegen 4000 ml FFP sowie einer Urbasonstoßtherapie (500 mg an Tag 1, 250 mg an Tag 2 und 3) waren die Thrombozyten nur leicht ansteigend auf 20 Gpt/l (siehe Abb. 1). Zudem manifestierten sich zunehmend rezidivierende Kribbelparästhesien der Finger, perioral und ein leicht hängender Mundwinkel. Im CCT zeigte sich ein Perfusions-Mismatch parietal und okzipital rechts. Unter fortgesetzter täglicher Plasmapherese und erneuter Urbasonstoßtherapie (250 mg einmalig, dann 100 mg über weitere 4 Tage) entstand eine progrediente Dysarthrie. Aufgrund der neurologischen Symptomatik und des unzulänglichen Ansprechens auf die Standardtherapie wurde ab Behandlungstag 9 Caplacizumab (Cablivi®) verabreicht. Trotz dessen kam es an Tag 11 zu einem schweren epileptischen Anfall mit einer Hemiplegie links sowie motorischer Aphasie. Die Patientin wurde daraufhin in die Stroke-Unit der neurologischen Klinik verlegt. Im CCT konnte eine Blutung ausgeschlossen werden. Ferner waren TEE, Langzeit-EKG, EEG und die Sonographie der hirnversorgenden Gefäße unauffällig.

Zusätzliche Diagnose

In der Magnetresonanztomographie (MRT) zeigten sich akute ischämische Infarkte im Mediastromgebiet beidseits (Punctum maximum links parietal) sowie im Posteriorstromgebiet links und zerebellär rechts, im Rahmen eines offenbar schweren Rezidivs der TTP unter laufender Therapie (siehe Abb. 2).

Weitere Therapie und Verlauf

Zum Zeitpunkt der zerebralen Ischämie betrug die Thrombozytenzahl 14 Gpt/l, die LDH 9,83 µmol/l*s. Plasmapheresen und tägliche Gaben von Caplacizumab wurden fortgeführt. Die Thrombozyten stiegen auf 130 Gpt/l an Tag 15 an, fielen dann aber binnen 24 h wieder auf 21 Gpt/l bei progredienter hämolytischer Anämie. Der Autoantikörper gegen ADAMTS13 stieg trotz täglicher Plasmapheresen und der beschriebenen Urbasongaben auf 140,3 U/ml, sodass an Tag 15 1 g Rituximab gegeben wurde. Im weiteren Verlauf stiegen die Thrombozyten unter fortgeführter Plasmapherese kontinuierlich an. Dennoch zeigen sich im cMRT an Tag 21 neue Infarzierungen rechts frontoparietal bei weiterhin ausgeprägter Dysarthrie und Halbseitensymptomatik (siehe Abb. 3). Eine weitere Gabe von 1 g Rituximab erfolgte an Tag 22. Danach wurde die Plasmapherese bei stabilen Thrombozytenzahlen um 50 Gpt/l beendet. Die Aphasie zeigte sich langsam rückläufig, eine Mobilisierung konnte begonnen werden. Da sich nach zwischenzeitlichem Rückgang (129 U/ml an Tag 21) erneut ein leicht steigender ADAMTS13-Antikörper zeigte (133 U/ml an Tag 36), erfolgte die dritte Gabe von 1 g Rituximab an Tag 29. CD19-Zellen konnten zu diesem Zeitpunkt schon nicht mehr nachgewiesen werden. Caplacizumab wurde täglich subkutan weitergegeben. Zwischenzeitlich besserte sich die neurologische Symptomatik leicht und die Patientin konnte trinken und feste Nahrung schlucken. Bei weiterhin hoher ADAMTS13-Antikörper-Konzentration erfolgte zur weiteren Immunmodulation ab Tag 43 ein individueller Heilversuch mit der Gabe des Proteasominhibitors Bortezomib in einer Dosis von 1,3 mg/m2 KOF (d1, d4, d8 und d11). An Tag 51 war die ADAMTS13-Antikörper-Konzentration erstmals rückläufig. 58 Tage nach Aufnahme erfolgte, unter laufender Caplacizumabtherapie, die Verlegung zur neurologischen Frührehabilitation. Caplacizumab wurde bei stabilen Thrombozytenzahlen ab Tag 101 nur jeden zweiten Tag verabreicht und es wurden 2 weitere Kurse Bortezomib (ab Tag 101 bzw. 122; Dosis und Intervall siehe oben) appliziert. Ein halbes Jahr nach Behandlungsbeginn hat sich die ADAMTS13-Aktivität beinahe normalisiert. Aufgrund einer stabilen ADAMTS13-Aktivität von 49,6 % an Tag 161 nach Diagnosestellung konnte Caplacizumab an Tag 165 nach Diagnosestellung beendet werden. Die TTP ist seitdem in stabiler Remission (siehe Abb. 1). Die Patientin hat nur noch eine leichte Dysarthrie und ist mit einer Unterarmgehstütze mobil.

Diskussion

Die erworbene TTP ist eine seltene, potenziell letal verlaufende Form einer thrombotischen Mikroangiopathie (TMA). Charakteristisch für jede TMA ist die Trias aus Thrombozytopenie, hämolytischer Anämie und einem variabel ausgeprägten ischämischen Endorganschaden. Differenzialdiagnostisch lässt sich die TTP von anderen Formen einer TMA durch die niedrige Aktivität von ADAMTS13 (< 10 %) unterscheiden. Dieses spaltet Multimere des von-Willebrand-Faktors (vWF). Bei erheblichem Mangel an ADAMTS13 führen ungespaltene überlange vWF-Multimere zur verstärkten Adhärenz der Thrombozyten an der Gefäßwand mit Ausbildung von Mikrothrombosierungen und entsprechenden Endorganschäden, vor allem in Gehirn, Herz, Gastrointestinaltrakt und Nieren. Die Inzidenz der TTP beträgt zwischen 2 und 3 Patienten auf 1 Mio. Menschen pro Jahr, je nach Miteinbeziehung von Rezidiven [3]. Es wird eine erworbene autoimmun bedingte Form der TTP (sog. aTTP; Nachweis von Autoantikörpern gegen ADAMTS13 in ca. 75 % aller erworbenen TTP-Fälle) von Formen unterschieden, bei denen ein identifizierbarer Trigger vorliegt, bzw. solchen ohne klare Assoziation (ca. 25 % im Rahmen von Malignomen, Infektionen, [z. B. HIV], Schwangerschaft, Impfungen [4] oder anderen Autoimmunerkrankungen). Darüber hinaus existiert noch die seltene erbliche Form (sog. Upshaw-Schulman-Syndrom; ADAMTS13-Mangel aufgrund biallelischer Mutationen im ADAMTS13-Gen; max. 5 % aller TTP-Fälle; Therapie durch regelmäßige Plasmainfusionen), deren meist schubförmige klinische Manifestation aber durch die genannten sekundären Ursachen ausgelöst werden kann [5].

Die Therapie der erworbenen Form der TTP umfasst neben einer hoch dosierten Kortisongabe, Plasmainfusionen (v. a. erbliche Form) und Plasmaaustauschverfahren auch die Gabe von Rituximab. Letzteres wird bei guter Evidenz aber immer noch „off label“ eingesetzt. Seit 2019 ist zudem der Wirkstoff Caplacizumab zugelassen. Dies ist ein humanisiertes Anti-von-Willebrand-Faktor-Immunglobulinfragment, das die Interaktion der Multimere des vWF mit den Thrombozyten und damit deren Verbrauch durch Gerinnselbildung unterbindet (Abb. 4). In der HERCULES-Studie (klinische Phase-III-Studie) konnte Caplacizumab im Vgl. zu Placebo bei Patienten mit Plasmaaustauschbehandlung eine schnellere Normalisierung der Thrombozytenzahl, weniger Rezidive und ein selteneres Auftreten eines kombinierten Endpunkts aus TTP-assoziiertem Tod, Rezidiv der TTP oder thrombembolischen Ereignissen während der Behandlung bewirken [7]. Trotz therapeutischer Fortschritte in den letzten Jahren ist die Mortalitätsrate der TTP weiterhin zwischen 7 und 20 %, zumal die Erkrankung bei Erstmanifestation oft sehr spät erkannt und inadäquat therapiert wird [3, 9]. Der Einsatz von Cablivi zeigt auch im Real-world-Szenario eine enorme Effektivität mit einer medianen Zeit bis zur Normalisierung der Thrombozyten von 3 Tagen und sogar plasmapheresefreien Behandlungsverläufen [10]. Ferner ist Cablivi vital bedeutsam, da auch die schwere kardiale Beteiligung der TTP mit fulminanten Herzinfarkten durch die Auflösung der Mikrothromben gezielt unter Kontrolle gebracht werden kann. Eine Bestimmung des Troponins sollte bei jedem Fall einer TTP im Aufnahmelabor erfolgen.

Bei der beschriebenen Patientin kam es unter der laufenden Standardtherapie zu einem refraktären Verlauf der TTP mit schweren Komplikationen und andauerndem neurologischem Defizit infolge zerebraler ischämischer Schäden. Die Thrombozyten normalisierten sich zwar nach 3‑maliger Rituximabgabe auf > 150 Gpt/l binnen 30 Tagen nach Behandlungsbeginn, dennoch zeigte sich die ADAMTS13-Aktivität für beinahe 4 Monate nach Behandlungsbeginn < 10 %. Somit sind die Kriterien eines therapierefraktären Verlaufs erfüllt [6]. Gemäß der Fachinformation sollte Caplacizumab bis 30 Tage nach Beendigung der Plasmaaustauschbehandlungen täglich gegeben werden, ggf. auch länger, bis sich die ADAMTS13-Aktivität normalisiert hat [1]. In unserem Fall wurde Caplacizumab über 93 Tage täglich verabreicht und anschließend bis Behandlungstag 161 jeden zweiten Tag, Der Anti-ADAMTS13-Antikörper war an Tag 161 negativ (< 12 U/ml).

Rezidive einer TTP treten bei Nachweis eines ADAMTS13-Antikörpers häufiger auf [9], in der Regel aber milder im Verlauf, da die Patienten für ihre Erkrankung sensibilisierter sind [3]. Insofern stellt unser Fall eines therapierefraktären Verlaufs eine extreme Ausnahme dieser beschriebenen Beobachtungen dar. In solchen Fällen wird in einzelnen Fallbeispielen eine häufigere Plasmapherese (2-mal täglich) beschrieben, oder der Einsatz von Bortezomib, die Gabe von Vincristin, Ciclosporin A oder eine Splenektomie [2, 8, 11]. Obwohl der Einsatz von Caplacizumab recht preisintensiv ist, sind fortlaufende Plasmapheresen mit einem hohen Verbrauch an Ressourcen (personell, technisch, v. a. aber an gefrorenem Frischplasma) verbunden, weswegen der Einsatz von Caplacizumab in Zukunft stets bei der Behandlung einer TTP mit in Erwägung gezogen werden sollte. Inwieweit ein bereits initialer Einsatz von Caplacizumab das folgenschwere Frührezidiv verhindert hätte, muss offenbleiben.

Der Fall unterstreicht, dass trotz frühzeitiger Diagnose einer TTP und adäquater Behandlung auch bei Rezidiven schwere Verlaufsformen mit erheblichem Schaden möglich sind und Patienten mit Verdacht auf eine TTP frühzeitig an ein mit der Diagnostik und Therapie erfahrenes Zentrum verlegt werden sollten. Im vorliegenden Fall war die Kombination aus Rituximab und Bortezomib (zusätzlich zu Plasmapheresen, Caplacizumab und Urbasongabe) therapeutisch erfolgreich. Neue Therapien wie rekombinantes ADAMTS13 befinden sich in der Entwicklung.

Fazit für die Praxis

Die aTTP ist eine potenziell lebensbedrohliche Erkrankung. Bei Vorliegen einer mikroangiopathischen Hämolyse im Labor sollte immer die ADAMTS13-Aktivität bestimmt werden. Liegt diese unter 10 %, so ist eine aTTP wahrscheinlich.

Initial fast asymptomatische Patienten mit aTTP können sich in der Akutphase rasch verschlechtern, was besonders im Hinblick auf kardiale und neurologische schwerwiegende Komplikationen eine rasche Therapieeinleitung mit Caplacizumab, Plasmapherese, Steroiden und weiterer Immunsuppression notwendig macht.

Nach initialem Therapieansprechen kann es schnell zu einem „relapse“ kommen, wenn die ADAMTS13-Aktivität noch unter 10 % liegt.

Bortezomib ist, zusätzlich zu Steroiden und Rituximab, eine Therapieoption für therapierefraktäre Fälle mit hoher und lang anhaltender ADAMTS13-Inhibitor-Konzentration.

In Remission sollte regelmäßig (z. B. alle 3 Monate) eine Kontrolle der ADAMTS13-Aktivität und des Inhibitors erfolgen.