AGO Recommendations for the Surgical Therapy of Breast Cancer: Update 2022.

The recommendations of the AGO Breast Committee on the surgical therapy of breast cancer were last updated in March 2022 (www.ago-online.de). Since surgical therapy is one of several partial steps in the treatment of breast cancer, extensive diagnostic and oncological expertise of a breast surgeon and good interdisciplinary cooperation with diagnostic radiologists is of great importance. The most important changes concern localization techniques, resection margins, axillary management in the neoadjuvant setting and the evaluation of the meshes in reconstructive surgery. Based on meta-analyses of randomized studies, the level of recommendation of an intraoperative breast ultrasound for the localization of non-palpable lesions was elevated to "++". Thus, the technique is considered to be equivalent to wire localization, provided that it is a lesion which can be well represented by sonography, the surgeon has extensive experience in breast ultrasound and has access to a suitable ultrasound device during the operation. In invasive breast cancer, the aim is to reach negative resection margins ("no tumor on ink"), regardless of whether an extensive intraductal component is present or not. Oncoplastic operations can also replace a mastectomy in selected cases due to the large number of existing techniques, and are equivalent to segmental resection in terms of oncological safety at comparable rates of complications. Sentinel node excision is recommended for patients with cN0 status receiving neoadjuvant chemotherapy after completion of chemotherapy. Minimally invasive biopsy is recommended for initially suspect lymph nodes. After neoadjuvant chemotherapy, patients with initially 1 - 3 suspicious lymph nodes and a good response (ycN0) can receive the targeted axillary dissection and the axillary dissection as equivalent options. The Author(s). This is an open access article published by Thieme under the terms of the Creative Commons Attribution-NonDerivative-NonCommercial License, permitting copying and reproduction so long as the original work is given appropriate credit. Contents may not be used for commecial purposes, or adapted, remixed, transformed or built upon. ( https://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/ ).

Introduction

The Breast Committee of the Working Group for Gynecological Oncology, e. V. (AGO Mamma) last updated the recommendations for the diagnosis and therapy of breast cancer in March 2022 ( www.ago-online.de ) 1 . The new study results and current congress contributions were taken into account. Two out of a total of 26 chapters deal with surgical treatment:

Breast Cancer Surgery – Oncological Aspects

Oncoplastic and Reconstructive Surgery

This year, both chapters were consulted for the first time with the AWOgyn (Working Group for Reconstructive Surgery in Oncology-Gynecology). Prior to the vote, the current evidence was discussed thoroughly within the Committee. In 2022, the Committee focused on the following topics: Resection margins, localization techniques and axillary surgical management in the neoadjuvant setting. Since surgical therapy is one of several partial steps in the treatment of breast cancer, extensive diagnostic and oncological expertise of a breast surgeon and good interdisciplinary cooperation with diagnostic radiologists is of great importance. The following article presents the recommendations and current evidence for surgical and plastic-reconstructive therapy of the breast.

Surgical Therapy of the Breast

Oncological safety of breast-conserving therapy

Breast-conserving therapy (BCT), defined as breast-conserving surgery (BCS), followed by radiotherapy, became the standard procedure in the 1990s, after several large randomized studies were able to show that overall survival (OS) and breast cancer-specific survival (BCSS) after BCT and a mastectomy are identical 2 ,  3 . Meanwhile, results from several prospective registers from different countries are available, suggesting a superiority of BCT 4 , 5 , 6 , 7 , 8 . The latest study comes from Sweden. De Boniface et al. from the Karolinska Institute evaluated clinical courses of 48 986 women 7 . After a median follow-up time of 6.2 years, OS and BCSS were significantly longer in women receiving BCT than after a mastectomy with or without radiation therapy. Other possible confounders, such as age and socio-economic status, were taken into account. Patients who are not receiving neoadjuvant chemotherapy should only be recommended to undergo a mastectomy if the tumor size in relation to the breast size does not permit a breast-conserving procedure, the negative resection margins are not reached despite repeated secondary resection, or inflammatory breast cancer is present.

Localization of non-palpable breast lesions

70 – 80% of all breast cancer patients nowadays undergo conserving surgery 9 . Many of these tumors are non-palpable and their removal must be supported by imaging. Various techniques are available for this ( Fig. 1 ). In addition to the wire localization, which has long been regarded as the gold standard, sonographically visible lesions can be localized with the aid of intraoperative sonography ( Fig. 2 ). This option has been awarded a double plus recommendation (++) in 2022 (for definitions of the AGO recommendation levels, see Table 1 ). The recommendation is based on meta-analyses of randomized studies, which confirmed that R0 resection is achieved significantly more frequently with the use of intraoperative breast ultrasound compared to wire localization 10 ,  11 . In palpable breast cancer, the advantages of intraoperative sonography compared to palpation-guided surgery have also been demonstrated: the R0 resection rate can be increased and the rate of secondary resection can be reduced 11 ,  12 . Interestingly, resection volumes could be reduced by the use of intraoperative sonography in some studies 12 ,  13 ,  14 . Thus, the technique allows the targeted removal of the tumor and at the same time spares healthy tissue.

Fig. 1

 Current recommendations of the AGO Breast Committee on the localization techniques for non-palpable lesions.

Fig. 2

 Practical use of intraoperative breast ultrasound: a  The sonographic linear probe is obtained in a sterile manner. There should be sufficient gel between the probe and the film. b  The sterile cover is fixed to the probe. c, d  Imaging of the lesion by the surgeon. During the operation, the lesion is imaged intermittently in order to ensure a sufficient resection distance in all directions. e  Immediately after removal of the tissue, the specimen is examined by ultrasound.

Table 1  Recommendation levels of the AGO Breast Committee.

++	This investigation or therapeutic intervention is highly beneficial for patients, can be recommended without restriction, and should be performed.
+	This investigation or therapeutic intervention is of limited benefit to patients and can be performed.
+/−	This investigation or therapeutic intervention has not shown benefit for patients and may be performed only in individual cases. According to current knowledge, a general recommendation cannot be given.
−	This investigation or therapeutic intervention can be of disadvantage to patients and might not be performed.
− −	This investigation or therapeutic intervention is of clear disadvantage for patients and should be avoided or omitted in any case.

Important prerequisites for the use of intraoperative sonography are:

The lesion must be sonographically visualized by the same examiner pre- and intraoperatively in its whole extension.

The surgeon must have adequate training in breast ultrasound. A preoperative sonographic examination by the surgeon is necessary to assess whether the lesion is suitable for this technique.

A high-quality ultrasound device must be available during the operation.

This year, the modern probe-guided detection methods were thoroughly discussed. In these techniques, a marker is placed in the lesion preoperatively and located during the operation using a special probe (e.g., magnetic, radio-frequency- or radar-based). With the exception of radioactive techniques (radioactive seeds and radionuclide labelling), which are widespread abroad but have not been approved in Germany, these methods have so far been mainly investigated in single-arm, industry-initiated studies. For this reason, they are rated +/−. There is an urgent need for independent studies that will compare these procedures with wire localization and intraoperative sonography in a real-world setting. One of the upcoming studies is the Intergroup Trial MELODY ( http://melody.eubreast.com ). It must also be kept in mind that magnetic markers in particular significantly limit the diagnostic power of MRI in the assessment of the response to therapy due to susceptibility artifacts. Regardless of the localization technique, specimen radiography or specimen sonography is mandatory (AGO ++).

Resection margins

In the case of invasive breast cancer, no secondary resection has been recommended for several years when the “no tumor on ink” situation is reached (i.e., no tumor cell touches the edge of the specimen). In contrast, a resection margin of 2 mm is aimed for in the case of pure DCIS. One of the most frequently discussed questions in the tumor boards concerns the optimal resection margin in invasive breast cancer with a DCIS component ( Fig. 3 ). In this situation, the prognosis and the adjuvant therapy decision are determined by the invasive component. The goal here is also to achieve a “no tumor on ink” situation, even in patients with an additional extensive intraductal component. Routine secondary excision should not be performed in case of a negative, but “close” resection margin. In selected cases, however, an individualized decision is possible, taking into account the extent of the invasive and intraductal components and the patient-related factors such as age.

Fig. 3

 Current recommendations of the AGO Breast Committee on resection margins in invasive breast cancer.

Surgical therapy of the breast after neoadjuvant chemotherapy

In patients receiving neoadjuvant therapy, the tumor should be marked prior to system therapy. A clip/coil is usually used for this purpose, but the probe-guided localization methods are also available. It is important to accurately document the extent and localization of the lesion(s) at the time of diagnosis, as well as the position of the marker, in order to enable correct surgical planning after neoadjuvant therapy. If the tumor responds to therapy, the lesion is resected within so-called new borders.

Surgical Therapy of Ductal Carcinoma in Situ

The ductal carcinoma in situ (DCIS) corresponds to a heterogeneous group of neoplastic lesions in the breast, in which the tumor cells spread within the milk ducts and do not infiltrate the basement membrane. The DCIS, which occurs alone and without any further invasive component, is generally detected via mammography screening by suspicious areas of microcalcification, and accounts for about 25% of all breast cancers. The most important treatment objective is to avoid invasive recurrences. An operation is the most important treatment method. Adjuvant radiotherapy can reduce non-invasive and invasive recurrence by about 50% in the case of a breast-conserving procedure. Adjuvant endocrine therapy can be offered as prevention, but does not affect the local recurrence rate after a DCIS. For this reason, the operation represents the basic therapy of the DCIS, while adjuvant radiation or endocrine therapy should be indicated in consideration of risk reduction and side effects.

In 5 – 25% of patients, up-staging to an invasive carcinoma is observed after breast-conserving surgery of DCIS confirmed by biopsy. Ipsilateral recurrence occurs after 10 years in about 25% of women who do not receive adjuvant radiotherapy and in 10% with radiation. Breast cancer-specific mortality is 3.3%. This means that women with a DCIS have a 1.8- to 3-fold increased risk of death compared to the normal population 15 .

Preoperative diagnosis by means of clinical examination, mammography and sonography is necessary to assess the extent and to exclude an accompanying invasive component. The standard therapy of the (non-palpable) DCIS, which is dependent on tumor size in relation to breast size, is primarily the excision after stereotactic marking with intraoperative specimen radiography. If imaging shows that the target lesion has not been completely removed, an immediate re-excision is required. In rare cases and depending on the extent, a mastectomy may also be necessary in order to achieve adequate safety margin. The desired free margin is 2 mm for pure DCIS without an invasive component. This applies to patients receiving adjuvant radiotherapy after the operation. For patients for whom no radiotherapy is planned, there are no evidence-based recommendations for optimal resection margins.

Axillary staging (sentinel lymph node excision, SLNE) is generally not recommended in patients receiving breast-conserving surgery. This also applies in the case of an increased risk for the later detection of an invasive component (extent, grading). In this case, a secondary SLNE is possible. SLNE is recommended in patients undergoing a mastectomy. The reason lies in the fact that in the case of a histologically detectable invasion, breast removal destroys the lymphatic drainage paths, which means that later SLNE is then no longer possible for technical reasons.

Oncoplastic Operations

An oncoplastic operation is defined as a plastic surgical technique at the time of tumor removal to achieve safe resection borders and to preserve an aesthetic shape to the breast. The focus should be on favorable scar placement, adequate soft tissue formation, the choice of a suitable reconstruction method, and a possible adaptation operation of the contralateral breast in order to achieve a symmetrical result. A wide variety of techniques can be considered, such as intramammary or dermoglandular rotation, the round block or batwing technique, B-plasty or a mastopexy or reduction mammoplasty adapted to the tumor position, to name just a few. In order to be able to adequately document the surgical costs to the payers as well, it is helpful to use one of the available classifications, for example the classification according to Hoffmann, which defines different degrees of complexity and thus reproducibly describes the outlay of the operation 16 .

An oncoplastic operation can also replace a mastectomy in selected cases (LoE 2b/B/AGO +) due to the large number of existing techniques, and is equivalent to a regular segmental resection in terms of oncological safety at comparable rates of complications.

Breast Reconstruction

Various options are available for breast reconstruction. Both the one-stage use of silicone implants or the two-stage reconstruction in combination with expanders or the autologous reconstruction with pedicled or free tissue transfer are rated as “+” by the AGO. The reconstruction can be carried out both as an immediate reconstruction, especially in the case of skin-sparing or nipple-sparing mastectomy (SSM/NSM), and as a two-stage procedure (LoE 3b/B/AGO ++). However, in the case of the latter, the loss of the skin mantle needs to be taken into account. A delayed reconstruction is also frequently carried out in the clinical routine, usually in the case of an autologous reconstruction. In this case, the implant after an SSM/NSM is inserted only temporarily (as a “placeholder”) in order to be replaced later by autologous tissue. The advantage of this strategy is to perform the definitive reconstruction after receiving the final histology and possibly completed radiotherapy (LoE 3b/B/AGO +).

Peri-/intraoperative antisepsis/antibiosis

Peri-/intraoperative treatment with local antiseptic and/or antibiotic therapy in breast reconstruction is associated with a statistically significant advantage compared with no such treatment. A meta-analysis of 11 studies with 15 966 mastectomies showed that the rate of infection of the reconstructed breast could be significantly reduced (RR = 0.26, 95% CI: 0.12 – 0.60, p = 0.001). In contrast, it was not possible to show a corresponding advantage by prolonging intravenous antibiosis compared with antibiotics for 24 hours (RR = 0.80, 95% CI: 0.60 – 1.08, p = 0.13). Therefore, perioperative antibiotic prophylaxis is only recommended for a maximum of 24 hours (LoE 2a/B/+) 17 ,  18 .

Mesh/ADM-based implant reconstruction

While, until a few years ago, a subpectoral implant position was still the usual choice in implant reconstruction, the epipectoral implantation has become increasingly popular. Improved implants, nets/mesh pockets, acellular dermal matrices (ADMs) or tissue matrices as well as the possibility of a later modelling of the reconstructed breast by means of lipofilling, today guarantee cosmetically better and lastingly stable results ( Fig. 4 ). A large selection of meshes and ADMs is currently commercially available and has been reviewed in studies 19 ,  20 , but a prospectively randomized head-to-head comparison is missing. The question of subpectoral vs. prepectoral positioning has also not yet been sufficiently clarified 21 . Here, the ongoing prospective randomized PREPEC study (NCT04293146) may provide additional information. A German study currently being planned will also examine whether mesh- or ADM-supported implant reconstruction and implant reconstruction without additional material have the same outcomes.

Fig. 4

 Oncoplastic breast surgery using two examples: a  dermoglandular rotation on the right in the case of a large tumor to avoid a change in height of the nipple-areola complex. b  Tumor-adapted reduction mammoplasty on the left with matching surgery on the right in inverse T-incision technique with cranial nipple pedicle.

Due to the limited evidence, the AGO Breast Committee cannot currently make any recommendation that favors the sub- vs. the prepectoral implant position (LoE 3b/C/AGO +/−) or a mesh- vs. an ADM-based technique ( Fig. 5 ). The surgeon should tailor the respective decision individually to the patient.

Fig. 5

 Meshes and ADMs with implant reconstruction (endpoint quality of life/complications).

Although prospectively randomized studies on the important questions are missing, it is currently evident that the complication rates in ADM-based vs. mesh-based implant reconstruction are higher 22 .

SSM/NSM and reconstruction

Irrespective of the above discussion on implant position and possible materials, it should, however, now be clear that SSM and NSM are also oncologically safe (LoE 2b/B/AGO ++) and lead to an increased quality of life for the patient (LoE 2b/B/AGO ++). With regard to the different approaches, the AGO Breast Committee does not differentiate; however, inferolateral access via the inframammary fold has the lowest complication rate. However, care should be taken during surgery to minimize the use of retractors to avoid skin necrosis.

Prevention of capsular fibrosis

The development of capsular fibrosis depends on the type of operation. In breast augmentation, it is about 2 – 8%, in reconstruction after an SSM/NSM, it is about 20%, and after additional radiotherapy, it is about 40% 23 .

Sufficient evidence for the reduction of capsular fibrosis is available for the use of textured vs. smooth implants (LoE 1a/A/AGO +) 24 . However, in particular in the case of textured implants, the risk of a breast implant-associated large-cell anaplastic lymphoma (BIA-ALCL) must be considered, which can occur with an incidence of 1 : 3000 to 1 : 30 000. The use of mesh (LoE 3a/C/AGO +) or an ADM (LoE 2a/B/AGO +) vs. nil can also lead to a reduction in capsular fibrosis 25 . The use of an intraoperative local antibiotic/antiseptic rinse can also cause a reduction in capsular fibrosis (LoE 2a/B/AGO +) 26 , but with limited evidence due to poor study quality. The use of the leukotriene antagonists montelukast and zafirlukast, which are known from asthma therapy, should be approached with caution. Data are extremely limited and data on long-term toxicity are not available 27 . A recently published systematic review could not show any advantage of massaging the breast tissue, so that everything remains the same here and a massage has no effect on the development of capsular fibrosis (LoE 3a/C/AGO −) 28 .

Surgical Management of the Axilla

Nodal status has long been regarded as the most important prognostic factor and decision-making aid for adjuvant systemic and radiotherapy. With the growing understanding of tumor biology, systemic therapy is now carried out according to the intrinsic subtypes. On the other hand, earlier tumor stages with less frequent axillary metastasis are discovered within the mammography screening 29 . The sonography of the axillary lymph nodes has also been improved technically and in terms of personnel to such an extent that sentinel lymph nodes (SLN) are only rarely affected. The question thus arises of a de-escalation of axillary surgery 30 .

Surgical management of the axilla in the adjuvant setting

The development of the SLNE at the beginning of the present millennium was a milestone in the therapy of invasive breast cancer 31 . Randomized studies have shown that the false negative rate (FNR) for SLNE is 5 – 8% and does not affect disease-free survival and overall survival 32 . Currently, an estimated 50 – 60% of all breast cancer patients at initial diagnosis are clinically nodal-negative (cN0), and patients from mammography screening even at 75% 29 .

The lymph node status at the time of diagnosis is examined clinically and sonographically. For patients with clinically and sonographically unsuspicious axillary lymph nodes, the SLNE alone is the standard (LoE 1b/A/AGO ++). The same applies to patients with breast cancer during pregnancy or breastfeeding. However, only 99m technetium colloid should be used here. In any case, 99m technetium colloid with LoE1a/GRA/AGO + has the highest recommendation level, while all other marking techniques are rated AGO +/− or AGO −. Particularly when using magnetic nanoparticles for sentinel marking, it must be taken into account that a significant limitation of the informative power of MRI imaging can also occur over several years after injection, if MRI is necessary in follow-up care, e.g., in high-risk patients. In patients with tumors > 5 cm, multifocal or multicenter breast cancer, DCIS with a planned mastectomy, male breast cancer and after previous tumor removal, SLNE should also be performed (AGO +).

Although SLNE is less radical than the classic axillary dissection (ALND), it is still an invasive procedure, which can lead to postoperative complications 33 ,  34 :

Lymphedema: 10 – 20% ALND vs. 5 – 7% SLNE

Diminished quality of life: 35% ALND vs. 23% SLNE

Pain in the arm or numbness/tingling: 31% ALND vs. 11% SLNE

Ongoing prospective randomized studies (SOUND, NCT02167490; INSEMA, NCT02466737; BOOG 2013-08; NCT02271828) investigate the need for SLNE in clinically nodal-negative breast cancers and breast-conserving surgery, as SLNE is likely to have little therapeutic benefit in these patients. The optimal procedure in the case of a mastectomy is currently being researched in further prospective studies (POSNOC, NCT02401685; SENOMAC, NCT02240472).

In the INSEMA study – a prospectively randomized study comparing SLNE vs. no SLNE in patients with early invasive breast cancer (≤ 5 cm, cN0) and breast-conserving therapy – data on patient-reported outcomes in terms of quality of life were presented for the first time in 2021. The absence of SLNE was associated with clinically significant lower arm symptoms (pain in the arm or shoulder, swelling of the arm or hand and arm mobility) compared to patients with SLNE and even more compared to patients with ALND 35 .

Due to the available evidence, the ASCO recommended as early as 2021 that any axillary intervention – including SLNE – be omitted in patients over 70 years of age with favorable tumor biology (hormone receptor positive HER2-negative, T1 N0), who would receive endocrine therapy alone 36 . The AGO Breast Committee also permits refraining from axillary surgery in elderly patients with cN0 status under certain conditions (> 70 years, comorbidity, pT1, HR+, HER2-negative). In this case, SLNE is rated +/−. The indication should be made individually here. Data on the oncological outcome is expected for the SOUND study (2022) and for the INSEMA study (end of 2024).

Surgical management of the axilla in the neoadjuvant setting

Patients with an indication for neoadjuvant chemotherapy (NACT) and initially clinically negative axillary lymph nodes (cN0) should not undergo surgical intervention or a core needle biopsy (CNB) before NACT. For post-NACT ycN0, only SLNE (AGO ++) is recommended. Since the axillary lymph node status is of crucial importance for the further escalation or de-escalation of post-neoadjuvant systemic therapy, ALND with different levels of recommendation is advised when tumor cells are detected ( Fig. 6 ) 37 ,  38 :

Fig. 6

 Current recommendations of the AGO Breast Committee on surgical axillary intervention in the neoadjuvant chemotherapy setting.

ypN0(i+) (sn): AGO +/−

ypN1mi (sn): AGO +

ypN1 (sn): AGO ++

A retrospective analysis of the US National Cancer Data Base (NCDB) was able to find a histopathological involvement of axillary lymph nodes in only 1.6% of cases for initially cN0 patients (N = 5377) with HER2-positive or triple-negative (TNBC) breast cancer and a pathological complete response in the breast (breast pCR) 39 . If no pCR was found in the breast, the rate of affected lymph nodes was 27% 39 . In a similar study with 290 cN0 patients and HER2+/TNBC, all patients with breast pCR (40.4%) had tumor-free axillary lymph nodes (ypN0), while 6% of patients with breast non-pCR showed positive lymph nodes (ypN+) 40 . The authors of both studies no longer consider axillary intervention in the subpopulation of the initial cN0 HER2+/TNBC and breast PCR to be necessary. The prerequisite for this, however, is the determination of the breast pCR by means of an operation 41 . Whether the safe determination of breast pCR will be possible in future through minimally invasive methods using artificial intelligence remains to be seen 42 . The prospective EUBREAST-01 study (NCT04101851) examines the absence of any form of axillary intervention in initial cN0 HER2-positive or TNBC and clinically complete remission in the breast.

In patients who have a clinically and/or sonographically positive axillary lymph node status (cN+) prior to systemic therapy, this should be confirmed using a minimally invasive core biopsy. In this context, a marking of the biopsied lymph node is often carried out in Germany. However, this is not an international standard. There is insufficient evidence for the comparison of individual markers (clip/coil, coal, magnetic seed, radar reflection, radio frequency markers, etc.), so that participation in the AXSANA study (NCT04373655) is recommended by the AGO Breast Committee 10 ,  43 . ALND (AGO ++) is recommended for patients who continue to have clinically apparent lymph node involvement after NACT (ycN+). The assessment of the axillary response to NACT by imaging is of limited accuracy 44 ,  45 . Current research focuses on optimal management in patients who achieve so-called axillary conversion (cN+ → ycN0). In this group, different techniques are used worldwide: ALND, SLNE, and so-called “Targeted Axillary Dissection” (TAD). To perform TAD, at least one of the affected lymph nodes must be marked before the start of NACT. This lymph node is referred to as the target lymph node. TAD is defined as the removal of the sentinel lymph node and the target lymph node. In patients who initially had a limited nodal involvement (1 – 3 suspicious lymph nodes before NACT), TAD and ALND are recommended as equivalent techniques (AGO +). In the case of higher-grade nodal involvement (4 or more suspicious lymph nodes), TAD is scored +/−, because the false-negative rate in this group may be higher ( Fig. 7 ) 46 . Depending on the histopathological findings of the lymph nodes removed during TAD, further therapy of the axilla may be recommended ( Fig. 6 ). SLNE alone in the cN+ → ycN0 collective is only rated AGO +/– and is not a standard in Germany. In contrast, SLNE alone is performed more frequently abroad. According to observational studies, the local recurrence rate is very low if three or more negative sentinel lymph nodes have been removed after NACT and radiotherapy has been performed 47 . Since “blind” axillary sampling is not indicated in these patients, TAD offers an alternative. Caudle et al. were able to demonstrate a significant reduction in the false negative rate from 10.1% with SLNE alone and 4.2% for the removal of the target lymph node (TLNE = Targeted Lymph Node Extirpation) to 1.4% for TAD 48 . If histopathology detects micro- or macrometastases at TAD, the ALND should be performed. In the case of residual isolated tumor cells (ypN0 [i+]), the therapeutic consequences are still unclear and should be investigated further in studies (e.g., AXSANA) (LoE2b/B/AGO +/−) 43 . Further studies investigate the optimal radiotherapeutic management in this setting (TAXIS, ALLIANCE A011202).

Fig. 7

 Current recommendations of the AGO Breast Committee on the Targeted Axillary Dissection.

Summary

The surgical treatment of breast cancer has undergone a change over the last two decades. The focus of research is on the de-escalation of surgical treatment. Thus, the frequency of radical surgical procedures, such as mastectomy and axillary dissection, decreases. More and more patients are recommended to undergo (oncoplastic) breast-conserving operations and techniques such as sentinel lymph node excision or targeted axillary dissection. The most important innovations in the updated version of the AGO recommendations include the upgrading of intraoperative sonography to localize non-palpable lesions and the introduction of the “no tumor on ink” target in invasive breast cancer with DCIS component, regardless of whether an extensive intraductal component is present or not. The prerequisites for a targeted axillary dissection were also defined more precisely. In particular, in patients with higher grade nodal involvement (≥ 4 suspicious lymph nodes before starting neoadjuvant chemotherapy), the technique should only be used after careful consideration.

Einleitung

Die Kommission Mamma der Arbeitsgemeinschaft Gynäkologische Onkologie e. V. (AGO Mamma) hat die Empfehlungen zur Diagnostik und Therapie des Mammakarzinoms zuletzt im März 2022 aktualisiert ( www.ago-online.de ) 1 . Dabei wurden die neuen Studienergebnisse und aktuelle Kongressbeiträge berücksichtigt. Zwei von insgesamt 26 Kapiteln betreffen die operative Behandlung:

operative Therapie des Mammakarzinoms unter onkologischen Aspekten

onkoplastische und rekonstruktive Mammachirurgie

Beide Empfehlungskapitel wurden in diesem Jahr erstmalig mit der AWOgyn (Arbeitsgemeinschaft für wiederherstellende Operationsverfahren in der Gynäkologie) konsentiert. Im Vorfeld der Abstimmung wurde die aktuelle Datenlage intensiv innerhalb der Kommission diskutiert. 2022 lag der Fokus auf folgenden Themen: Resektionsränder, Markierungstechniken und axilläres operatives Management im neoadjuvanten Setting. Da die operative Therapie einen von mehreren Teilschritten bei der Behandlung des Mammakarzinoms darstellt, ist eine umfangreiche diagnostische und onkologische Expertise eines Brustoperateurs und gute interdisziplinäre Zusammenarbeit mit den diagnostischen Radiologen von großer Bedeutung. Im folgenden Beitrag werden die Empfehlungen und die aktuelle Evidenz zur operativen und plastisch-rekonstruktiven Therapie vorgestellt.

Onkologische Sicherheit der brusterhaltenden Therapie

Die brusterhaltende Therapie (BET), definiert als brusterhaltende Operation (BEO), gefolgt von einer Radiotherapie, ist in den 1990er-Jahren zum Standardverfahren geworden, nachdem mehrere große randomisierte Studien zeigen konnten, dass das Gesamtüberleben (OS) und das brustkrebsspezifische Überleben (BCSS) nach BET und Mastektomie identisch sind 2 ,  3 . Mittlerweile liegen Ergebnisse aus mehreren prospektiven Registern aus verschiedenen Ländern vor, die eine Überlegenheit der BET nahelegen 4 ,  5 ,  6 ,  7 ,  8 . Die neueste Studie stammt aus Schweden. De Boniface et al. aus dem Karolinska-Institut haben klinische Verläufe von 48 986 Frauen evaluiert 7 . Nach medianer Follow-up-Zeit von 6,2 Jahren waren das OS und BCSS bei Frauen, die eine BET erhielten, signifikant länger als nach der Mastektomie mit oder ohne Bestrahlung. Dabei wurden mögliche andere Einflussfaktoren wie das Alter und sozioökonomischer Status berücksichtigt. Patientinnen, die keine neoadjuvante Chemotherapie erhalten, soll eine Mastektomie nur empfohlen werden, wenn die Tumorgröße in Relation zur Brustgröße kein brusterhaltendes Vorgehen erlaubt, die negativen Resektionsränder trotz wiederholter Nachresektion nicht erreicht werden oder ein inflammatorisches Mammakarzinom vorliegt.

Lokalisation der nicht palpablen Mammaläsionen

70 – 80% aller Mammakarzinompatientinnen werden heutzutage brusterhaltend operiert 9 . Viele dieser Tumoren sind nicht palpabel. Deren Entfernung muss bildgebend unterstützt erfolgen. Hierfür stehen verschiedene Techniken zur Verfügung ( Abb. 1 ). Neben der lange als Goldstandard angesehenen Drahtlokalisation können sonografisch darstellbare Läsionen mithilfe intraoperativer Sonografie lokalisiert werden ( Abb. 2 ). Diese Option wird seit 2022 mit einer Doppelplus-Empfehlung (++) bewertet (Definitionen der AGO-Empfehlungsgrade s. Tab. 1 ). Die Empfehlung basiert auf Metaanalysen randomisierter Studien, die bestätigen konnten, dass die R0-Resektion signifikant häufiger beim Einsatz intraoperativer Mammasonografie erreicht wird, verglichen mit der Drahtmarkierung 10 ,  11 . Auch beim palpablen Mammakarzinom sind die Vorteile der intraoperativen Sonografie im Vergleich zur palpationsgeführten Operation eindeutig: So kann die R0-Resektions-Rate erhöht und die Nachresektionsrate gesenkt werden 11 ,  12 . Interessanterweise konnten Resektionsvolumina durch den Einsatz der intraoperativen Sonografie in einigen Studien reduziert werden 12 ,  13 ,  14 . So erlaubt die Technik, gezielt den Tumor zu entfernen und gleichzeitig das gesunde Gewebe zu schonen.

Abb. 1

 Aktuelle Empfehlungen der AGO Kommission Mamma zum Vorgehen bei nicht palpablen Läsionen.

Abb. 2

 Praktischer Einsatz der intraoperativen Mammasonografie: a  Die sonografische Linearsonde wird steril bezogen. Zwischen der Sonde und der Folie soll sich ausreichend Gel befinden. b  Der sterile Bezug wird an der Sonde fixiert. c, d  Darstellung der Läsion durch den Operateur. Während der Operation wird die Läsion intermittierend dargestellt, um einen ausreichenden Resektionsabstand in alle Richtungen zu gewährleisten. e  Unmittelbar nach der Entfernung des Gewebes erfolgt die Präparatesonografie.

Tab. 1  Empfehlungsgrade der AGO Kommission Mamma.

++	This investigation or therapeutic intervention is highly beneficial for patients, can be recommended without restriction, and should be performed.
+	This investigation or therapeutic intervention is of limited benefit for patients and can be performed.
+/−	This investigation or therapeutic intervention has not shown benefit for patients and may be performed only in individual cases. According to current knowledge a general recommendation cannot be given.
−	This investigation or therapeutic intervention can be of disadvantage for patients and might not be performed.
− −	This investigation or therapeutic intervention is of clear disadvantage for patients and should be avoided or omitted in any case.

Wichtige Voraussetzungen für den Einsatz der intraoperativen Sonografie sind:

Die Läsion muss in der Gesamtausdehnung von demselben Untersucher prä- und intraoperativ sonografisch darstellbar sein.

Der Operateur muss über eine adäquate Ausbildung in der Mammasonografie verfügen. Eine präoperative sonografische Untersuchung durch den Operateur ist notwendig, um zu beurteilen, ob die Läsion für diese Technik geeignet ist.

Ein qualitativ gutes Ultraschallgerät muss während der Operation zur Verfügung stehen.

Intensiv wurden in diesem Jahr die modernen sondengestützten Detektionsverfahren diskutiert. Bei diesen Techniken wird der präoperativ eingesetzte Marker mit einer speziellen (z. B. magnetischen, radiofrequenz- oder radarbasierten) Sonde während der Operation lokalisiert. Mit Ausnahme der radioaktiven Techniken (radioaktive Seeds und Radionuklidmarkierung), die im Ausland verbreitet, aber in Deutschland nicht zugelassen sind, wurden diese Verfahren bis jetzt hauptsächlich in einarmigen, industrieinitiierten Studien untersucht. Aus diesem Grund werden sie mit +/− bewertet. Dringend notwendig sind unabhängige Studien, die diese Verfahren mit Drahtlokalisation und intraoperativer Sonografie in einem Real-World-Setting vergleichen werden. Eine der kommenden Studien zu diesem Thema ist die Intergroup-Studie MELODY ( http://melody.eubreast.com ). Außerdem muss bedacht werden, dass insbesondere magnetische Marker die diagnostische Aussagekraft der MRT in der Beurteilung des Therapieansprechens aufgrund Suszeptibilitätsartefakte signifikant einschränken. Unabhängig von der Lokalisationstechnik ist die Durchführung einer Präparateradiografie oder Präparatesonografie obligat (AGO ++).

Resektionsränder

Beim invasiven Mammakarzinom wird seit mehreren Jahren keine Nachresektion bei Erreichen der „No tumor on ink“-Situation empfohlen (d. h. keine Tumorzelle berührt den Rand des Präparates). Im Gegensatz dazu wird ein Resektionsrand von 2 mm bei reinem DCIS angestrebt. Eine der am häufigsten in den Tumorboards diskutierten Fragen betrifft den optimalen Resektionsrand beim invasiven Mammakarzinom mit einer DCIS-Komponente ( Abb. 3 ). In dieser Situation wird die Prognose und die adjuvante Therapieentscheidung durch die invasive Komponente bestimmt. Das Ziel ist auch hier das Erreichen einer „No tumor on ink“-Situation, auch bei Patientinnen mit einer zusätzlichen extensiven intraduktalen Komponente. Eine routinemäßige Nachresektion bei negativem, aber „knappem“ Resektionsrand soll nicht durchgeführt werden. In ausgewählten Fällen ist jedoch ein individualisiertes Vorgehen unter Berücksichtigung der Ausdehnung der invasiven und der intraduktalen Komponente und der patientenbezogenen Faktoren wie z. B. des Alters möglich.

Abb. 3

 Aktuelle Empfehlungen der AGO Kommission Mamma zu Resektionsrändern beim invasiven Mammakarzinom.

Operative Therapie der Mamma nach neoadjuvanter Chemotherapie

Bei Patientinnen, die eine neoadjuvante Therapie erhalten, sollte der Tumor vor der Systemtherapie markiert werden. Hierfür wird meistens ein Clip/Coil verwendet, zur Verfügung stehen aber auch die sondengestützten Lokalisationsverfahren. Wichtig ist eine genaue Dokumentation der Ausdehnung und Lokalisation des Befundes bzw. der Befunde zum Zeitpunkt der Diagnosestellung sowie der Lage des Markers, um eine korrekte Operationsplanung nach der Neoadjuvanz zu ermöglichen. Bei gutem Ansprechen wird die Läsion in sogenannten neuen Grenzen reseziert.

Operative Therapie des duktalen Carcinoma in situ

Das duktale Carcinoma in situ (DCIS) entspricht einer heterogenen Gruppe von neoplastischen Läsionen in der Brust, bei der sich die Tumorzellen innerhalb der Milchgänge ausbreiten und die Basalmembran nicht infiltrieren. Das alleinige und ohne weitere invasive Karzinomkomponente auftretende DCIS wird in der Regel über das Mammografie-Screening durch auffällige Mikrokalkareale detektiert und macht ca. 25% aller Mammakarzinome aus. Das wichtigste Therapieziel liegt in der Vermeidung von invasiven Rezidiven. Dabei stellt die Operation die wichtigste Therapiemodalität dar. Eine adjuvante Radiotherapie kann bei brusterhaltendem Vorgehen die nicht invasiven und invasiven Rezidive um etwa 50% reduzieren. Eine adjuvante endokrine Therapie kann als Prävention angeboten werden, beeinflusst aber nicht die lokale Rezidivrate nach DCIS. Aus diesem Grund stellt die Operation die Basistherapie des DCIS dar, während eine adjuvante Strahlen- oder endokrine Therapie in Abwägung zwischen Risikoreduktion und Nebenwirkungen indiziert werden sollte.

Bei 5 – 25% der Patientinnen wird nach brusterhaltender Operation eines bioptisch gesicherten DCIS ein Up-Staging zu einem invasiven Karzinom beobachtet. Ipsilaterale Rezidive treten nach 10 Jahren bei etwa 25% der Frauen auf, die keine adjuvante Radiotherapie erhalten, und bei 10% mit begleitender Bestrahlung. Die brustkrebsspezifische Mortalität beträgt 3,3%. Damit haben Frauen mit einem DCIS ein 1,8- bis 3-fach erhöhtes Sterberisiko gegenüber der Normalbevölkerung 15 .

Eine präoperative Diagnostik mittels klinischer Untersuchung, Mammografie und Sonografie ist obligat zur Beurteilung der Ausdehnung und zum Ausschluss eines begleitenden soliden Anteils. Die von Tumor- in Relation zur Brustgröße abhängige Standardtherapie des (nicht tastbaren) DCIS ist vorrangig die Exzision nach stereotaktischer Markierung mit intraoperativer Präparateradiografie. Bei bildgebend unvollständiger Entfernung der Zielläsion ist die Nachresektion erforderlich. In seltenen Fällen und je nach Ausdehnung kann auch ein ablatives Verfahren notwendig werden, um adäquate Sicherheitsabstände erreichen zu können. Die angestrebte gesunde Gewebsmanschette beträgt 2 mm für das alleinige DCIS ohne invasive Komponente. Dies gilt für Patientinnen, die nach der Operation eine adjuvante Radiotherapie erhalten. Für Patientinnen, für die keine Strahlentherapie geplant ist, liegen keine evidenzbasierten Empfehlungen für optimale Resektionsgrenzen vor.

Ein axilläres Staging (Sentinel-Lymphknoten-Exzision, SLNE) wird bei einer brusterhaltenden Operation grundsätzlich nicht empfohlen. Dies gilt auch bei einem erhöhten Risiko für den späteren Nachweis einer invasiven Komponente (Ausdehnung, Grading). In diesem Falle ist eine nachgeschaltete SLNE problemlos möglich. Eine SLNE ist bei Patientinnen indiziert, die eine Mastektomie erhalten. Die Begründung liegt darin, dass im Falle einer postoperativ dann doch histologisch nachweisbaren Invasion durch die Brustentfernung die lymphatischen Abflusswege zerstört werden, sodass eine spätere SLNE aus technischen Gründen dann nicht mehr möglich ist.

Onkoplastische Operationen

Die onkoplastische Operation ist definiert als eine plastisch-operative Technik zum Zeitpunkt der Tumorentfernung, um sichere Resektionsgrenzen zu erreichen und eine ästhetische Brustform zu ermöglichen. Der Fokus sollte dabei auf eine günstige Narbenplatzierung, eine adäquate Weichteilformierung, die Wahl eines geeigneten Rekonstruktionsverfahrens und auf eine mögliche Anpassungsoperation der Gegenseite gelegt werden, um ein symmetrisches Ergebnis zu erzielen. Infrage kommen dabei unterschiedlichste Techniken, wie intramammäre oder dermoglanduläre Verschiebelappen, die Roundblock- oder Batwingtechnik, die B-Plastik oder eine tumorlageradaptierte Mastopexie oder Reduktionsplastik, um nur einige zu nennen. Um den operativen Aufwand auch den Kostenträgern gegenüber adäquat dokumentieren zu können, ist es hilfreich, eine der verfügbaren Klassifikationen zu verwenden, beispielsweise die Klassifikation nach Hoffmann, die verschiedene Komplexitätsgrade definiert und damit den Aufwand der Operation reproduzierbar beschreibt 16 .

Eine onkoplastische Operation kann durch die Vielzahl der existierenden Techniken in ausgewählten Fällen auch eine Mastektomie ersetzen (LoE 2b/B/AGO +) und ist im Vergleich zu einer regulären Segmentresektion hinsichtlich der onkologischen Sicherheit bei vergleichbaren Komplikationsraten gleichwertig.

Brustrekonstruktion

Für die Rekonstruktion der Brust stehen verschiedene Optionen zur Verfügung. Sowohl der einzeitige Einsatz von Silikonimplantaten oder der zweizeitige Einsatz in Kombination mit Expandern oder die autologe Rekonstruktion mit gestieltem oder freiem Gewebetransfer werden von der AGO mit einem „+“ bewertet. Die Rekonstruktion kann sowohl im Sinne einer Sofortrekonstruktion, vor allem bei Skin-Sparing- oder Nipple-Sparing-Mastectomy (SSM/NSM), als auch als zweizeitige Spätrekonstruktion vorgenommen werden (LoE 3b/B/AGO ++). Allerdings muss bei letzterer der Verlust des Hautmantels in Kauf genommen werden. In der klinischen Routine wird häufig auch eine verzögerte Rekonstruktion vorgenommen, meist im Falle einer autologen Rekonstruktion. Dabei wird das Implantat nach SSM/NSM nur temporär, im Sinne eines Platzhalters, eingesetzt, um später gegen Eigengewebe ausgetauscht zu werden. Der Vorteil dieser Strategie ist das Vornehmen der definitiven Rekonstruktion nach Vorliegen der definitiven Histologie und einer evtl. abgeschlossenen Strahlentherapie (LoE 3b/B/AGO +).

Peri-/intraoperative Antisepsis/Antibiose

Die peri-/intraoperative Behandlung mit einer lokalen antiseptischen und/oder antibiotischen Therapie bei der Brustrekonstruktion ist im Vergleich zu keiner derartigen Behandlung mit einem statistisch signifikanten Vorteil assoziiert. Im Rahmen einer Metaanalyse aus 11 Studien mit 15 966 Mastektomien konnte gezeigt werden, dass die Infektionsrate der rekonstruierten Seite deutlich gesenkt werden konnte (RR = 0,26, 95%-KI: 0,12 – 0,60, p = 0,001). Im Gegensatz dazu ließ sich ein entsprechender Vorteil durch eine Verlängerung der intravenösen Antibiose gegenüber einer Antibiose für 24 Stunden nicht zeigen (RR = 0,80, 95%-KI: 0,60 – 1,08, p = 0,13). Daher wird eine perioperative Antibiose lediglich für maximal 24 Stunden empfohlen (LoE 2a/B/+) 17 ,  18 .

Netz-/ADM-gestützte Implantatrekonstruktion

Wurde bis vor wenigen Jahren bei der Implantatrekonstruktion noch meist eine subpektorale Implantatposition gewählt, so hat sich mittlerweile wieder die epipektorale Implantatlage durchgesetzt. Formstabile Implantate, Netze/Netztaschen, azelluläre dermale Matrizes (ADM) oder Gewebematrizes sowie die Möglichkeit einer späteren Nachmodellierung der rekonstruierten Brust mittels Lipofilling garantieren heute kosmetisch bessere und nachhaltig stabile Ergebnisse ( Abb. 4 ). Eine große Auswahl an Netzen und ADMs ist aktuell kommerziell verfügbar und in Studien überprüft worden 19 ,  20 , ein prospektiv randomisierter Head-to-Head-Vergleich fehlt jedoch. Auch die Fragestellung subpektoral vs. präpektoral ist bis dato noch nicht hinreichend geklärt 21 . Hier kann die laufende prospektiv-randomisierte PREPEC-Studie (NCT04293146) möglicherweise zusätzliche Aufklärung bringen. Eine aktuell in Planung befindliche deutsche Studie wird darüber hinaus untersuchen, ob eine Netz- oder ADM-gestützte Implantatrekonstruktion und eine Implantatrekonstruktion ohne weiteres Material dieselben Outcomes haben.

Abb. 4

 Onkoplastische Brustchirurgie an 2 Beispielen: a  dermoglanduläre Rotation rechts bei großem Tumor zur Vermeidung einer Höhenveränderung des Mamillen-Areola-Komplexes. b  Tumoradaptierte Reduktionsplastik links mit angleichender Operation rechts in inverser T-Schnitt-Technik mit kranialem Mamillenstiel.

Aufgrund der limitierten Datenlage kann die AGO Mamma aktuell auch keine Empfehlung aussprechen, die die sub- gegenüber der präpektoralen Implantatposition (LoE 3b/C/AGO +/−) oder eine Netz- gegenüber einer ADM-unterstützten Technik favorisiert ( Abb. 5 ). Der Operateur sollte die jeweilige Entscheidung individuell auf die Patientin abstimmen.

Abb. 5

 Netze und ADMs mit Implantatrekonstruktion (Endpunkt Lebensqualität/Komplikationen).

Auch wenn prospektiv-randomisierte Studien zu den wichtigen Fragestellungen fehlen, so zeichnet sich aktuell ab, dass die Komplikationsraten bei der ADM-gestützten vs. die netzgestützte Implantatrekonstruktion höher sind 22 .

SSM/NSM und Rekonstruktion

Unabhängig von der oben ausgeführten Diskussion zur Implantatposition und möglichen Materialien dürfte jedoch mittlerweile klar sein, dass die SSM, aber auch die NSM onkologisch sicher sind (LoE 2b/B/AGO ++) und für die Patientin eine höhere Lebensqualität bedeuten (LoE 2b/B/AGO ++). Hinsichtlich der verschiedenen Zugangswege macht die AGO Mamma keine Unterschiede, allerdings weist der inferolaterale Zugang über die Inframammärfalte die geringste Komplikationsrate auf. Es sollte allerdings während der OP darauf geachtet werden, dass der Einsatz von Wundhaken so gering wie möglich sein sollte, um Hautnekrosen zu vermeiden.

Prävention der Kapselfibrose

Die Entstehung einer Kapselfibrose ist abhängig von der Art der Operation. Bei der Mamma-Augmentation liegt sie bei etwa 2 – 8%, bei der Rekonstruktion nach SSM/NSM bei etwa 20% und nach zusätzlicher Strahlentherapie bei etwa 40% 23 .

Ausreichende Evidenz für die Reduktion der Kapselfibrose liegt für die Verwendung von texturierten vs. glatten Implantaten vor (LoE 1a/A/AGO +) 24 vor. Allerdings muss insbesondere bei texturierten Implantaten über das Risiko eines brustimplantatassoziierten großzellig-anaplastischen Lymphoms (BIA-ALCL) aufgeklärt werden, welches mit einer Inzidenz von 1 : 3000 bis 1 : 30 000 auftreten kann. Auch können die Verwendung eines Netzes (LoE 3a/C/AGO +) oder einer ADM (LoE 2a/B/AGO +) vs. nil zu einer Reduktion der Kapselfibrose führen 25 . Die Verwendung einer intraoperativen lokalen Antibiotika-/Antiseptikaspülung kann, bei jedoch limitierter Evidenz aufgrund schlechter Studienqualität, ebenfalls eine Reduktion der Kapselfibrose bewirken (LoE 2a/B/AGO +) 26 . Kritisch zu sehen ist sicherlich die Verwendung der aus der Asthmatherapie bekannten Leukotrienantagonisten Montelukast und Zafirlukast. Die Datenlage ist äußerst beschränkt und Daten zur Langzeittoxizität sind nicht vorhanden 27 . Ein kürzlich publiziertes systematisches Review konnte keinen Vorteil für die Durchführung einer Brustmassage zeigen, sodass hier alles beim Alten bleibt und eine Massage keinen Effekt auf die Entstehung einer Kapselfibrose hat (LoE 3a/C/AGO −) 28 .

Operatives Management der Axilla

Der Nodalstatus galt lange als wichtigster Prognosefaktor und Entscheidungshilfe für die adjuvante System- und Strahlentherapie. Mit dem wachsenden Verständnis um die Tumorbiologie erfolgt die Systemtherapie heute entsprechend den intrinsischen Subtypen. Andererseits werden innerhalb des Mammografie-Screenings frühere Tumorstadien mit weniger häufiger axillärer Metastasierung entdeckt 29 . Auch ist die Sonografie der axillären Lymphknoten technisch und personell so weit verbessert worden, dass die entfernten Sentinel-Lymphknoten (SLN) nur noch selten befallen sind. Es stellt sich also die Frage nach einer Deeskalation der Axillachirurgie 30 .

Operatives Management der Axilla im adjuvanten Setting

Die Etablierung der SLNE Anfang des jetzigen Jahrtausends war ein Meilenstein in der Therapie des invasiven Mammakarzinoms 31 . In randomisierten Studien konnte gezeigt werden, dass die Falsch-Negativ-Rate (FNR) für die SLNE 5 – 8% beträgt und diese keinen Einfluss auf das krankheitsfreie Überleben und Gesamtüberleben hat 32 . Derzeit sind geschätzt 50 – 60% aller Mammakarzinompatientinnen bei Erstdiagnose klinisch nodal negativ (cN0), Patientinnen aus dem Mammografie-Screening sogar in 75% 29 .

Der Lymphknotenstatus zum Zeitpunkt der Diagnosestellung wird klinisch und sonografisch untersucht. Für Patientinnen mit palpatorisch und sonografisch unauffälligen axillären Lymphknoten gilt die alleinige SLNE als der Standard (LoE 1b/A/AGO ++). Gleiches gilt auch für Patientinnen mit Mammakarzinom während der Schwangerschaft oder Stillzeit. Hier sollte allerdings nur 99m Technetium-Kolloid verwandt werden. Ohnehin besteht für 99m Technetium-Kolloid mit LoE1a/GRA/AGO + der höchste Empfehlungsgrad, während alle anderen Markierungstechniken mit AGO +/− oder AGO − bewertet werden. Besonders bei der Verwendung von magnetischen Nanopartikeln zur Sentinel-Markierung muss beachtet werden, dass es zu einer signifikanten Einschränkung der Aussagekraft der MRT-Bildgebung auch über mehrere Jahre nach Injektion kommen kann, wenn die MRT in der Nachsorge, z. B. bei Hochrisikopatientinnen notwendig ist. Bei Patientinnen mit Tumoren > 5 cm, multifokalem oder multizentrischem Mammakarzinom, DCIS mit geplanter Mastektomie, Mammakarzinom des Mannes und nach vorausgegangener Tumorektomie sollte die SLNE ebenfalls erfolgen (AGO +).

Die SLNE ist zwar weniger radikal als die klassische Axilladissektion (ALND) jedoch immer noch eine invasive Prozedur, was zu postoperativen Komplikationen führen kann 33 ,  34 :

Lymphödem: 10 – 20% ALND vs. 5 – 7% SLNE

Einschränkung der Lebensqualität: 35% ALND vs. 23% SLNE

Schmerzen im Arm bzw. Taubheit/Kribbeln: 31% ALND vs. 11% SLNE

Laufende prospektiv-randomisierte Studien (SOUND, NCT02167490; INSEMA, NCT02466737; BOOG 2013-08; NCT02271828) untersuchen die Notwendigkeit der SLNE bei klinisch nodal negativen Mammakarzinomen und brusterhaltender Operation, da die SLNE bei diesen Patientinnen nur einen geringen therapeutischen Nutzen haben dürfte. Das optimale Vorgehen im Falle einer Mastektomie wird derzeit in weiteren prospektiven Studien (POSNOC, NCT02401685; SENOMAC, NCT02240472) untersucht.

In der INSEMA-Studie – eine prospektiv-randomisierte Studie zum Vergleich der SLNE vs. keiner SLNE bei Patientinnen mit einem frühen invasiven Mammakarzinom (≤ 5 cm, cN0) und brusterhaltender Therapie – wurden 2021 erstmals Daten zu Patient-reported Outcomes hinsichtlich der Lebensqualität vorgestellt. Der Verzicht auf die SLNE war mit klinisch bedeutsamen geringeren Armsymptomen (Schmerz in Arm oder Schulter, Schwellung des Arms oder der Hand und der Armmobilität) gegenüber Patientinnen mit SLNE und erst recht gegenüber Patientinnen mit einer ALND einhergehend 35 .

Aufgrund des positiven Datenlage empfahl die ASCO bereits 2021 den Verzicht auf jede axilläre Intervention – auch keine SLNE – bei Patientinnen über 70 Jahre mit günstiger Tumorbiologie (hormonrezeptorpositiv HER2-negativ, T1 N0), die eine alleinige endokrine Therapie bekommen würden 36 . Auch die AGO Kommission Mamma erlaubt den Verzicht auf axilläre Operation bei älteren Patientinnen mit cN0-Status unter bestimmten Voraussetzungen (> 70 Jahre, Komorbidität, pT1, HR+, HER2-negativ). In diesem Fall wird die SLNE mit +/− bewertet. Die Indikation soll hier individuell gestellt werden. Daten zum onkologischen Outcome werden für die SOUND-Studie (2022) und für die INSEMA-Studie (Ende 2024) erwartet.

Operatives Management der Axilla im neoadjuvanten Setting

Patientinnen mit einer Indikation für eine neoadjuvante Chemotherapie (NACT) und initial klinisch negativen axillären Lymphknoten (cN0), sollten keine operative Intervention und auch keine Stanzbiopsie (engl. Core Needle Biopsy, CNB) vor der NACT erhalten. Bei post-NACT ycN0 wird die alleinige SLNE (AGO ++) empfohlen. Da der axilläre Lymphknotenstatus für die weitere Eskalation oder Deeskalation der post-neoadjuvanten Systemtherapie von entscheidender Bedeutung ist, wird bei Nachweis von Tumorzellen zur ALND mit unterschiedlichen Empfehlungsgraden geraten ( Abb. 6 ) 37 ,  38 :

Abb. 6

 Aktuelle Empfehlungen der AGO Kommission Mamma zur operativen Axillaintervention im Zusammenhang mit der neoadjuvanten Chemotherapie.

ypN0(i+) (sn): AGO +/−

ypN1mi (sn): AGO +

ypN1 (sn): AGO ++

Eine retrospektive Analyse der US National Cancer Data Base (NCDB) konnte für initial cN0-Patientinnen (N = 5377) mit einem HER2-positiven oder triple-negativen (TNBC) Mammakarzinom und einer pathologischen Komplettremission in der Brust (Brust-pCR) einen histopathologischen Befall axillärer Lymphknoten in nur 1,6% der Fälle finden 39 . Fand sich in der Brust keine pCR, so betrug die Rate befallener Lymphknoten 27% 39 . In einer analogen Studie mit 290 cN0-Patientinnen und HER2+/TNBC fanden sich bei allen Patientinnen mit einer Brust-pCR (40,4%) tumorfreie axilläre Lymphknoten (ypN0), während sich bei einer Brust-non-pCR in 6% positive Lymphknoten (ypN+) zeigten 40 . Die Autoren beider Studien halten eine Axillaintervention in der Subpopulation der initial cN0 HER2+/TNBC und Brust-pCR für nicht mehr erforderlich. Voraussetzung ist dafür aber die Bestimmung der Brust-pCR durch eine Operation 41 . Ob die sichere Bestimmung der Brust-pCR durch minimalinvasive Verfahren unter Einsatz künstlicher Intelligenz zukünftig möglich sein wird, bleibt abzuwarten 42 . In der prospektiven EUBREAST-01-Studie (NCT04101851) wird der Verzicht auf jede Form der Axillaintervention bei initial cN0 HER2-positiven oder TNBC und klinisch kompletter Remission in der Brust untersucht.

Bei Patientinnen, die einen klinisch und/oder sonografisch positiven axillären Lymphknotenstatus (cN+) vor der Systemtherapie aufweisen, sollte dieser minimalinvasiv durch eine Stanzbiopsie histologisch bestätigt werden. In diesem Zusammenhang wird in Deutschland oft eine Markierung des biopsierten Lymphknotens vorgenommen. Dies ist aber international kein Standard. Für den Vergleich einzelner Marker (Clip/Coil, Kohle, magnetischer Seed, Radar-Reflexion, Radiofrequenzmarker etc.) gibt es keine ausreichende Evidenz, sodass die Teilnahme an der AXSANA-Studie (NCT04373655) von der AGO Kommission Mamma empfohlen wird 10 ,  43 . Patientinnen, die nach der NACT weiterhin einen Lymphknotenbefall aufweisen (ycN+) ist eine ALND (AGO ++) zu empfehlen. Die bildgebende Erkennbarkeit des axillären Ansprechens auf die NACT ist eingeschränkt 44 ,  45 . Im Fokus der aktuellen Forschung steht das optimale Management bei Patientinnen, die eine sogenannte axilläre Konversion (cN+ → ycN0) erreichen. In dieser Gruppe kommen unterschiedliche Techniken weltweit zum Einsatz: die ALND, die SLNE und die sogenannte „Targeted axillary dissection“ (TAD). Um eine TAD durchführen zu können, muss vor Beginn der NACT mindestens einer der befallenen Lymphknoten markiert werden. Dieser Lymphknoten wird als Target-Lymphknoten bezeichnet. Die TAD ist definiert als Entfernung des Sentinel-Lymphknoten und des Target-Lymphknotens. Bei Patientinnen, die initial einen begrenzten Nodalbefall aufwiesen (bildgebend 1 – 3 suspekte Lymphknoten vor NACT), werden die TAD und die ALND als gleichwertige Techniken empfohlen (AGO +). Bei höhergradigem Nodalbefall (ab 4 suspekten Lymphknoten) wird die TAD nur mit +/− bewertet, weil die Falsch-negativ-Rate in diesem Kollektiv möglicherweise höher ist ( Abb. 7 ) 46 . In Abhängigkeit von dem histopathologischen Befund der im Rahmen der TAD entfernten Lymphknoten sollte die weitere Therapie der Axilla erfolgen ( Abb. 6 ). Eine alleinige SLNE im cN+ → ycN0 Kollektiv wird lediglich mit AGO +/− bewertet und stellt in Deutschland keinen Standard dar. Im Gegensatz dazu wird die alleinige SLNE im Ausland häufiger eingesetzt. Beobachtungsstudien zufolge ist die Lokalrezidivrate sehr gering, wenn 3 oder mehr negative Sentinel-Lymphknoten nach NACT entfernt wurden und eine Strahlentherapie erfolgte 47 . Da ein blindes axilläres Sampling bei diesen Patientinnen nicht indiziert ist, bietet die TAD eine Alternative für diese Patientinnen. Caudle et al. konnten eine signifikante Reduktion der Falsch-negativ-Rate von 10,1% mit alleiniger SLNE und 4,2% für die alleinige Entfernung des Target-Lymphknotens (TLNE = Targeted Lymph Node Exstirpation) auf 1,4% für die TAD zeigen 48 . Wird histopathologisch eine Mikro- oder Makrometastase im Rahmen der TAD festgestellt, soll die ALND komplettiert werden. Im Falle von residualen isolierten Tumorzellen (ypN0 [i+]) sind die therapeutischen Konsequenzen noch unklar und sollten im Rahmen von Studien (z. B. AXSANA) weiter untersucht werden (LoE2b/B/AGO +/−) 43 . In weiteren Studien wird das optimale strahlentherapeutische Management in diesem Setting untersucht (TAXIS, ALLIANCE A011202).

Abb. 7

 Aktuelle Empfehlungen der AGO Kommission Mamma zur Targeted Axillary Dissection.

Zusammenfassung

Die operative Therapie des Mammakarzinoms erlebte in den letzten 2 Dekaden einen Wandel. Dabei steht die Deeskalation der chirurgischen Behandlung im Fokus der Forschung. So nimmt die Häufigkeit radikaler Operationsverfahren wie die Mastektomie und Axilladissektion ab. Immer mehr Patientinnen werden (onkoplastische) brusterhaltende Operationen und Techniken wie die Sentinel-Lymphknoten-Exzision oder Targeted axillary Dissection empfohlen. Zu den wichtigsten Neuerungen in der aktualisierten Fassung der AGO-Empfehlungen gehören die Aufwertung der intraoperativen Sonografie zur Lokalisation nicht palpabler Läsionen und die Einführung des „no tumor on ink“-Ziels beim invasiven Mammakarzinom mit DCIS-Komponente, unabhängig davon, ob eine extensive intraduktale Komponente vorliegt oder nicht. Auch die Voraussetzungen für eine Targeted axillary Dissection wurden genauer definiert. Insbesondere bei Patientinnen mit höhergradigem Nodalbefall (≥ 4 suspekte Lymphknoten vor Beginn der neoadjuvanten Chemotherapie) soll die Technik nur nach sorgfältiger Abwägung verwendet werden.