Effect of systemic arterial hypertension and use of antiproteinuric drug in induction therapy for lupus nephritis.

OBJECTIVE: To evaluate the therapeutic response to induction treatment in lupus nephritis patients.
METHODS: A total of 29 patients diagnosed with systemic lupus erythematosus and biopsy-proven nephritis were divided into two groups, one with hypertensive individuals and another non-hypertensive patients. The hypertensive patients included were on drugs with antiproteinuric effect. The induction treatment comprised mycophenolate mofetil or cyclophosphamide, based on 24-hour proteinuria and serum creatinine parameters for therapeutic evaluation after 6 months of intervention. The retrospective evaluation of the follow-up was made based on information collected from the medical records.
RESULTS: Patients with and without hypertension presented similar behaviors of proteinuria (p=0.127) and creatinine (p=0.514) over time. For proteinuria, only the time effect (p=0.007), but not hypertensive effect (p=0.232), was found. There was a reduction in proteinuria levels (reduction by 3.28g/24 hours, on average) from the beginning to the final measurement. As to creatinine, no hypertensive (p=0.757) or time (p=0.154) effects were found.
CONCLUSION: Similarity in behavior of proteinuria was observed, after induction treatment for nephritis, taking into account the hypertensive effect. The prior condition did not hinder these patients reaching the recommended proteinuria goal.

INTRODUCTION

In systemic lupus erythematous (SLE), kidney involvement has extreme impact on survival and quality of life of patients.(

Most patients with lupus nephritis (LN) have immune complex-mediated glomerular disease, often associated with tubulointerstitial changes. Renal vasculature involvement is common, ranging from vascular immune deposits to fibrinoid necrosis and thrombotic microangiopathy.(

Cardiovascular diseases are the main causes of death in these patients, however, due to systemic involvement and treatment with immunosuppressants, infectious diseases and renal dysfunction stand out as important causes of death.(

The importance of renal involvement is evident since approximately 10% to 30% of individuals with LN progress to established chronic kidney disease (CKD), requiring renal replacement therapy, which leads to increased morbidity and mortality.(

The role of kidney biopsy is therefore essential, since clinical, immunological or laboratory parameters do not predict histological findings. Biopsy helps defining the mechanism of kidney involvement, guiding the treatment.(

According to the European League Against Rheumatism (EULAR) and the American College of Rheumatology (ACR), it is recommended that kidney biopsy be carried out whenever there is a sign of renal involvement, especially proteinuria ≥0.5g/24 hours with glomerular dysmorphic hematuria and/or casts.[6]

The severity of this disease varies, depending on the location of the immune complex deposit and quality of autoantibodies. Some forms do not require kidney-targeted therapy. Most have good long-term results, without the risks related to exposure to an immunosuppressive regimen.(

The treatment of LN is an emergency among the proliferative forms, considering the risk of progression to CKD.( Lupus nephritis is initially treated with steroids, used in conjunction with other immunosuppressants in induction therapy, such as mycophenolate mofetil (MMF) and cyclophosphamide (CP). Calcineurin inhibitors or rituximab are recommended as complementary alternative options in LN.(

The basis of treatment includes anti-inflammatory and immunosuppressive agents to interrupt autoimmune chains. The treatment induction phase includes an interval of 3 to 6 months, followed by the maintenance phase. Determining the end of treatment is not well established.( Such therapeutic regimens showed a rise of approximately 80% in five-year survival, but the rates of complete kidney response in one year are only 10%-40%.(

Proteinuria and serum creatinine levels have been widely accepted as short-term response measurements, since they are non-invasive and accessible, reflecting the severity of kidney damage.(

The short-term renal response parameters, using long-term data obtained from the Euro-Lupus Nephritis study, demonstrated an absolute proteinuria level of 0.8g per day, at 12 months after randomization, is the best individual predictor of good renal prognosis over a period of 7 years.(

Significant percentage of patients with LN progress to CKD, although this is not a significant cause of the disease. Systemic Arterial Hypertension (SAH) and diabetes mellitus (DM) are the most important morbidities associated with the development of kidney dysfunction. Diabetes mellitus is the leading cause of CKD in developed countries and is close to the figures of hypertension and chronic glomerulonephritis as the main causes in developing countries.( In the case of SAH, the pathogenesis is not well known; it is likely the result of many genetic and environmental factors that have multiple composite effects on cardiovascular and renal structures and functions.(

The roles of the immune system and chronic inflammation in the development of hypertension and its complications are increasingly well established. Understanding the development of hypertensive disease in an inflammatory setting may have great clinical relevance in establishing the relation between autoimmune disorder and the progression of increased peripheral vascular resistance.(

Disorders generated by changes in the renal microvasculature associated with the deposition of immune complexes play a central role in the development of CKD and, possibly, have a direct effect on the therapeutic response to nephritis.(

OBJECTIVE

To comparatively evaluate the response to induction therapy for lupus nephritis, considering proteinuria and serum creatinine levels in patients diagnosed as systemic arterial hypertension, on antiproteinuric medication, and patients not presenting this disease and not using this medication.

METHODS

A retrospective study of patients with biopsy-proven LN, followed from January 2006 to February 2018, at a rheumatology outpatient clinic in the city of São Paulo (State of São Paulo - SP).

This study included 29 patients, of both sexes and all ages. Systemic arterial hypertension was used as variable. The primary endpoint was to study the response to therapy in LN patients with SAH as compared to individuals with no diagnosis of hypertension, treated with CP or MMF induction, with absolute proteinuria levels as the response parameter. The secondary endpoint included changes in serum creatinine levels and the percentage decrease in proteinuria.

The studied population consisted of patients diagnosed with SLE, according to the ACR 1997 criteria, and the Systemic Lupus International Collaborating Clinics (SLICC) from 2012.( Lupus nephritis was diagnosed based on the findings of the biopsy, according to the classification of the International Society of Nephrology (ISN)/Renal Pathology Society (RPS).(

All biopsy-proven cases were included in our study. Patients of both sexes and different age groups were considered. Among the group of patients with SAH, only those who, at the time of disease activity were already on antihypertensive drugs with antiproteinuric effect - angiotensin-converting enzyme inhibitors (ACEi) or angiotensin receptor blockers (ARB), were included.

Patients with the following conditions were excluded from the study: CKD stage IV or more advanced; DM patients; chronic glucocorticoid users; previous treatment with CP or MMF for less than a year from the last induction; use of medication other than MMF and CP as induction therapy.

For the purpose of analyzing the response to treatment, we established the criteria proposed by the consensus of the Brazilian Society of Rheumatology. Complete remission (CR) was defined as proteinuria <0.5g in 24 hours, and partial remission (PR) was defined as >50% reduction in initial proteinuria with value <3.0g in 24 hours.(

The selected patients were submitted to therapy with CP or MMF. Induction was conducted including pulse therapy with methylprednisolone (0.5 to 1g intravenously, or 10 to 30mg/kg/ day, for 3 consecutive days). Prednisone doses remained between 0.5 to 1mg/kg/day, for 3 to 4 weeks, with subsequent tapering and aiming at a dose of 5 to 10mg/day, in 6 months. In conjunction with steroid therapy, intravenous CP at 0.5 to 1g/m2 of body surface area was included monthly, for 6 months, or 0.5g intravenous CP, every 15 days for 3 months, or MMF 2 to 3g/day.

These patients were selected based on the criteria described, and considering the purpose of assessing the impact of SAH in the induction therapy, they were divided into two groups: Group 1, nine patients with no diagnosis of SAH; and Group 2, 20 subjects with diagnosis of SAH.

The retrospective evaluation of the follow-up was done based on information collected from medical records, selecting the last laboratory data prior to the beginning of induction therapy and, in the evaluation of the therapeutic response, data from 3 to 6 months from the beginning of treatment were selected. The 24-hour urinary protein was measured as gram/24 hours, and serum creatinine as mg/dL.

Statistical methods

First, data were descriptively analyzed. For categorical variables, absolute and relative frequencies were presented and, for numerical variables, summary measures.

Due to the sample size, the existence of associations between two categorical variables was verified using Fisher’s exact test. The comparison of mean age by SAH was done by Student’s t test. The data distribution normality was verified using the Kolmogorov-Smirnov test. Variations in the percentages of change and in relative proteinuria were verified via Student’s t test for one sample.

In order to assess the behavior of proteinuria and creatinine at data points and SAH, the generalized estimating equation (GEE) models were used with identity link function and normal marginal distribution.

For all statistical tests, a significance level of 5% was set. The GEE models were estimated using STATA 12. For other analyses, the software (SPSS) 20.0 was used.

RESULTS

The data of 29 patients were evaluated, the mean age was 50.1 years, range 23-78 years, and 93.1% were female.

When comparing the biopsy results between Groups 1 and 2, there was predominance of proliferative glomerulonephritis (class III/IV), with 55.5% and 70%, followed by class V, with 33.3% and 25%, respectively; however, there were no distinct distributions in relation to biopsies (p=0.393). On the other hand, there were differences in the mean age (p=0.049), which was lower in Group 1.

The evaluation of proteinuria and creatinine behavior at data points and SAH was done using the GEE model.

As depicted in table 1, Groups 1 and 2 presented similar behaviors of proteinuria (p=0.127) and creatinine (p=0.514) over time.

Table 1

Results of the generalized estimating equations model for proteinuria and creatinine

Variables	Coefficient (95%CI)	p value
Proteinuria, g/24 hours
SAH*	-1.70 (-4.49-1.09)	0.232
Time, post†	-3.28 (-5.68- -0.88)	0.007
Interaction time versus SAH	1.99 (-0.56-4.54)	0.127
Constant	4.35 (1.76-6.94)	0.001
Creatinine, mg/dL
SAH*	0.09 (-0.49-0.68)	0.757
Time†	-0.29 (-0.69-0.11)	0.154
Interaction time tempo versus SAH	0.15 (-0.30-0.61)	0.514
Constant	1.10 (0.76-1.44)	<0.001

n=58 observations concerning 29 patients.

* no SAH as reference; † using pre induction therapy values as reference.

95% CI: 95% confidence interval; SAH: systemic arterial hypertension.

In addition, for proteinuria, only the effect of time was seen (p=0.007), not of SAH (p=0.232). Therefore, a reduction in urinary protein levels is noted (reduction by 3.28g/24hours, on average) from the beginning to the post-induction moment, as shown in table 2. For creatinine, no effects were found of SAH or time (p=0.757 and p=0.154, respectively). These average behaviors are shown in figures 1 and 2.

Table 2

Summary-measurements of urinary protein and creatinine as per systemic arterial hypertension

Variables	Assessment data point
	Pre	After 3-6 months	Variation*
Urinary protein, g/24 hours
No SAH
Mean±SD	4.35±4.13	1.07±1.08	-3.28±3.82
Median (Min-Max)	3.2 (1.00-14.79)	0.37 (0.15-3.22)	-2.26 (-13.18- -0.79)
SAH
Mean±SD	2.65±2.38	1.36±1.73	-1.29±2.01
Median (Min-Max)	2.26 (0.46-9.80)	0.57 (0.12-6.85)	-1.35 (-6.01-3.46)
Creatinine, mg/dL
No SAH
Mean±SD	1.10±0.54	0.81±0.15	-0.29±0.63
Median (Min-Max)	0.90 (0.70-2.30)	0.80 (0.50-1.00)	0.00 (-1.80-0.10)
SAH
Mean±SD	1.19±1.09	1.06±0.64	-0.14±0.51
Median (Min-Max)	0.90 (0.60-5.70)	0.90 (0.60-3.60)	0.00 (-2.10-0.40)

n=9 and n=20, respectively for Groups 1 and 2.

* post - pre-induction therapy values. SAH: systemic arterial hypertension; SD: standard deviation.

Figure 1

Estimation of the means for creatinine in evaluation point, as per hypertension

SAH: systemic arterial hypertension.

Figure 2

Estimation of the means for urinary protein in evaluation point, as per systemic arterial hypertension

SAH: systemic arterial hypertension.

Since the groups had different mean ages, the regression model was adjusted including age in the model.

As depicted in table 3, age was significant for proteinuria (p=0.019), but not for creatinine (p=0.745). Therefore, for proteinuria, a reduction by 0.06g/24 hours was seen for each increase by one year of age. Again, it can be noted that patients with SAH and without SAH presented similar behaviors of proteinuria (p=0.055) and creatinine (p=0.478) over time. In addition, for proteinuria, only the effect of time (p<0.001) was found, not of SAH (p=0.255). There is therefore a reduction in proteinuria levels (reduction by 3.28g/24 hours, on average) from the beginning to the post induction moment. For creatinine, there were no effects of SAH (p=0.690) or time (p=0.104).

Table 3

Results of the model generalized estimation equations for proteinuria and creatinine with adjustment for the inclusion of age in the model

Variables	Coefficient (CI95%)	p value
Proteinuria
SAH*	-1.05 (-2.85-0.76)	0.255
Time, post†	-3.28 (-4.97- -1.59)	<0.001
Interaction time versus SAH	1.99 (-0.05-4.02)	0.055
Age	-0.06 (-0.12--0.01)	0.019
Constant	7.15 (4.40-9.90)	<0.001
Creatinine
SAH*	0.13 (-0.50-0.76)	0.690
Time, post†	-0.29 (-0.64-0.06)	0.104
Interaction time versus SAH	0.15 (-0.27-0.57)	0.478
Age	0.00 (-0.03-0.02)	0.745
Constant	1.26 (0.20-2.31)	0.020

n=58 observations concerning 29 patients.

* no SAH as reference; † using the pre-induction therapy values as reference.

95%CI: 95% confidence interval; SAH: systemic arterial hypertension.

There was a reduction in the percentage of change in both Groups 1 (p=0.013) and 2 (p=0.001), as demonstrated in figure 3, which shows a greater variation in Group 1. There was also a relative reduction in proteinuria in patients in Group 1 (p<0.001) and Group 2 (p=0.001), graphically represented in figure 4. As depicted in table 4, there were no distinct distributions of changes in proteinuria consequent to SAH (p=0.689) or differences in means of relative variations in proteinuria consequent to SAH (p=0.091).

Figure 3

Proportion of proteinuria change after the intervention and respective 95% confidence interval, as per systemic arterial hypertension

SAH: systemic arterial hypertension.

Figure 4

Mean relative proteinuria variation and respective 95% confidence interval, as per systemic arterial hypertension

SAH: systemic arterial hypertension.

Table 4

Distribution of patients by classification of post-induction proteinuria and relative variation of proteinuria

Variables	Total	No SAH	SAH	p value
Proteinuria* post				0.689
No change (≤0.5g/24 hours)	13/28 (46.4)	5/9 (55.6)	8/19 (42.1)
Altered (>0.5g/24 hours)	15/28 (53.6)	4/9 (44.4)	11/19 (57.9)
Relative variation† of proteinuria				0.091‡
Mean±SD	-52.88±43.32	-73.15±21.76	-43.75±47.79
Median (Min-Max)	-57.24 (-96.00; 102.06)	-79.00 (-96.00; -38.67)	-52.76 (-92.22; 102.06)

Results expressed as n (%) or %.

Relative variation of proteinuria: n=9 and n=20, respectively for Groups 1 and 2. Kolmogorov-Smirnov test for distribution normality of relative variation of proteinuria (p=0.317).

* only for patients with abnormal proteinuria on the initial assessment; † post- and pre-induction therapy values. ‡ Fisher’s exact test or Student t test.

SAH: systemic arterial hypertension; SD: standard deviation.

DISCUSSION

Based on analysis of the results and taking into account the data obtained in the primary endpoint, there was similarity in the behavior of proteinuria among patients with and without SAH. Both obtained an average reduction by 3.28g/24 hours. This result suggests the fact that hypertensive patients already on antiproteinuric drug and, possibly, presenting SAH-related microvasculature lesions, does not have a significant direct effect on this parameter.

Considering also the elements of the primary endpoint, it is evident that the serum creatinine level, as well as urinary protein, suffer no secondary effect of the variable SAH. What is noted in the graphic analysis is higher serum creatinine levels among hypertensives, which we attribute to age and SAH.

In progressive nephropathies, such as hypertensive nephropathy, severe dysfunction of the glomerular capillary barrier of circulating proteins causes protein overload on tubular epithelial cells, and activation of the intrarenal complement, which is responsible for the propagation of damage to the tubular-interstitial compartment.(

The abnormal passage of plasma proteins through the glomerular capillary wall is responsible for more podocyte lesions and progression to glomerulosclerosis. However, we must highlight other mechanisms that lead to the activation of proximal tubular cells, interstitial inflammation and fibrosis, such as albumin toxicity, in addition to transferrin and ultra-filtered immunoglobulins, and activation of the complement pathway.(

One of the first clinical trials supporting the concept of proteinuria as an independent risk factor for the progression of kidney disease was the Modification of Diet in Renal Disease (MDRD). Since then, numerous analyzes have confirmed this observation. Consequently, hypotensive medications for patients with kidney disease are based on efficacy of these agents in reducing proteinuria.(

Several studies that demonstrated renoprotection with ACE inhibitors or ARB also reported reduction in proteinuria. An analysis of studies in patients with hypertension and diabetic nephropathy, and in non-diabetic patients with hypertension and nephropathy showed the initial changes in proteinuria had a favorable relation with severity of long-term kidney deterioration.(

Renal parameters of proteinuria and serum creatinine have been widely accepted as short-term response measurements, since they are non-invasive, easily quantifiable and can reflect kidney injury. They are used individually and in combination in clinical trials to determine the efficacy of new drugs in lupus patients, although their usefulness in predicting long-term renal outcome has not been studied.(

Dall’Era et al.,( demonstrated results that provide a convincing argument for the use of the absolute level of proteinuria alone, as a measurement of therapeutic response and a valuable long-term prognostic marker. However, the absolute serum creatinine level after one year did not add much to the predictive value of the absolute level of proteinuria alone. In this study, they also suggested the frequently used criterion of 0.5g of proteinuria per day may not be the best.(

A study in the Brazilian population showed proteinuria less than 0.8g/24 hours at 12-month follow-up was the single best predictor of a good long-term kidney outcome, in an ethnically mixed group of patients with severe nephritis. Regarding histological classes, membranous glomerulonephritis appears to have a more favorable long-term course as compared to the proliferative forms of the disease, and there are some concerns about the performance of the proposed proteinuria target, which may be different in patients with proliferative forms as compared to membranous disease.(

We expected to find in our study that hypertensive patients, due to the fact they were already on a nephroprotective agent, would present a more satisfactory response in relation to non-hypertensive patients in the short run, what was not confirmed.

During the analysis of the secondary endpoint, we evaluated that, although patients with hypertension had a lower initial proteinuria value, the percentage decrease in proteinuria of non-hypertensive patients did not show a comparative statistical difference related to the two groups, despite a reduction of 73.15% between those without SAH versus 43.75% of those with SAH.

Such a difference in decrease is expected, since hypertensive patients who had previously used an antiproteinuric drug already had an initial value lower than the others. However, another factor to be considered is the likely residual albuminuria related to hypertensive disease and not necessarily the activity of lupus disease.(

With regard to the targeted proteinuria, 55.6% of non-hypertensive subjects reached the established target of 0.5g/24 hours compared to 42.1% of hypertensive subjects. These data demonstrated that 13.5% more non-hypertensive patients submitted only to induction therapy reached the target value. This difference was not significant in our analysis, and regarding this result, we must take into account proteinuria secondary to underlying hypertensive disease.

The ideal target for proteinuria is debatable, nevertheless the importance of reaching it is unquestionable, since it is a marker of atherosclerosis and vascular disease in the general population and in patients with DM, with an estimated 50% higher risk of coronary atherosclerotic disease than healthy controls.(

Proteinuria from active lupus kidney disease or CKD in SLE is therefore associated with cardiovascular diseases and, hence, considered a prognostic factor. In patients with SLE, there is an increase in the mortality rate related to premature atherosclerosis, with a higher prevalence of significant coronary artery obstruction as compared to healthy controls. In general, patients with SLE are at higher risk for accelerated atherosclerosis than patients with DM.(

With the objective of increasing the survival of lupus patients with renal dysfunction, the proteinuria parameter appears as both diagnostic and key prognostic value for the follow-up of these individuals. Taking into account comorbidities associated with autoimmune diseases, such as hypertension and diabetes, greater care is needed; it is possible that these patients need individual proteinuria parameters to define disease activity or remission.(

Our study has an important limitation with regard to the samples size, in addition to their heterogeneity, hindering the statistical analysis. Nonetheless, since it includes only patients with biopsy, a considerable number of patients were excluded, making it difficult to find an adequate and homogeneous number for the groups.

CONCLUSION

In this study, the similarity in the behavior of proteinuria is evident, after induction therapy for lupus nephritis, considering the effect of primary hypertension. Despite the difference in initial proteinuria between groups, after therapy there was no significant effect of hypertension on the percentage decrease in proteinuria. Therefore, previous comorbidity was not an obstacle for these patients to reach the recommended proteinuria goal.

From the results obtained, the need for in-depth studies with a larger number of patients is evident, in such a way that there is no greater interference regarding the heterogeneity between the samples.

INTRODUÇÃO

No lúpus eritematoso sistêmico (LES), o acometimento renal é de extrema importância no impacto da sobrevida e da qualidade de vida dos pacientes.(

A maioria dos pacientes com nefrite lúpica (NL) apresenta doença glomerular mediada por imunocomplexos, frequentemente associada a alterações tubulointersticiais. O envolvimento da vasculatura renal é comum, variando de depósitos imunes vasculares à necrose fibrinoide e microangiopatia trombótica.(

As doenças cardiovasculares são as principais causas de morte nesses pacientes, porém, devido ao acometimento sistêmico e tratamento com imunossupressores, os quadros infecciosos e a disfunção renal se destacam como importantes causas de óbito.(

A importância do acometimento renal fica evidente à medida que cerca de 10% a 30% dos indivíduos com NL evoluem para doença renal crônica (DRC) estabelecida com necessidade de terapia de substituição renal, o que acarreta em aumento de morbimortalidade.(

Assim, o papel da biópsia renal é imprescindível, uma vez que os parâmetros clínicos, imunológicos e laboratoriais não predizem os achados histológicos. Sua realização auxilia na definição de mecanismo de acometimento renal, guiando o tratamento de forma específica.(

Segundo a European League Against Rheumatism (EULAR) e o American College of Rheumatology (ACR), é recomendado que a biópsia renal seja feita sempre que houver sinal de envolvimento renal, especialmente proteinúria ≥0,5g/24 horas com hematúria dismórfica glomerular e/ou cilindros celulares.(

A gravidade dessa enfermidade é variável, dependendo do local de depósito do imunocomplexo e da qualidade dos autoanticorpos. Algumas formas não necessitam de terapia direcionada ao rim. A maioria apresenta bons resultados em longo prazo, sem os riscos relacionados à exposição a um regime imunossupressor.(

Dentre as formas proliferativas, o tratamento da NL é uma urgência, tendo em vista o risco de progressão para DRC.( A NL é inicialmente tratada com corticosteroide, usado em conjunto com outros agentes imunossupressores na terapia de indução − dentre eles o micofenolato de mofetila (MMF) e a ciclofosfamida (CFM). De forma complementar na NL, os inibidores da calcineurina ou do rituximabe são recomendados como opções alternativas.(

A base do tratamento envolve agente anti-inflamatório e imunossupressor, para interromper as cadeias autoimunes. A fase de indução do tratamento engloba um intervalo de 3 a 6 meses, seguida de fase de manutenção. A determinação de fim de tratamento não é bem estabelecida.( Tais esquemas terapêuticos mostraram melhora em sobrevida para cerca de 80% em 5 anos, porém as taxas de resposta renal completa em um ano são apenas 10%-40%.(

A proteinúria e os níveis séricos de creatinina têm sido amplamente aceitos como medidas de resposta de curto prazo, pois são medidas não invasivas e acessíveis, que refletem o grau de lesão renal.(

Os parâmetros de resposta renal a curto prazo, usando dados de longo prazo obtidos do estudo Euro-Lupus Nephritis, demonstram que um nível absoluto de proteinúria de 0,8g ao dia, aos 12 meses pós-randomização, é o melhor preditor individual de bom prognóstico renal em um período de 7 anos.(

Percentual significativo dos pacientes com NL progride para quadro de DRC, porém esta não se apresenta como causa significativa da enfermidade. Dentre essas enfermidades, configuram-se a hipertensão arterial sistêmica (HAS) e o diabetes mellitus (DM) como principais morbidades associadas ao desenvolvimento de disfunção renal. O DM é a causa líder de DRC em países desenvolvidos e está próximo aos números de hipertensão e glomerulonefrite crônica como principais causas nos países em desenvolvimento.( No caso da HAS, a patogênese é pouco conhecida, mas é provavelmente o resultado de numerosos fatores genéticos e ambientais que têm múltiplos efeitos compostos na estrutura e nas funções cardiovascular e renal.(

O papel do sistema imunológico e da inflamação crônica, no desenvolvimento da hipertensão, e suas complicações são cada vez mais bem estabelecidos. A compreensão do desenvolvimento da doença hipertensiva em um cenário inflamatório pode ter grande relevância clínica, a fim de contribuir para a relação entre a desordem autoimune e a progressão do aumento da resistência vascular periférica.(

As desordens geradas por alteração na microvasculatura renal associada à deposição de imunocomplexos desempenham papel central no desenvolvimento de DRC e, possivelmente, tenham efeito direto na resposta terapêutica à nefrite.(

OBJETIVO

Avaliar comparativamente a resposta à terapia de indução de nefrite lúpica, levando em conta níveis de proteinúria e níveis séricos de creatinina, entre pacientes com diagnóstico de hipertensão arterial sistêmica em uso de medicação antiproteinúrica e pacientes sem essa enfermidade e sem uso dessa medicação.

MÉTODOS

Estudo retrospectivo sobre pacientes com NL comprovada por biópsia, em acompanhamento de janeiro de 2006 a fevereiro de 2018, em um ambulatório de reumatologia, em São Paulo (SP).

Foram incluídos neste estudo 29 pacientes, de ambos os sexos e de todas as idades. Como variável, foi utilizada a presença de HAS. O desfecho primário foi estudar a resposta à terapia em pacientes com NL portadores de HAS em relação a indivíduos sem esse diagnóstico, tratados com indução, usando CFM ou MMF, tendo como parâmetro de resposta os níveis absolutos de proteinúria. O desfecho secundário inclui a alteração dos níveis de creatinina sérica e o percentual de decréscimo da proteinúria.

A população estudada foi constituída por pacientes diagnosticados com LES, de acordo com os critérios do ACR, de 1997, e do Systemic Lupus International Collaborating Clinics (SLICC), de 2012.( A NL foi diagnosticada com base nos achados da biópsia, segundo a classificação da International Society of Nephrology (ISN)/Renal Pathology Society (RPS).(

Todos os casos comprovados por biópsia foram incluídos em nosso estudo. Pacientes de ambos os sexos e grupos etários variados foram considerados. Dentre o grupo de pacientes com HAS, foram incluídos apenas aqueles que, no momento da atividade da doença, já faziam uso de anti-hipertensivos com caráter antiproteinúrico, fossem inibidores da enzima conversora de angiotensina (IECA) ou bloqueadores de receptores de angiotensina (BRA).

Pacientes com as seguintes condições foram excluídos do estudo: DRC estágio IV ou acima; portadores de DM; usuários crônicos de glicocorticoides; tratamento prévio com CFM ou MMF a menos de um ano da última indução; e uso de outra medicação que não fosse MMF e CFM como terapia de indução.

Para fins de análise de resposta ao tratamento, estabelecemos critérios propostos pelo consenso da Sociedade Brasileira de Reumatologia. A remissão completa (RC) foi definida como proteinúria <0,5g em 24 horas, e a remissão parcial (RP) foi definida como redução >50% da proteinúria inicial com valor <3,0g por 24 horas.(

Os pacientes selecionados foram submetidos à terapêutica com CFM ou MMF. A indução foi realizada incluindo pulsoterapia com metilprednisolona (0,5 a 1g por via intravenosa, ou 10 a 30mg/kg/dia, durante 3 dias consecutivos). As doses de prednisona permaneciam entre 0,5 a 1mg/kg/dia, por 3 a 4 semanas, com redução subsequente e objetivo de alcançar a dose de 5 a 10mg/dia, em 6 meses. Em conjunto com a corticoterapia, foi incluído CFM por via intravenosa 0,5 a 1g/m2 de árae de superfície corpórea, mensalmente, durante 6 meses, ou CFM por via intravenosa 0,5g, a cada 15 dias, durante 3 meses, ou MMF 2 a 3g ao dia.

Esses pacientes foram selecionados a partir dos critérios descritos, e considerando a finalidade de avaliação da relação da HAS na terapia de indução, eles foram divididos em dois grupos: Grupo 1, composto por nove pacientes sem o diagnóstico de HAS; e Grupo 2, composto por 20 indivíduos com esse diagnóstico.

A avaliação retrospectiva do seguimento foi realizada a partir de informações coletadas de prontuário, sendo selecionados os últimos dados laboratoriais anteriores ao início da terapia de indução e, na avaliação da resposta terapêutica, foram selecionados dados de 3 a 6 meses do início do tratamento. Foram utilizados valores de proteinúria de 24 horas na unidade de grama por 24 horas e valores séricos creatinina em mg/dL.

Análise estatística

Inicialmente, os dados foram analisados descritivamente. Para as variáveis categóricas, foram apresentadas frequências absolutas e relativas e, para as variáveis numéricas, medidas-resumo.

As existências de associações entre duas variáveis categóricas foram verificadas utilizando-se o teste de exato de Fisher, devido ao tamanho da amostra. A comparação de médias de idade por HAS foi realizada utilizando-se o teste t de Student. A normalidade na distribuição dos dados foi verificada empregando-se o teste de Kolmogorov-Smirnov. As variações das percentagens de alteração e relativa da proteinúria foram verificadas via teste t de Student para uma amostra.

Para se avaliar o comportamento da proteinúria e creatinina por momentos de avaliação e HAS, foram empregados os modelos de Equações de Estimativas Generalizadas (GEE) com função de ligação identidade e distribuição marginal normal.

Para todos os testes estatísticos, foi adotado nível de significância de 5%. Os modelos GEE foram estimados utilizando-se o STATA 12. Para as demais análises, empregou-se o software (SPSS) 20.0.

RESULTADOS

Foram avaliadas as informações de 29 pacientes, cuja média das idades foi de 50,1 anos, sendo observadas idades mínima de 23 anos e máxima de 78 anos, e 93,1% eram do sexo feminino.

Ao serem comparados os resultados de biópsia entre os Grupos 1 e 2, nota-se a predominância de glomerulonefrite proliferativa (classe III/IV), com 55,5% e 70%, seguida da classe V, com 33,3% e 25%, respectivamente, porém não se verificaram distribuições distintas em relação às biópsias (p=0,393). Por outro lado, verificaram-se diferenças de média de idade (p=0,049) − o Grupo 1 apresentou média de idade menor do que o Grupo 2.

A avaliação do comportamento da proteinúria e creatinina por momentos de avaliação e HAS foi realizada via modelo GEE.

Conforme ilustrado na tabela 1, os Grupos 1 e 2 apresentaram comportamentos similares de proteinúria (p=0,127) e creatinina (p=0,514) ao longo do tempo.

Tabela 1

Resultados do modelo equações de estimação generalizadas para proteinúria e creatinina

Variáveis	Coeficiente (IC95%)	Valor de p
Proteinúria, g/24 horas
HAS*	-1,70 (-4,49-1,09)	0,232
Tempo, pós†	-3,28 (-5,68- -0,88)	0,007
Interação tempo versus HAS	1,99 (-0,56-4,54)	0,127
Constante	4,35 (1,76-6,94)	0,001
Creatinina, mg/dL
HAS*	0,09 (-0,49-0,68)	0,757
Tempo†	-0,29 (-0,69-0,11)	0,154
Interação tempo versus HAS	0,15 (-0,30-0,61)	0,514
Constante	1,10 (0,76-1,44)	<0,001

n=58 observações relativas a 29 pacientes.

* sem HAS como referência; † tendo como referência os valores pré terapia de indução.

IC95%: intervalo de confiança de 95%; HAS: hipertensão arterial sistêmica.

Além disso, para a proteinúria, observou-se apenas o efeito de tempo (p=0,007), mas não de HAS (p=0,232). Assim, nota-se redução nos níveis da proteinúria (redução de 3,28g/24 horas, em média) do início para o momento pós, como apresentado na tabela 2. Já para a creatinina, não se observaram efeitos de HAS (p=0,757) e nem de tempo (p=0,154). Esses comportamentos médios podem ser visualizados nas figuras 1 e 2.

Tabela 2

Medidas-resumo da proteinúria e creatinina por hipertensão arterial sistêmica

Variáveis	Momento de avaliação
	Pré	Pós 3-6 meses	Variação*
Proteinúria, g/24 horas
Sem HAS
Média±DP	4,35±4,13	1,07±1,08	-3,28±3,82
Mediana (Min-Máx)	3,2 (1,00-14,79)	0,37 (0,15-3,22)	-2,26 (-13,18- -0,79)
HAS
Média±DP	2,65±2,38	1,36±1,73	-1,29±2,01
Mediana (Min-Máx)	2,26 (0,46-9,80)	0,57 (0,12-6,85)	-1,35 (-6,01-3,46)
Creatinina, mg/dL
Sem HAS
Média±DP	1,10±0,54	0,81±0,15	-0,29±0,63
Mediana (Min-Máx)	0,90 (0,70-2,30)	0,80 (0,50-1,00)	0,00 (-1,80-0,10)
HAS
Média±DP	1,19±1,09	1,06±0,64	-0,14±0,51
Mediana (Min-Máx)	0,90 (0,60-5,70)	0,90 (0,60-3,60)	0,00 (-2,10-0,40)

n=9 e n=20, respectivamente para os Grupos 1 e 2.

* valores pós - pré terapia de indução. HAS: hipertensão arterial sistêmica; DP: desvio padrão.

Figura 1

Estimativa das médias de creatinina, por momento de avaliação, segundo hipertensão arterial sistêmica

HAS: hipertensão arterial sistêmica.

Figura 2

Estimativa das médias de proteinúria por momento de avaliação, segundo hipertensão arterial sistêmica

HAS: hipertensão arterial sistêmica.

Devido ao fato dos grupos terem apresentado médias distintas de idade, procedeu-se ao ajuste do modelo de regressão com a inclusão da idade no modelo.

Conforme tabela 3, nota-se que a idade mostrou-se significante para a proteinúria (p=0,019), mas não para creatinina (p=0,745). Assim, para a proteinúria, observou-se redução de 0,06g/24 horas a cada aumento de 1 ano de idade. Novamente, pode-se notar que os pacientes com HAS e sem HAS apresentaram comportamentos similares de proteinúria (p=0,055) e creatinina (p=0,478) ao longo do tempo. Além disso, para a proteinúria, novamente observou-se apenas o efeito de tempo (p<0,001), mas não de HAS (p=0,255). Desta forma, nota-se redução nos níveis da proteinúria (redução de 3,28g/24 horas, em média) do início para o momento pós. Já para a creatinina, não se observaram efeitos de HAS (p=0,690) e nem de tempo (p=0,104).

Tabela 3

Resultados do modelo equações de estimação generalizadas para proteinúria e creatinina com ajuste pela inclusão da idade ao modelo

Variáveis	Coeficiente (IC95%)	Valor de p
Proteinúria
HAS*	-1,05 (-2,85-0,76)	0,255
Tempo, pós†	-3,28 (-4,97- -1,59)	<0,001
Interação tempo versus HAS	1,99 (-0,05-4,02)	0,055
Idade	-0,06 (-0,12--0,01)	0,019
Constante	7,15 (4,40-9,90)	<0,001
Creatinina
HAS*	0,13 (-0,50-0,76)	0,690
Tempo, pós†	-0,29 (-0,64-0,06)	0,104
Interação tempo versus HAS	0,15 (-0,27-0,57)	0,478
Idade	0,00 (-0,03-0,02)	0,745
Constante	1,26 (0,20-2,31)	0,020

n=58 observações relativas a 29 pacientes.

* sem HAS como referência; † tendo como referência os valores pré terapia de indução.

IC95%: intervalo de confiança de 95%; HAS: hipertensão arterial sistêmica.

Verificou-se redução da percentagem de alteração tanto no Grupo 1 (p=0,013) como no Grupo 2 (p=0,001). que pode ser notado na figura 3, a qual demonstra uma alteração variação maior no Grupo 1. Observou-se também, redução relativa de proteinúria em pacientes do Grupo 1 (p<0,001) e do Grupo 2 (p=0,001) representada graficamente na figura 4. Conforme tabela 4, não se verificaram distribuições distintas de alteração de proteinúria por HAS (p=0,689) e nem diferenças de médias de variações relativas de proteinúria por HAS (p=0,091).

Figura 3

Proporção de alteração de proteinúria após a intervenção e respectivo intervalo de confiança de 95%, segundo hipertensão arterial sistêmica

HAS: hipertensão arterial sistêmica.

Figura 4

Média da variação relativa de proteinúria e respectivo intervalo de confiança de 95%, segundo hipertensão arterial sistêmica

HAS: hipertensão arterial sistêmica.

Tabela 4

Distribuição dos pacientes por classificação de proteinúria pós e variação relativa da proteinúria

Variáveis	Total	Sem HAS	HAS	Valor de p
Proteinúria* pós				0,689
Sem alteração (≤0,5g/24 horas)	13/28 (46,4)	5/9 (55,6)	8/19 (42,1)
Alterado (>0,5g/24 horas)	15/28 (53,6)	4/9 (44,4)	11/19 (57,9)
Variação† relativa da proteinúria				0,091‡
Média±DP	-52,88±43,32	-73,15±21,76	-43,75±47,79
Mediana (Min-Máx)	-57,24 (-96,00; 102,06)	-79,00 (-96,00; -38,67)	-52,76 (-92,22; 102,06)

Resultados expressos por n (%) ou %.

Variação relativa da proteinúria: n=9 e n=20, respectivamente paraos Grupos 1 e 2. Teste de Kolmogorov-Smirnov para normalidade na distribuição da variação relativa da proteinúria (p=0,317).

* somente para os pacientes com alteração de proteinúria na avaliação inicial; † valores pós - pré terapia de indução. ‡ teste exato de Fisher ou t de Student.

HAS: hipertensão arterial sistêmica; DP: desvio padrão.

DISCUSSÃO

A partir da análise dos resultados em questão, levando em conta os dados obtidos no desfecho primário, demonstrou-se similaridade no comportamento da proteinúria entre os pacientes com e sem HAS. Ambos obtiveram redução 3,28g/24 horas em média. Esse resultado sugere que o fato dos pacientes hipertensos já utilizarem um antiproteinúrico e, possivelmente, apresentarem lesões de microvasculatura relacionados à HAS não acarreta efeito direto significativo nesse parâmetro.

Considerando ainda os elementos do desfecho primário, fica evidente que o nível sérico de creatinina, assim como a proteinúria, não apresenta efeito secundário à variável HAS. O que se observa na análise gráfica são níveis séricos mais elevados de creatinina entre os hipertensos, os quais atribuímos aos fatores idade e HAS.

Em nefropatias progressivas, como no caso da hipertensiva, a disfunção grave da barreira capilar glomerular de proteínas circulantes provoca sobrecarga de proteína de células epiteliais tubulares e ativação do complemento intrarrenal, que é responsável pela propagação dos danos para o compartimento túbulo-intersticial.(

A passagem anormal de proteínas plasmáticas através da parede capilar glomerular é o fator responsável por mais lesões podocitárias e progressão para glomeruloesclerose. Porém devemos destacar outros mecanismos que levam à ativação das células tubulares proximais, inflamação intersticial e fibrose, como a própria toxicidade da albumina, além de transferrina e imunoglobulinas ultrafiltradas, e ativação da via do complemento.(

Um dos primeiros ensaios clínicos apoiando o conceito de proteinúria como um fator de risco independente para a progressão da doença renal foi a Modification of Diet in Renal Disease (MDRD). Desde então, numerosas análises confirmaram essa observação. Assim, medicações hipotensoras para pacientes com doença renal baseiam-se na eficácia desses agentes na redução da proteinúria.(

Vários estudos que demonstraram renoproteção com a terapia em uso de IECA ou BRA também relataram redução na proteinúria. Uma análise de estudos em pacientes com hipertensão e nefropatia diabética e em pacientes sem diabetes e com hipertensão e nefropatia revelou que as mudanças iniciais na proteinúria mostraram relação favorável com grau de deterioração renal a longo prazo.(

Os parâmetros renais da proteinúria e creatinina sérica têm sido amplamente aceitos como medidas de resposta de curto prazo, pois são medidas não invasivas, facilmente quantificáveis e podem refletir a lesão renal. Eles são usados individualmente e em combinação nos ensaios clínicos, para determinar a eficácia de novos medicamentos no paciente lúpico, embora sua utilidade na previsão do desfecho renal em longo prazo não tenha sido verificada.(

Dall’Era et al.,( demonstram resultados que fornecem um argumento convincente para o uso do nível absoluto de proteinúria isoladamente como medida de resposta terapêutica e um marcador prognóstico valioso a longo prazo. Porém o nível sérico absoluto de creatinina após 1 ano não adicionou muito ao valor preditivo do nível absoluto de proteinúria isolado. Nesse estudo, também sugerem que o critério frequentemente usado de proteinúria de 0,5g ao dia pode não ser ideal.(

Um estudo na população brasileira demonstrou que a proteinúria inferior 0,8g/24 horas aos 12 meses de seguimento foi o único melhor preditor de um bom desfecho renal em longo prazo, em um grupo etnicamente diverso de pacientes com nefrite grave. Em relação às classes histológicas, a glomerulonefrite membranosa parece ter curso de longo prazo mais favorável em comparação com as formas proliferativas da doença, e há algumas preocupações de que o desempenho do alvo da proteinúria proposto possa ser diferente em pacientes com formas proliferativas em relação à membranosa.(

Assim, esperávamos, em nosso estudo, que os pacientes hipertensos, pelo fato de já fazerem uso de um nefroprotetor, apresentassem, em curto prazo, uma resposta mais satisfatória em relação aos não hipertensos, o que não se confirmou.

Durante a análise do desfecho secundário, avaliamos que, apesar dos pacientes hipertensos apresentarem um valor de proteinúria inicial inferior, o decréscimo percentual de proteinúria dos não hipertensos não apresentou alteração estatística comparativa frente aos dois grupos, apesar de redução de 73,15% entre os sem HAS versus 43,75% dos com HAS.

Tal diferença entre o decréscimo é esperada, uma vez que os hipertensos que realizam uso prévio de um antiproteinúrico já apresentam valor inicial reduzido em relação aos demais, no entanto outro fator a ser considerado é provável albuminúria residual relacionada à doença hipertensiva e não necessariamente a atividade da doença lúpica.(

Ainda nesse contexto, no que se refere ao alvo de proteinúria, 55,6% dos não hipertensos atingiram o alvo estabelecido de 0,5g/24 horas frente a 42,1% dos hipertensos. Esses dados demonstram que 13,5% a mais dos não hipertensos submetidos apenas à terapia de indução atingiram o valor-alvo. Essa diferença não foi significativamente considerável em nossa análise, e, nesse resultado, devemos levar em conta a proteinúria secundária à doença hipertensiva de base.

O alvo ideal de proteinúria é discutível, porém é inquestionável a importância de atingi-lo, já que ele se apresenta como marcador de aterosclerose e doença vascular na população geral e em pacientes com DM, com risco estimado de 50% maior de doença aterosclerótica coronariana do que os controles saudáveis.(

Assim, proteinúria de doença renal lúpica ativa ou DRC no LES está associada a doenças cardiovasculares e, portanto, é considerada fator prognóstico. Em pacientes com LES, há aumento na taxa de mortalidade relacionada à aterosclerose prematura, com maior prevalência de obstrução significativa de artérias coronárias em comparação com os controles saudáveis. Em geral, os pacientes com LES têm risco maior de aterosclerose acelerada do que os pacientes com DM.(

Tendo como objetivo o aumento de sobrevida de pacientes lúpicos com disfunção renal, o parâmetro da proteinúria se torna tanto valor diagnóstico como prognóstico essencial para o seguimento desses indivíduos. Levando em conta comorbidades associadas a doenças autoimunes, como hipertensão e diabetes, faz-se necessário maior cuidado; possivelmente esses pacientes necessitem de parâmetros de proteinúria individuais para definição de atividade ou remissão da doença.(

Nosso estudo apresenta uma limitação importante, no que se refere ao tamanho das amostras, além da heterogeneidade elas, deixando a análise estatística prejudicada. Porém, uma vez que se limita a incluir apenas pacientes com biópsia, um número considerável de pacientes foi excluído, dificultando encontrar um número adequado e homogêneo para os grupos.

CONCLUSÃO

Neste estudo, fica evidente a similaridade no comportamento da proteinúria, após tratamento de indução para nefrite lúpica, considerando o efeito da hipertensão arterial sistêmica. Apesar da diferença de proteinúria inicial entre os grupos, após a terapia não se observou o efeito significativo da hipertensão arterial sistêmica no decréscimo percentual de proteinúria. Portanto, a comorbidade prévia não se mostrou impeditiva para que estes pacientes atingissem a meta de proteinúria preconizada.

A partir dos resultados obtidos, vê-se a necessidade de estudos aprofundados com maior número de pacientes, para não haver maiores interferências referente à heterogeneidade entre as amostras.