Bullosis diabeticorum as a differential diagnosis for limb ulcers: case report.

Bullosis diabeticorum (BD) is an uncommon cutaneous manifestation of diabetes that can affect the upper limbs. It is characterized by spontaneous and painless non-inflammatory bloody blisters, which can progress to necrosis, requiring differential diagnosis to rule out other dermatological diseases, such as porphyria cutanea tarda, pseudoporphyria, epidermolysis bullosa acquisita, and pemphigoid, and vascular diseases, such as vasculitis, peripheral arterial disease, and Buerger's disease, among others. In this report, we describe a 77-year-old male patient with poorly controlled diabetes and hypertension who presented with spontaneous onset of lesions on the upper limbs, initially with bullous characteristics, progressing to necrotic ulcers after spontaneous rupture. A biopsy revealed hyaline thickening of the dermal vessels and subcorneal bullae, consistent with a diagnosis of BD. After smoking cessation and optimization of glycemia control combined with topical corticosteroid therapy, the condition improved and lesions began to heal. This presentation of BD involving the upper limbs is rare, requiring differential diagnosis to rule out other cutaneous and vascular lesions. Copyright

INTRODUCTION

Bullosis diabeticorum is an uncommon cutaneous manifestation of diabetes. It is characterized by recurrent non-inflammatory, painful blisters with spontaneous onset and self-limiting course.1,2 It occurs in 0.5 to 2% of diabetics, with a predilection for male patients and greater recurrence in lower limbs, particularly the feet. Although rarer, it can also affect the upper limbs, hands, and fingers.1,3

We report the case of a patient with ulcers of the upper limbs diagnosed with bullosis diabeticorum. Since this condition is uncommon in this location, with few cases reported in the literature, the objective of this article is to highlight the importance of knowledge of the possible differential diagnoses of cutaneous lesions in diabetic patients. The protocol was approved by the Ethics Committee at our institution (decision number 4.977.446).

CASE REPORT

A 77-year-old, white, male patient presented at the emergency room with painless lesions on the fingers, described by the initial care team as ulcerations with areas of necrosis. He was referred to a tertiary hospital service for investigation of suspected peripheral arterial disease by the vascular surgery team. He reported that blisters had appeared on his upper limbs spontaneously 3 months previously, bursting spontaneously 1 to 2 days afterwards, and developing into necrotic ulcers. He also stated that during this time some blisters had healed and others had appeared. His medical history included systemic arterial hypertension, uncontrolled type 2 Diabetes mellitus, diagnosed more than 20 years previously, an active, long-term, smoking habit, with a 20 pack-years tobacco load, and diabetic neuropathy. He was taking the following medications irregularly: 850 mg/day of metformin, 30 mg/day of gliclazide, 35 units in the morning and 35 units at night of Neutral Protamine Hagedorn (NPH) insulin, 100 mg/day of acetylsalicylic acid (ASA), 50 mg of cilostazol every 12 hours, 20 mg of enalapril every 12 hours, 20 mg/day of simvastatin, and 50 mg/day of sertraline.

Physical examination revealed three blisters with taut, thick surfaces, one on the palm of the left hand and the others on the third and fourth fingers, each measuring approximately 0.8 cm in diameter. The patient also had ulcerated lesions with necrotic centered scabs on the dorsal surfaces of the second, fourth, and fifth fingers of the left hand and the fifth finger of the right hand, all around 1.5 x 1 cm in size (Figure 1). The vascular examination found a good radial pulse and palpable ulnar pulse on the right. On the left, both the radial and ulnar pulses were strong. There were no trophic ulcers on lower limbs, and femoral, popliteal, and posterior tibial pulses were palpable on the left and femoral and popliteal pulses were palpable on the right. Laboratory tests were ordered and the results for full blood count, renal function, uric acid, electrolytes, and liver function and injury indicators were all normal. Uncontrolled diabetes was revealed by 11.7% glycated hemoglobin, well above the target for diabetics (< 7%).

Figure 1

Hyaline vesicles on the third and fourth left fingers and exulcerations with necrotic scabs on the dorsal and distal fingers (December/2020).

Specialist clinical assessment ruled out pathologies of a vascular origin and the patient was referred for assessment by the Dermatology team, which raised a hypothesis of bullosis diabeticorum, a rare variant involving the hands, and pseudoporphyria.

Review of the patient’s medical records showed that the patient had already been seen by a dermatology service because of the lesions described above, but had failed to maintain follow-up 2 years previously. During follow-up, the patient had had a biopsy of a blister of the fourth finger and the specimen had been sent to a pathology laboratory, which had reported hyaline thickening of dermal vessels and subcorneal bullae, compatible with a diagnosis of bullosis diabeticorum (Figure 2).

Figure 2

Histopathology images of bullous lesions of the patient’s hand, showing: (A) eosinophils and neutrophils; (B) perivascular fibrinoid deposits; and (C) high intraepidermal cleavage.

The patient was given recommendations on improving lifestyle habits and quitting smoking and was referred to the endocrinology service for specialist diabetes care. Dressings with collagenase were prescribed for 1 month, and, after reassessment showed improvement of the lesions, he started to use a cream prepared at a compounding pharmacy containing 0.1% betamethasone, 12% urea, 2% silicone oil, and the base cream.

At a follow-up consultation 3 months later, the patient was tobacco abstinent, his glycemic control had improved, and the lesions were healing (Figure 3).

Figure 3

The same patient in April of 2021, with vesicles on the right thumb and a smaller quantity of exulcerations with fibrinoid base on the fingers.

DISCUSSION

Diabetes mellitus is a chronic disease with high prevalence, morbidity, and mortality. According to estimates from the International Diabetes Federation (IDF), 463 million people (9.3% of the global adult population) are affected by the disease, with a tendency for incidence to increase progressively over the coming decades. Its many different associated complications make this disorder an important risk factor for premature mortality and impaired quality of life, with substantial impacts on patients and healthcare systems.4

Cutaneous manifestations can be found in a significant proportion of diabetic patients, because the elevated serum glucose levels stimulate cellular damage and suppress regeneration of the epidermis either directly or indirectly via multiple pathways. Indirectly, hyperglycemia produces advanced glycation products that react with type 1 collagen and with epidermal growth factor receptor, suppressing cellular regeneration. High levels of serum glucose also lead to vasodilation dysfunction through inhibition of nitric oxide molecules, thereby dysregulating the blood supply to the skin. Hyperglycemia thus affects keratinocytes and fibroblast activity, causing changes to protein synthesis, proliferation, and migration, which are essential processes for maintenance of cutaneous integrity.2

The most common dermatoses in diabetics include xerosis cutis, acanthosis nigricans, acrochordons, diabetic dermopathy, and infections and ulcers of the diabetic foot. Xerosis, or dry skin, is caused by dysfunction of cutaneous integrity maintenance and makes itching and secondary skin infections more likely. In addition to being one of the primary cutaneous manifestations of diabetes, acanthosis nigricans can be present in up to 74% of obese patients who only have hyperinsulinemia, is characterized by chestnut plaques with a velvet textured surface, and is generally found on the neck, the groin, or the armpits. Sessile or pedunculated, chestnut-colored papules called acrochordons (or skin tags) often emerge from areas of acanthosis. In turn, diabetic dermopathy presents as macules, papules, or pretibial atrophic plaques that generally heal spontaneously within 1 to 2 years, leaving an atrophic and hypopigmented area. Although they have low morbidity, these skin conditions can have considerable esthetic impact on patients and treatment includes diabetes control.5,6

The most commonly associated skin infections are candidiasis, dermatophytosis, and bacterial infections, each of which has its own group of pathologies. Generally, these conditions are more common and more severe among diabetics than in the general population, since diabetics have white blood cell dysfunction secondary to the elevated glucose levels. Of all these infections, diabetic foot ulcers merit special mention because of their considerable associated morbidity. Both emergence and the difficulty of resolving them are related to diabetic neuropathy and the immunological and regenerative skin dysfunctions described above.5,6

Moreover, diabetes is an important risk factor for peripheral arterial disease, which, although predominantly observed in the lower limbs, can also involve upper limbs, with formation of ulcers.7

Bullosis diabeticorum is one of the cutaneous complications seen in diabetics. It was first described by Kramer in 1930 and later characterized by Cantwell and Martz in 1967.3 It is a disease that primarily affects long-term diabetics, but has also been described as a first presentation in patients with glucose intolerance.8 Its pathophysiology has not been fully explained, but appears to be multifactorial. The predominantly acral location of lesions led to the hypothesis that they could be trauma related. Additionally, a considerable proportion of patients also have diabetic kidney disease and diabetic neuropathy, which suggests that microangiopathy could possible play a role in the condition.9 It has been demonstrated that diabetic patients are more likely to form suction-induced blisters.10

The disease has higher prevalence among men aged 17 to 80 years, with a mean age of 55 years, and in uncontrolled diabetes.9 It has abrupt onset, usually at night, with no link with a history of prior trauma, and spontaneous resolution in 2 to 6 weeks.11 It is characterized by taut vesicles or blisters with no inflammatory signs, i.e., without a characteristic erythematous base, with serous content, sometimes hemorrhagic, and, if there is secondary infection, with pus. Diagnosis can be achieved by ruling out differential diagnoses and by correlation with pathology findings. Pathology may reveal intraepidermal or subepidermal bullae and direct immunofluorescence is negative.9

Differential diagnoses include bullous pemphigoid, epidermolysis bullosa acquisita, porphyria cutanea tarda, and drug-induced bullous dermatosis.3

The bullae seen in porphyria cutanea tarda and pseudoporphyria are generally smaller than 1 cm and prefer the hands to the feet and ankles. In addition to porphyria cutanea tarda having other clinical cutaneous findings, such as hypertrichosis, it also exhibits specific patterns under immunofluorescence and accumulation of porphyrins in urine and feces. Pseudoporphyria has similar histopathology to porphyria, but does not involve elevated porphyrins. Pseudoporphyria is not uncommon in patients with diabetes, because they can develop complications such as chronic renal failure and atherosclerotic cardiovascular disease and may be on dialysis and/or diuretics, which trigger this pathology. It is thus necessary to rule out these complications in diabetic patients to indicate that a diagnosis of pseudoporphyria is unlikely.9,10

Distal extremities are also common sites for erythema multiforme and fixed drug rashes, but such blisters generally form over an inflammatory base. Acquired epidermolysis bullosa and localized bullous pemphigoid are differentiated from bullosis diabeticorum by histological findings and by direct immunofluorescence and also by their preference for sites of trauma and friction in the case of epidermolysis bullosa acquisita. If there is a surrounding skin inflammation with erythema, heat, and sensitivity, the possibility of bullous cellulitis should also be considered.9,10

Treatment involves care such as local dressings or aspiration of the liquid content, which may be necessary in cases with large blisters. This should be done under aseptic conditions and exeresis of the cutaneous envelope is not recommended, since it can provide good coverage of the site.12 Dressings are applied to reduce the risk of trauma and secondary infections. The risk of osteomyelitis makes serial assessments necessary.3 In advanced cases, with advanced local or systemic infections, debridement and negative pressure dressings can be employed with good results. Clinical care should be based on control of the underlying comorbidity and rigorous surveillance of foot and hand traumas.13

CONCLUSIONS

This case report stands out because of the rare presentation involving the upper limbs and because of the importance of knowledge of the main differential diagnoses such as bullous pemphigoid, epidermolysis bullosa, and porphyria cutanea tarda, and vascular diseases such as vasculitis, peripheral arterial disease, and Buerger’s disease, among others.

INTRODUÇÃO

A bullosis diabeticorum é uma manifestação cutânea infrequente do diabetes. Caracteriza-se por bolhas não inflamatórias, indolores, de aparecimento espontâneo e de curso autolimitado e recorrente1,2. Ela ocorre em 0,5 a 2% dos diabéticos, com maior acometimento em pacientes do sexo masculino, sendo mais recorrente nos membros inferiores, sobretudo nos pés. Apesar de mais raramente, também pode afetar os membros superiores, mãos e quirodáctilos1,3.

Relatamos o caso de um paciente com quadro de úlceras em membros superiores e diagnóstico de bullosis diabeticorum. Dado que se trata de uma condição incomum nessa localização, com poucos casos relatados na literatura, este artigo objetiva ressaltar a importância de se atentar aos possíveis diagnósticos diferenciais das lesões cutâneas no paciente diabético. O protocolo foi aprovado pelo Comitê de Ética da nossa instituição (parecer número 4.977.446).

RELATO DE CASO

Um paciente de 77 anos, do sexo masculino e branco procurou o pronto-socorro por conta de lesões indolores nos dedos das mãos, referidas pela equipe de atendimento inicial como ulcerações com áreas de necrose. Devido à suspeita de doença arterial periférica, foi encaminhado ao serviço hospitalar terciário para avaliação da área de Cirurgia Vascular. O paciente referia que há 3 meses iniciou aparecimento espontâneo de lesões bolhosas nos membros superiores, que se romperam espontaneamente em 1 a 2 dias, evoluindo para lesões ulcerosas necróticas. Também relatou que, nesse intervalo, houve cicatrização de algumas lesões e surgimento de novas. Ele apresentava histórico de hipertensão arterial sistêmica, diabetes melito tipo 2 descompensado, diagnosticado há mais de 20 anos, e tabagismo ativo de longa data, com carga tabágica de 20 anos-maço, além de neuropatia diabética. Fazia uso irregular das seguintes medicações: 850 mg/dia de metformina, 30 mg/dia de gliclazida, 35 unidades pela manhã e 35 à noite de insulina NPH (do inglês Neutral Protamine Hegedorn), 100 mg/dia de ácido acetilsalicílico (AAS), 50 mg de 12/12 h de cilostazol, 20 mg de 12/12 h de enalapril, 20 mg/dia de sinvastatina e 50 mg/dia de sertralina.

Ao exame físico, apresentava três bolhas de superfície tensa e espessa, sendo uma na palma da mão esquerda e as outras no terceiro e quarto quirodáctilos, medindo aproximadamente 0,8 cm de diâmetro cada. Além disso, havia lesões ulceradas com crostas necróticas centrais no dorso dos segundo, quarto e quinto dedos da mão esquerda e do quinto dedo da mão direita, todas com cerca de 1,5 x 1 cm (Figura 1). Quanto ao exame vascular, apresentava pulso radial bom à direita e pulso ulnar palpável. À esquerda, ambos os pulsos radial e ulnar estavam bons e amplos. Não havia lesões tróficas nos membros inferiores, com pulsos femoral, poplíteo e tibial posterior palpáveis à esquerda e femoral e poplíteo palpáveis à direita. Foram realizados exames laboratoriais, com hemograma, função renal, ácido úrico, eletrólitos, função e lesão hepática normais. Foi constatado diabetes descompensado pela presença de hemoglobina glicada de 11,7%, muito acima da meta estabelecida para o diabético (< 7%).

Figura 1

Vesículas hialinas nos terceiro e quarto quirodáctilos esquerdos e exulcerações com crostas necróticas em dorso e porções distais dos dedos (dezembro/2020).

Após avaliação clínica especializada, foi excluída patologia de origem vascular, e o paciente foi encaminhado para avaliação da equipe de Dermatologia, que aventou a hipótese de bullosis diabeticorum, variante rara das mãos, e pseudoporfiria.

Em revisão de prontuário, foi evidenciado que o paciente já havia sido avaliado pela Dermatologia devido às lesões supracitadas, mas havia perdido seguimento há 2 anos. Durante o acompanhamento, o paciente foi submetido a biópsia de lesão bolhosa do quarto quirodáctilo, e o material foi encaminhado para a anatomopatologia, que demonstrou a presença de espessamento hialino de vasos dérmicos e de bolhas subcórneas, compatíveis com o diagnóstico de bullosis diabeticorum (Figura 2).

Figura 2

Imagens histopatológicas das lesões bolhosas da mão do paciente, mostrando: (A) presença de eosinófilos e neutrófilos; (B) depósito fibrinoide perivascular; e (C) clivagem intraepidérmica alta.

O paciente foi orientado quanto à melhora dos hábitos de vida e cessação do tabagismo, tendo sido encaminhado para atendimento especializado do diabetes com a Endocrinologia. Foram prescritos curativos com colagenase por 1 mês, e, após reavaliação e melhora das lesões, passou a utilizar creme manipulado com associação de betametasona 0,1%, ureia 12%, óleo de silicone 2% e creme-base.

Na consulta de retorno, após 3 meses, o paciente apresentava-se abstinente do tabaco, com melhora do controle glicêmico e cicatrização das lesões (Figura 3).

Figura 3

Mesmo paciente em abril de 2021, com vesículas no polegar direito e menor quantidade de exulcerações nos quirodáctilos com fundo fibrinoide.

DISCUSSÃO

O diabetes melito é uma doença crônica com prevalência e morbimortalidade altas. Conforme estimativas da Federação Internacional de Diabetes (IDF), 463 milhões de pessoas (9,3% da população mundial adulta) são afetadas pela doença, com tendência de aumento progressivo da incidência nas próximas décadas. Devido às diversas complicações associadas, essa enfermidade representa um importante fator de risco para mortalidade prematura e redução da qualidade de vida, gerando impactos substanciais nos pacientes e nos sistemas de saúde4.

As manifestações cutâneas podem ser encontradas em parcela significativa dos pacientes diabéticos, pois o nível elevado de glicose sérica estimula o dano celular e suprime a regeneração da epiderme de maneira direta e indireta, por meio de múltiplas vias. Indiretamente, a hiperglicemia origina produtos da glicação avançada que reagem com o colágeno tipo 1 e com o receptor do fator de crescimento epidérmico, suprimindo a regeneração celular. Altos níveis de glicose sérica também levam à disfunção na vasodilatação por meio da inibição das moléculas de óxido nítrico, desregulando, assim, o suprimento sanguíneo cutâneo. Dessa forma, a hiperglicemia afeta os queratinócitos e as atividades dos fibroblastos, causando alterações na síntese, proliferação e migração de proteínas, processos essenciais para manutenção da integridade cutânea2.

Entre as dermatoses mais comuns nos diabéticos, destacam-se a xerose cutânea, acantose nigricans, acrocórdons, dermopatia diabética, infecções e úlceras do pé diabético. O ressecamento cutâneo, denominado xerose, é explicado pelas disfunções na manutenção da integridade cutânea e favorece o estabelecimento de prurido e infecções cutâneas secundárias. A acantose nigricans, além de ser uma das principais manifestações cutâneas do diabetes, pode estar presente em 74% dos pacientes obesos que possuam apenas hiperinsulinemia e é caracterizada por placa acastanhada de superfície aveludada ao toque presente geralmente no pescoço, na região inguinal ou nas axilas. Frequentemente, sobre tal alteração, surgem pápulas acastanhadas sésseis ou pedunculadas chamadas acrocórdons. Já a dermatopatia diabética se apresenta como máculas, pápulas ou placas atróficas pré-tibiais que geralmente cicatrizam espontaneamente em 1 a 2 anos, deixando área atrófica e hipopigmentada no local. Tais condições dermatológicas, apesar de baixa taxa de morbidade, têm impacto estético importante sobre os pacientes, e, entre seu tratamento, inclui-se o controle do diabetes5,6.

As infecções cutâneas mais comumente associadas são as candidoses, dermatofitoses e infecções bacterianas, cada qual com seu grupo de patologias. Geralmente esses quadros são mais comuns e mais graves nos diabéticos do que na população em geral, pois neles há uma disfunção dos glóbulos brancos secundária a níveis elevados de glicose. Vale ressaltar, entre as infecções, as úlceras do pé diabético, que necessitam de destaque pela morbidade relacionada. Seu surgimento e sua difícil resolução estão relacionados com a neuropatia diabética e a disfunção imunológica e regenerativa da pele descritas acima5,6.

Ademais, o diabetes é importante fator de risco para doença arterial periférica, cujo acometimento, apesar de ser predominantemente observado nos membros inferiores, também pode acometer os membros superiores, com formação de úlceras7.

A bullosis diabeticorum é uma das complicações cutâneas do diabético. Foi relatada primeiramente por Kramer em 1930 e posteriormente caracterizada por Cantwell e Martz em 19673. É uma doença que afeta principalmente diabéticos de longa data, porém já foi descrita como primeira apresentação em pacientes com intolerância à glicose8. A sua fisiopatologia ainda não está esclarecida, mas parece ser multifatorial. A predominância da localização acral dessas lesões levou à hipótese de que possam estar relacionadas a trauma. Além disso, boa parte dos pacientes afetados apresenta concomitantemente doença renal do diabetes e neuropatia diabética, o que sugere possível papel da microangiopatia na etiologia dessa enfermidade9. Já foi demonstrado também que pacientes diabéticos têm maior chance de formação de bolhas induzidas por sucção10.

Essa doença ocorre com maior prevalência em homens, entre 17 e 80 anos, com idade média de 55 anos e diabetes descontrolado9. Desenvolve-se abruptamente, em geral à noite, sem história de trauma prévio, com resolução espontânea, em 2 a 6 semanas11. Caracteriza-se por vesículas ou bolhas tensas, sem sinais inflamatórios, ou seja, sem base eritematosa característica, com conteúdo seroso, por vezes hemorrágico, e, caso haja infecção secundária, pus. O diagnóstico pode ser obtido a partir da exclusão de diagnósticos diferenciais e correlação clínico-histopatológica. Na histopatologia, podemos observar bolhas intraepidérmicas ou subepidérmicas e a imunofluorescência direta encontra-se negativa9.

Os diagnósticos diferenciais incluem penfigoide bolhoso, epidermólise bolhosa adquirida, porfiria cutânea tarda e lesões bolhosas induzidas por drogas3.

Na porfiria cutânea tarda e na pseudoporfiria, as bolhas são geralmente menores que 1 centímetro e favorecem as mãos em vez dos pés e tornozelos. Além da porfiria cutânea tarda possuir outros achados clínicos cutâneos, como hipertricose, ela apresenta padrões específicos na imunofluorescência e acúmulos de porfirinas na urina e nas fezes. A pseudoporfiria possui histopatologia semelhante à porfiria, mas não possui elevação de porfirinas. A pseudoporfiria não é incomum em pacientes com diabetes, pois eles podem desenvolver complicações, incluindo insuficiência renal crônica e doença cardiovascular aterosclerótica e, portanto, podem estar recebendo diálise e/ou diuréticos, que são desencadeadores da patologia. Dessa forma, é necessário descartar tais complicações nos pacientes diabéticos para desfavorecer o diagnóstico de pseudoporfiria9,10.

A extremidade distal também é um local comum para eritema multiforme e erupções medicamentosas fixas, mas as bolhas geralmente se desenvolvem em uma base inflamatória. A epidermólise bolhosa adquirida e o penfigoide bolhoso localizado são diferenciados da bullosis diabeticorum pelo exame histológico e pela imunofluorescência direta, bem como pela preferência das lesões pelos locais de trauma e fricção em pacientes com epidermólise bolhosa adquirida. Se houver uma pele inflamatória circundante com eritema, calor e sensibilidade, a possibilidade de celulite bolhosa também deve ser considerada9,10.

O tratamento envolve cuidados como curativo local ou aspiração do conteúdo líquido, que pode ser necessária em casos de bolhas volumosas. Ela deve ser realizada de maneira asséptica, e não é indicada a exérese do envelope cutâneo, que pode fornecer uma boa cobertura local12. Curativos são realizados para diminuir o risco de trauma e infecções secundárias. Devido ao risco de osteomielite, avaliações seriadas são necessárias3. Em casos avançados, com presença de infecção avançada local ou sistêmica, pode ser indicada a realização de desbridamento e curativo com terapia de pressão negativa, com bom resultado. O seguimento clínico deve ser pautado em controle da comorbidade de base e vigilância rigorosa de traumas em pés e mãos13.

CONCLUSÕES

Este relato de caso se destaca pela apresentação mais rara em membros superiores e pela importância do conhecimento dos principais diagnósticos diferenciais como penfigoide bolhoso, epidermólise bolhosa, porfiria cutânea tarda e doenças vasculares, como vasculites, doença arterial periférica, doença de Buerger, entre outras.