Percutaneous Closure of Ductus Arteriosus in Preterm Babies: The Initial Brazilian Experience.

BACKGROUND: The presence of patent ductus arteriosus can be as high as 50% in preterm babies. Hemodynamically significant patent ductus arteriosus is a common cause of delayed weaning of respiratory support and an important risk factor of necrotizing enterocolitis, intraventricular hemorrhage, and bronchopulmonary dysplasia in this population.
OBJECTIVE: The aim of this study is to describe an initial experience of percutaneous closure of the ductus arteriosus in preterm infants weighing less than 2 kg.
METHODS: This was a prospective study, comprised of 14 consecutive patients submitted to percutaneous closure of ductus arteriosus between March 2020 and February 2021 in 6 institutions in Brazil.
RESULTS: Mean gestational age was 28.45±3.14 weeks, mean age at the procedure was 38.85±17.35 days and mean weight was 1.41 ±0.41 kg; 79% of the patients were under mechanical ventilation, and 79% had been submitted, on average, to a 1.5 cycle of non-steroidal anti-inflammatory drugs. Most patients were weaned off of mechanical ventilation in a mean of 12.6 ±7.24 days after the procedure. Success rate was 100%. No procedure-related mortality was observed.
CONCLUSION: This study concluded that percutaneous closure of ductus arteriosus in premature babies below 2 kg has satisfactory results and a low complication rate in this study sample.

Introdução

A incidência de ductus arteriosus patente (PCA) pode chegar a 50% em pacientes prematuros. Quando hemodinamicamente significativo, pode ser responsável por tempo de ventilação mecânica prolongado, além de importante fator de risco para o aparecimento de enterocolite necrotizante, hemorragia intraventricular e displasia broncopulmonar nessa população,[1 - 5] Alguns pacientes se beneficiam do fechamento do PCA nesse período da vida com importante progressão no desmame ventilatório e melhora do desfecho global. Historicamente, o tratamento padrão ouro é a terapia medicamentosa com anti-inflamatórios não esteroides, ainda que com taxas de sucesso em torno de 60%, e associada a efeitos adversos significativos.[6] A ligadura cirúrgica é uma alternativa aos pacientes que não têm condições de dieta enteral ou após falha da terapêutica medicamentosa, entretanto, até 45% dos pacientes desenvolvem instabilidade hemodinâmica logo após o procedimento cirúrgico.[7 - 10] Até 2010, apenas alguns casos isolados de fechamento percutâneo de canal arterial em prematuros tinham sido reportados na literatura. O advento do dispositivo Amplatzer Duct Occluder II Additional Sizes (ADO II AS) (Abbot Structural Heart, Plymouth, MN) revolucionou o tratamento do PCA em pacientes prematuros com menos de 2 kg e, mais recentemente, o dispositivo Piccolotm(Abbot Structural Heart, Plymouth, MN) foi especificamente desenhado para essa população e aprovado pelo FDA. O objetivo deste estudo é descrever a experiência inicial do fechamento percutâneo de canal arterial em prematuros pesando menos de 2 kg.

Métodos

Trata-se de estudo prospectivo sobre o tratamento percutâneo do canal arterial em neonatos prematuros com ≤2 kg de peso, realizado com novos dispositivos dedicados a essa população. Os procedimentos foram realizados em 6 centros com operadores distintos no período de março de 2020 a fevereiro de 2021. Todos concordaram em participar deste estudo. Os pacientes foram selecionados a partir de critérios específicos de cada centro envolvido no estudo. Entretanto, todos os pacientes com possibilidade de nutrição enteral haviam recebido tratamento via oral para o fechamento do canal arterial com pelo menos um ciclo de anti-inflamatório não esteroide sem sucesso antes da indicação do procedimento percutâneo. Além disso, a necessidade de ventilação mecânica prolongada refratária associada à presença de canal arterial patente com sinais de sobrecarga volumétrica e aumento atrial esquerdo foi a principal indicação para uso de anti-inflamatórios não esteroides e posteriormente o fechamento percutâneo do canal arterial, em caso de falha do tratamento clínico.

Foram coletados: dados demográficos: idade gestacional, peso de nascimento, gênero, idade (em dias) e peso (em g) no momento do procedimento; dados clínicos: uso de ventilação mecânica e drogas vasoativas, comorbidades associadas, uso de medicações prévias para fechamento do canal arterial (ibuprofeno, paracetamol ou outros) e dados do procedimento: via de acesso vascular, tipo e tamanho do dispositivo, uso de contraste, dificuldades técnicas relatadas e complicações relacionadas, tais como: estenose de artéria pulmonar ou de aorta, entre outras. Dados pós-procedimentos e evolução, como presença de shunt residual, desmame de ventilação mecânica e de drogas vasoativas, e função cardíaca também foram registrados.

As variáveis quantitativas de distribuição normal serão descritas após sua análise, apresentando-se as médias e os desvios-padrão. As variáveis categóricas serão descritas por meio de suas frequências absolutas (n) e relativas (%).

O presente estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa do Instituto de Cardiologia do RS e está em conformidade com a resolução 466/2012. Todos os responsáveis legais dos pacientes assinaram termo de consentimento livre e esclarecido.

Descrição do dispositivo e técnica

Todos os procedimentos foram realizados no laboratório de cateterismo ou no bloco cirúrgico com arco em C dos respectivos serviços, demandando transporte do neonato para aquele setor. O procedimento é realizado sob anestesia geral. Cuidados com manutenção de temperatura foram tomados com pequenas variações entre centros e, no geral, envolvendo uso de colchão ou mantas aquecidas, monitorização de temperatura com termômetro retal ou esofágico e/ou aquecimento extra com envolvimento de extremidades e polo cefálico. A fim de diminuir o tempo do procedimento, perda sanguínea e administração de fluidos desnecessários, aferições invasivas de pressão não foram rotineiramente realizadas. Foi realizada punção de veia femoral com agulha de 21G ou jelco de 22G e, guiado por ultrassonografia vascular, foi então inserido introdutor radial 4F. Um cateter (4F) de curva JR ou vertebral (Cordis ou Terumo) guiado por guia flexível 0,014” de moderado suporte foi então posicionado através das câmaras direitas e do canal arterial na aorta descendente ( Figura 1A ). Para posicionamento do sistema de liberação da prótese (4Fr TorqVue, Abbot Structural Heart) podem ser utilizadas diferentes técnicas de suporte, a saber: uso de microcateter sobre guia 0,014” anteriormente posicionado em aorta descendente ( Figura 1B ), troca do guia 0,014” por guia 0.035” teflonado e posicionado em aorta descendente, uso do próprio guia 0,014” posicionado em artéria femoral contralateral e pressionado externamente, ou uso de dois guias 0,014” em paralelo, para aumentar o suporte. A fim de preservar a função renal de bebês tão imaturos, o uso de contraste foi limitado a pequenas injeções manuais, apenas se necessário, para elucidação de dúvidas durante o procedimento em alguns casos ( Figura 2 ). Todos os procedimentos foram guiados por ecocardiografia transtorácica tanto para mensuração do canal arterial quanto para posicionamento e liberação do dispositivo ( Figura 3A e B ).

Figura 1

A) Guia 0`014”cruzando canal arterial inserido através de cateter posicionado no ventrículo direito. B) Microcateter sobre guia 0`014”cruzando o canal arterial e servindo de suporte para subida de sistema de liberação do dispositivo.

Figura 2

Injeção de contraste em posição 90o através do sistema de liberação.

Figura 3

A) Ecocardiograma realizado durante o procedimento com medidas dos diâmetros nas extremidades aórtica e pulmonar e comprimento do canal. B) Ecocardiograma realizado imediatamente após a liberação do dispositivo para descartar lesões residuais como estenoses de artéria pulmonar esquerda ou aorta.

Foram utilizados os dispositivos Amplatzer ADO IIAS e Piccolo (Abbot Structural Heart, Plymouth, MN) em todos os procedimentos, ambos desenvolvidos para oclusão de canal arterial em crianças pequenas, sendo o último específico para neonatos prematuros com peso acima de 700g e disponível comercialmente no Brasil desde meados de 2020. Ambos apresentam características semelhantes em termos de estrutura, sendo compostos de malha de nitinol compacta para minimizar o shunt residual imediatamente após o implante, desenho simétrico composto de dois discos articulados e uma cintura central que corresponde às medidas do dispositivo de baixo perfil com comprimentos de 2, 4 e 6 mm, além de sistema de entrega e cabo também flexíveis para facilitar o posicionamento e a liberação ( Figuras 4A e 4B ). Os dispositivos foram selecionados para ser pelo menos 1 mm maior que o canal arterial em diâmetro e com comprimento menor que o do canal arterial, a fim de evitar estenoses em artéria pulmonar ou aorta. Como já comentado, posicionamento e liberação da prótese foram guiados por ecocardiografia, além da fluoroscopia, observando a presença de shunt residual ou estenoses em ramo esquerdo de artéria pulmonar ou aorta provocadas pelo dispositivo. Se presentes, o dispositivo pode ainda ser reposicionado antes de sua completa liberação. Após o procedimento, os pacientes são transportados em incubadora aquecida de volta à UTI neonatal.

Figura 4

A) Sistema de liberação TorqueVue 4F e dispositivo. B) Dispositivo PiccoloTM de 4 mm de diâmetro nos diferentes comprimentos 2, 4 e 6 mm.

Resultados

De março de 2020 a fevereiro de 2021, o fechamento percutâneo de canal arterial em prematuros abaixo de 2 kg foi realizado em 14 pacientes por 8 operadores diferentes no Brasil. Dados demográficos estão descritos na Tabela 1 . A idade média dos pacientes no momento do procedimento foi de 38,85±17,35 dias e o peso médio durante o procedimento foi de 1,41±0,41 kg. Quatro pacientes tinham peso < 1 kg no momento do procedimento. A imensa maioria dos pacientes necessitava de ventilação mecânica durante o procedimento (11/14) e pelo menos 6 pacientes tinham diagnóstico de displasia broncopulmonar. Três pacientes não receberam ciclo de ibuprofeno previamente, um devido à insuficiência renal aguda e anúria, um por atresia de duodeno e outro por fístula traqueoesofágica. A indicação do fechamento do canal arterial foi definida pela equipe de neonatologia de cada instituição. Dados sobre o procedimento estão descritos na Tabela 2 . O diâmetro médio do canal arterial mediu em torno de 3,0±0,67 mm e o comprimento médio foi de 6,9±2,12 mm. Nenhum paciente foi submetido a punção arterial. Heparinização após a punção venosa não foi realizada de forma rotineira e depende da escolha do operador. O dispositivo mais utilizado foi o 0402 ADO II AS ou Piccolo (Abbot Structural Heart, Plymouth, MN), em 7 casos, seguido pelo 0502 ADO II AS ou Piccolo (Abbot Structural Heart, Plymouth, MN), em 5 pacientes. Em 1 paciente foi implantado o dispositivo ADO II AS 0504 (Abbot Structural Heart, Plymouth, MN) e, em outro, o dispositivo ADO II AS 0406 (Abbot Structural Heart, Plymouth, MN), ambos mais longos que os demais. Um paciente necessitou de valvoplastia pulmonar durante o procedimento por estenose valvar pulmonar. Dois pacientes apresentaram queda da saturação sistêmica provavelmente relacionada a insuficiência tricúspide durante o procedimento. Nenhum paciente apresentou regurgitação tricúspide significativa após o procedimento. A taxa de sucesso do procedimento foi de 100%. Dois pacientes apresentaram shunt residual imediatamente ao procedimento, porém, em 100% dos casos não havia shunt residual em 7 dias. Os três pacientes dependentes de oxigênio por cateter nasal suspenderam a utilização em uma média de 3 dias após o procedimento. Dentre os pacientes em uso de oxigênio por cateter, um deles teve indicação de fechamento do canal arterial por insuficiência cardíaca franca, com peso menor que o de nascimento após 55 dias de vida, em uso de sonda nasoenteral e quadro clínico de desnutrição importante. Esse paciente teve melhora imediata com retorno à via oral imediatamente após a extubação e alta após 48 horas, em excelente condição clínica. Entre os 11 pacientes em ventilação mecânica, nove pacientes foram extubados em uma média de 13,6±7,4 dias após o procedimento. Não foram relatadas complicações relacionadas ao acesso vascular. Houve 3 óbitos entre os pacientes do estudo, nenhum relacionado ao procedimento. Um paciente melhorou a função renal, teve retorno da diurese 2 dias após o procedimento, melhora dos parâmetros ventilatórios, porém não evoluiu para extubação devido a uma ampla comunicação interventricular e síndrome de Edwards diagnosticada 13 dias após o procedimento. Esse paciente evoluiu a óbito por sepse não relacionada ao procedimento após 22 dias. Outro paciente, com síndrome genética associada, displasia broncopulmonar e hipertensão arterial pulmonar grave, também não atingiu condições clínicas para extubação e evoluiu a óbito 30 dias após o procedimento, por sepse. O outro paciente foi extubado 23 dias após o procedimento, teve ótima evolução e, 57 dias após o procedimento, com aproximadamente 2 kg, teve infecção por SARS-CoV-2 (COVID-19), tendo evoluído novamente para ventilação mecânica e extubado após 10 dias. Após 80 dias do procedimento, pesando em torno de 2300 g, em uso de O2 por cateter nasal a 0,5L/min por displasia broncopulmonar, esse paciente apresentou quadro de isquemia mesentérica súbita sendo submetido a cirurgia de urgência e evoluindo para óbito, não sendo possível descartar quadro de trombose pós-COVID-19.

Tabela 1

Dados demográficos

IG (semanas)	PN	Idade (dias)	Peso (kg)	VM*	DVA†	Ciclos de AINES‡	Comorbidades
28,6	0,58	62	0,965	Sim	Não	1	BDP§, HIC//
29,2	1,01	15	0,92	Sim	Sim	Não	IRA¶ em anúria, Síndrome genética1, ampla CIV#
26,6	0,82	41	1,15	Sim	Não	2	BDP, HIC, exposto B24
32	1,55	33	1,85	Sim	Não	2	suspeita de dandy-walker
26	0,85	45	1,55	Sim	Não	3	DBP
27	0,7	28	1,2	Sim	Não	2
26	0,9	32	1,5	Sim	Não	2	**EPV2
25	0,8	45	1,2	Sim	Sim	2	DBP
35	2	55	1,95	Não	Não	1
35	1,2	58	2,0	Não	Não	1
28	0,8	45	1,45	Sim	Sim	1	BDP, HP†† grave, Síndrome genética
27	0,98	7	0,98	Sim	Não	Não	atresia duodeno
26	0,58	63	2,0	Não	Não	2	BDP
27	0,78	15	0,96	Sim	Sim	Não	fístula traqueo esofágica, gastrostomia
28,46	0,97	38,86	1,41	79%	28%	1,55

IG: Idade gestacional; PN: Peso de nascimento;

Tabela 2

Dados do procedimento

< diâmetro (mm) canal arterial	> diâmetro (mm) canal arterial	Comprimento	Dispositivo	Sucesso	Shunt residual imediato	Shunt residual 7 dias	Complicações maiores	Obstrução APE leve	Extubação (dias)
2	3	5	ADOII AS 0402	Sim	Discreto	Não	Não	Não	7
2,3	3,5	6	ADOII AS 0402	Sim	Não	Não	Não	Sim	Não
2	4	4,8	ADOII AS 0402	Sim	Não	Não	Não	Não	12
2,5	5,6	6,5	ADOII AS 0402	Sim	Não	Não	Não	Não	5
3,5	4,5	5,5	ADOII AS 0504	Sim	Não	Não	Não	Não	25
2	3,2	6	ADOII AS 0402	Sim	Não	Não	Não	Não	15
3	5	8	ADOII AS 0402	Sim	Não	Não	Não	Não	7
3,5	4	12	ADOII AS 0406	Sim	Sim	Não	Não	Sim	23
3,5	5	10	PICCOLO 0402	Sim	Não	Não	Não	Não
3	4	7	ADOII AS 0502	Sim	Não	Não	Não	Não
3,5	3,8	6	ADOII AS 0502	Sim	Não	não	Não	Não	Não
3,8	3,8	4	PICCOLO 0502	Sim	Não	Não	Não	Não	7
3,9	4,2	8	ADOII AS 0502	Sim	Não	não	Não	Não
3,5	3,5	9	PICCOLO 0502	Sim	Não	Não	Não	Não	22
3,00	4,08	6,99		100%	14%	0%	0%	14%	13,6

APE: artéria pulmonar esquerda

Ambos os pacientes que necessitavam de drogas vasoativas tiveram suspenso o uso em 24 horas após o procedimento. Não houve relato de instabilidade hemodinâmica após o procedimento. Não houve complicações maiores durante ou após o procedimento. Em dois pacientes foi diagnosticada estenose leve da artéria pulmonar esquerda relacionada ao dispositivo, sem significância clínica.

Discussão

Pacientes prematuros têm incidência aumentada de canal arterial patente devido a diversos fatores, como maior sensibilidade dos receptores de prostaglandinas e maior exposição à hipóxia e à acidose tecidual. Historicamente, o fechamento do canal arterial no prematuro é realizado pela administração de anti-inflamatórios não esteroides ou por cirurgia aberta, abordagens com limitações e não isentas de complicações. A primeira descrição de oclusão percutânea de canal arterial em prematuro ocorreu em 2005 em um paciente de 1400 gramas que foi submetido a fechamento com mola “Flipper,”[11] ” Em 2007, Roberts P. et al.,[12] descreveram o fechamento percutâneo de canal arterial em 10 pacientes bem selecionados com peso entre 1660 e 2600 gramas utilizando novamente molas “Flipper”.[12] Molas de liberação controlada não foram desenvolvidas para fechamento de canais arteriais grandes e algumas vezes são necessários 2 ou 3 dispositivos para ocluir um canal arterial de 3 ou 4 mm. Francis et al.,[13] descreveram o fechamento percutâneo de canal arterial em pacientes prematuros com peso médio de 1100 g utilizando uma técnica específica de implante simultâneo de 2 ou 3 molas.[13] Entretanto, apenas 10% dos pacientes dessa instituição tinham anatomia favorável para o fechamento com molas mostrando a limitação desta técnica nessa população. A forma característica e uniforme do canal arterial do prematuro também não favorece o fechamento com dispositivos tradicionais com ADO I (Abbot Structural Heart, Plymouth, MN) ou ADO II (Abbot Structural Heart, Plymouth, MN) devido ao tamanho dos discos que determinam obstrução aos fluxos aórtico e/ou pulmonar.[14 - 16] O advento do dispositivo ADO II AS (Abbot Structural Heart, Plymouth, MN), com discos apenas 1 mm maiores que o centro, permitiu o fechamento percutâneo de pacientes abaixo de 3 kg com segurança, por via venosa e sem as complicações previamente descritas com dispositivos maiores.[17] O primeiro estudo com pacientes abaixo de 1 kg demonstrou resultados promissores com fechamento por via venosa, sem instabilidade hemodinâmica ao cruzar a valva tricúspide com guia e sistema de liberação de baixo perfil e sem complicações.[18] Em 2020, um grande estudo francês com 102 pacientes, 21 deles abaixo de 1 kg, confirmou os excelentes resultados dessa técnica e mostrou que a imensa maioria dos pacientes dessa população de prematuros se beneficiam dos dispositivos com apenas 2 mm de comprimento.[19] Por fim, em estudo desenhado para aprovação do dispositivo no FDA, 100 pacientes prematuros foram submetidos a fechamento percutâneo com o dispositivo Piccolo tm(Abbot Structural Heart, Plymouth, MN), especificamente desenvolvido para fechamento percutâneo de canal arterial de prematuros, com resultados novamente animadores, sem shunt residual em 6 meses e sem casos de obstrução aórtica ou pulmonar significativas relacionadas ao procedimento.[20] A experiência brasileira vai de encontro com a literatura. São 14 casos em pacientes abaixo de 2 kg, com 100% de taxa de oclusão do dispositivo em 48 horas e sem complicações maiores. Apenas 2 pacientes apresentaram estenose não significativa de ramo pulmonar esquerdo que não foi clinicamente significativa. Um desses pacientes, no início da experiência, com canal arterial longo (12 mm), foi submetido a fechamento com dispositivo de 6 mm de comprimento e acredita-se que o comprimento desse dispositivo esteja relacionado à estenose de artéria pulmonar esquerda. Todos os pacientes, desde então, receberam dispositivos com 2 mm de comprimento, exceto por 1 paciente que recebeu um dispositivo com 4 mm de comprimento. Nenhum paciente necessitou de transfusão sanguínea devido a sangramento importante, e todos evoluíram favoravelmente do ponto de vista ventilatório com desmame em média após 13,6±7,4 dias do procedimento. Não houve mortes relacionadas ao procedimento; entretanto, 3 pacientes não sobreviveram ao final do estudo devido a outras causas, mostrando que se trata de uma população grave com altas taxas de mortalidade.

Nas últimas décadas, um extenso debate tem sido realizado com o objetivo de avaliar os benefícios do fechamento do canal arterial em pacientes prematuros. O uso de anti-inflamatórios não esteroides ainda hoje é a primeira opção terapêutica, porém está associado a maior incidência de lesão renal, enterocolite necrotizante, além de ter baixa efetividade. Já os pacientes submetidos ao fechamento cirúrgico têm risco aumentado de diminuição do débito cardíaco, hipoperfusão sistêmica e lesão cerebral no pós-operatório, além de estar associado a maior incidência de displasia broncopulmonar e retinopatia da prematuridade no seguimento tardio.[21 - 23] Inúmeros estudos tiveram dificuldade em comprovar os benefícios do tratamento do canal arterial do prematuro com anti-inflamatórios não esteroides ou cirurgia, resultando em importante diminuição da indicação nos centros de neonatologia nos Estados Unidos e ao redor do mundo.[24] Essa mudança de conduta, aparentemente, pode ter contribuído para o pior desfecho desses pacientes como demonstrado recentemente por estudo comparando duas amostras de períodos diferentes em um grande centro de neonatologia dos Estados Unidos.[25] Quando comparado o fechamento cirúrgico com o percutâneo nos pacientes prematuros, houve uma melhora mais rápida no padrão respiratório nos pacientes submetidos ao procedimento por cateterismo, além de uma menor taxa de complicações associadas ao procedimento.[26] Nesse contexto, o advento de uma terapêutica de baixo risco é essencial para evitar o desenvolvimento de danos relacionados ao baixo débito prolongado a que são submetidos alguns pacientes prematuros, e que claramente estão associados ao desenvolvimento de enterocolite necrotizante, displasia broncopulmonar e hemorragia intraventricular. Atualmente, o fechamento percutâneo do canal arterial de pacientes prematuros acima de 700 gramas é um procedimento seguro, com alta eficácia, baixíssima taxa de complicações e está comprovadamente associado à melhora do prognóstico de pacientes bem selecionados. A maioria dos pacientes deste estudo tiveram melhora dos parâmetros ventilatórios após o fechamento do canal arterial. Resta a dúvida quanto ao melhor momento do procedimento. O alto índice de morbidade do tratamento clínico com anti-inflamatórios não esteroides pode fazer com que, num futuro próximo, o fechamento percutâneo do canal arterial seja a primeira escolha em pacientes prematuros bem selecionados com repercussão hemodinâmica, sobrecarga de câmaras esquerdas e risco de complicações da prematuridade associado ao canal arterial.

Limitações

A principal limitação do presente estudo foi a falta de padronização da indicação do fechamento do canal arterial entre os centros envolvidos. A indicação do fechamento do canal arterial em pacientes prematuros tem sido extensamente debatida nas últimas décadas e ainda não há consenso entre neonatologistas sobre os critérios para utilização de anti-inflamatórios não esteroides, cirurgia ou até mesmo o fechamento percutâneo. Esse contexto dificulta muito a padronização de critérios de indicação entre diferentes centros de um país continental como o Brasil. Estudos como este, ainda que com número limitado de pacientes, são extremamente importantes para apresentação da segurança do procedimento e dos resultados imediatos. Novos estudos com detalhamento das indicações do procedimento serão fundamentais para a definição dos pacientes que mais se beneficiam dessa técnica. Estudos de evolução de longo prazo também devem ser conduzidos para o adequado seguimento destes pacientes por se tratar de estratégia nova implantada na condução desses pacientes.

Conclusão

O fechamento percutâneo do canal arterial em pacientes prematuros abaixo de 2 kg é uma realidade em nosso país e está associado a melhora dos parâmetros ventilatórios, na imensa maioria dos pacientes incluídos neste estudo. Além disso, é um procedimento eficaz e extremamente seguro, com baixíssima taxa de complicações menores. A população que provavelmente mais se beneficia desse procedimento é composta de pacientes graves com alta morbimortalidade. O desenvolvimento de um procedimento seguro e eficaz pode significar um avanço no tratamento do canal arterial patente do paciente prematuro.

Introduction

The incidence of patent ductus arteriosus (PCA) may reach 50% in premature patients. When hemodynamically significant, it can be responsible for extended mechanical ventilation time, in addition to being an important risk factor for necrotizing enterocolitis, intraventricular hemorrhage, and bronchopulmonary dysplasia in this population.[1 - 5] Some patients benefit from PCA closure in this period of life, with an important progression in ventilatory weaning and improvement of the overall outcome. Historically, the gold standard treatment has been medicinal therapy with non-steroidal anti-inflammatory drugs, even with success rates around 60% and associated with significant adverse effects.[6] Surgical ligation is an alternative for patients who do not have the conditions for an enteral diet or after failure of the medicinal therapy. However, up to 45% of the patients develop hemodynamic instability shortly after the surgical procedure.[7 - 10] Until 2010, only a few isolated cases of percutaneous closure of ductus arteriosus in preterm babies had been reported in the literature. The arrival of the Amplatzer Duct Occluder II Additional Sizes (ADO II AS) (Abbot Structural Heart, Plymouth, MN) device revolutionized PCA treatment in preterm patients weighing less than 2kg. More recently, the Piccolotm(Abbot Structural Heart, Plymouth, MN) device was designed specifically for that population and approved by FDA. The purpose of this study is to describe the initial experience of the percutaneous closure of ductus arteriosus in premature infants weighing less than 2 kg.

Methods

This is a prospective study about the percutaneous treatment of ductus arteriosus in newborn premature infants with ≤ 2 kg of weight, conducted with new devices dedicated to that population. The procedures were conducted in six centers with distinct operators in the period from March 2020 to February 2021. All agreed to participate in this study. Patients were selected based on specific criteria of each center involved in the study. However, all patients whose enteral nutrition was not contraindicated had received oral treatment for ductus arteriosus closure with an unsuccessful application of at least one cycle of non-steroidal anti-inflammatory drugs before recommending the percutaneous procedure. Furthermore, the need for refractory extended mechanical ventilation, associated with the presence of patent ductus arteriosus with signs of volumetric overload and an increase of the left atria, was the main indication for the use of non-steroidal anti-inflammatory drugs and, subsequently, percutaneous closure of ductus arteriosus should the clinical treatment fail.

Collected data: demographic data: gestational age, birth weight, gender, age (in days), and weight (in g) at the moment of the procedure; clinical data: use of mechanical ventilation and vasoactive drugs, associated comorbidities, use of previous drugs for ductus arteriosus closure (ibuprofen, paracetamol and others) and procedure data: vascular access route, device type and size, use of contrast, technical difficulties reported and related complications, such as: pulmonary artery or aorta stenosis, among others. Post-procedure data and evolution, such as the presence of residual shunt, mechanical ventilation and vasoactive drugs weaning, and cardiac function were also recorded.

Statistical Analysis: The quantitative variables were described through mean and standard deviation, as there was no normality violation, assessed through the Kolmogorov-Smirnov Test at the significance level of 5%. The categorical variables were described through absolute (n) and relative (%) frequencies. The SPSS software, version 21 was used.

This study was approved by the Ethics Committee on Research of the Cardiology Institute of RS and follows resolution 466/2012. All patients’ legal guardians signed the free and informed consent form.

Description of device and technique

All procedures were conducted in the catheterization laboratory or surgery room, using the C-arm of the respective services, requiring the transportation of the newborn to that sector. The procedure was conducted under general anesthesia. Care with temperature maintenance was taken, with minor variations among the centers and, in general, involving the use of heated mattress or blankets, temperature monitoring with rectal or esophageal thermometer, and/or extra heating by covering the ends and cephalic pole. To reduce the procedure time, blood loss, and delivery of unnecessary fluids, invasive blood pressure measurements were not performed routinely. Puncture of the femoral vein was performed with a 21G needle or a 22G jelco and guided by vascular ultrasonography. A 4F radial introducer was then inserted. A JR curve or vertebral (Cordis or Terumo) catheter (4F) guided by a 0.014” flexible guide of moderate support was, then, placed through the right chambers and the ductus arteriosus in the descending aorta ( Figure 1A ). For placing the prothesis delivery system (4Fr TorqVue, Abbot Structural Heart), different supporting techniques can be used, namely: the use of microcatheter on a 0.014” guide previously placed in the descending aorta ( Figure 1B ), replacing the 0.014” guide with a 0.035” teflonized guide placed in the descending aorta, use of the 0.014” guide placed in the contralateral femoral artery and pressed externally, or use of two 0.014” parallel guides to increase the support. To preserve the renal functions of such premature babies, the use of contrast was limited to small manual injections, only when necessary, in order to clarify uncertainties regarding the procedure in some cases ( Figure 2 ). All procedures were guided by transthoracic echocardiography to measure the ductus arteriosus and to place and release the device ( Figure 3A and B ).

Figure 1

A) 0.014” guide crossing the ductus arteriosus inserted through a catheter placed in the right ventricle. B) Microcatheter on 0.014” guide crossing the ductus arteriosus and serving as support to access the delivery system of the device.

Figure 2

Injection of contrast in a 90° position through the release system.

Figure 3

A) Echocardiogram performed during the procedure, with measures of the diameters in the aortic and pulmonary ends and ductus length. B) Echocardiogram performed immediately after the release of the device so as to dismiss residual injury such as left pulmonary artery or aorta stenosis.

The Amplatzer ADO IIAS and Piccolo (Abbot Structural Heart, Plymouth, MN) devices, both developed for the occlusion of ductus arteriosus in small children, the latter being specific for premature newborn infants weighing more than 700g and commercially available in Brazil from mid-2020, were used in all procedures. Both present similar features regarding structure, as they consist of compact nitinol mesh to minimize the residual shunt immediately after the implant, symmetrical design composed of two articulated discs, and a central belt corresponding to the dimensions of the low-profile device with lengths of 2, 4, and 6 mm, in addition to the delivery system and cable, also flexible to facilitate placing and release ( Figure 4A and 4B ). The devices were selected to be at least 1 mm larger than the ductus arteriosus in diameter and with a shorter length than the ductus arteriosus to prevent pulmonary artery or aorta stenosis. As previously mentioned, prothesis placing and release were guided by echocardiography, in addition to fluoroscopy, observing the presence of residual shunt or stenosis in the left branch of the pulmonary artery or aorta caused by the device. If present, the device may be replaced before its full release. After the procedure, the patients are transported in a heated incubator back to the neonatal ICU.

Figure 4

A) TorqueVue 4F delivery system and device. B) 4 mm diameter PiccoloTM device in different lengths 2, 4, and 6 mm.

Results

From March 2020 to February 2021, percutaneous closure of ductus arteriosus in premature infants weighing less than 2 kg was performed in 14 patients by 8 different operators in Brazil. Demographic data are described in Table 1 . The average age of the patients at the moment of the procedure was 38.85 ± 17.35 days and the average weight during the procedure was 1.41 ± 0.41Kg. Four patients weighed < 1 kg at the moment of the procedure. Most of the patients needed mechanical ventilation during the procedure (11/14) and at least 6 patients had bronchopulmonary dysplasia diagnosis. Three patients had received no previous cycle of ibuprofen, one due to acute kidney injury and anuria, one due to duodenal atresia, and one due to a tracheoesophageal fistula. The recommendation of the closure of ductus arteriosus was defined by the neonatology team of each institution. Data on the procedure are described in Table 2 . The average diameter of ductus arteriosus was around 3.0 0.67 mm, and the average length was 6.9 ± 2.12 mm. No patient was submitted to puncture in the artery. Heparinization after venipuncture was not performed routinely and depends on the operator’s choice. The most used device was 0402 ADO II AS or Piccolo (Abbot Structural Heart, Plymouth, MN) in 7 cases, followed by 0502 ADO II AS or Piccolo (Abbot Structural Heart, Plymouth, MN) in 5 patients. In one patient, the ADO II AS 0504 device (Abbot Structural Heart, Plymouth, MN) was implemented, while in another one, the ADO II AS 0406 device (Abbot Structural Heart, Plymouth, MN) was implanted, both longer than the others. One patient needed pulmonary valvuloplasty during the procedure due to pulmonary valve stenosis. Two patients presented a drop in systemic saturation related to tricuspid insufficiency during the procedure. No patient presented significant tricuspid regurgitation after the procedure. The success rate of the procedure was 100%. Two patients presented residual shunt immediately after the procedure, however, in 100% of the cases there was no residual shunt in 7 days. The three patients depending on nasal oxygen catheter discontinued the use in an average of three days after the procedure. Amongst the patients using oxygen catheter, one of them had the closure of ductus arteriosus recommended due to overt cardiac failure, with a weight lower than the birth weight after 55 days of life, with use of a nasogastric tube and a clinical picture of important malnutrition. This patient experienced an immediate improvement, returning to oral administration immediately after extubation and discharge after 48 hours in an excellent clinical condition. From the 11 patients in mechanical ventilation, nine patients were extubated within an average of 13.6 ± 7.4 days after the procedure. No complications related to vascular access were reported. Three deaths were reported among the patients in the study, none related to the procedure. One patient improved therenal function, experiencing a return of diuresis two days after the procedure, with an improvement in ventilatory parameters but not evolving to extubation due to a broad intraventricular communication and Edwards syndrome diagnosed 13 days after the procedure. That patient evolved to death by sepsis not related to the procedure after 22 days. Another patient with associated genetic syndrome, bronchopulmonary dysplasia, and severe pulmonary artery hypertension had also not achieved the clinical conditions for extubation and evolved to death 30 days after the procedure due to sepsis. The other patient was extubated 23 days after the procedure, experienced great evolution, and 57 days after the procedure, weighing approximately 2 kg, became infected with SARS-CoV-2 (COVID-19), evolving again to mechanical ventilation and extubation 10 days later. That patient, 80 days after the procedure, weighing around 2300g, using O2through nasal catheter at 0.5 L/min due to bronchopulmonary dysplasia, presented sudden mesenteric ischemia, was submitted to urgent surgery, and evolved to death. In this case, it is not possible to dismiss post-COVID-19 thrombosis.

Table 1

Demographic data

GA (weeks)	BW	Age (days)	Weight (Kg)	MV*	VAD†	NSAID cycles‡	Comorbidities
28.6	0.58	62	0.965	Yes	No	1	BDP§, HIC//
29.2	1.01	15	0.92	Yes	Yes	No	AKI¶in anuria, Genetic syndrome1, wide IVC#
26.6	0.82	41	1.15	Yes	No	2	BPD, ICH, exposed B24
32	1.55	33	1.85	Yes	No	2	Suspected dandy-walker
26	0.85	45	1.55	Yes	No	3	BPD
27	0.7	28	1.2	Yes	No	2
26	0.9	32	1.5	Yes	No	2	**PVS2
25	0.8	45	1.2	Yes	Yes	2	BPD
35	2	55	1.95	No	No	1
35	1.2	58	2.0	No	No	1
28	0.8	45	1.45	Yes	Yes	1	BPD, severe PH††, Genetic syndrome
27	0.98	7	0.98	Yes	No	No	duodenal atresia
26	0.58	63	2.0	No	No	2	BPD
27	0.78	15	0.96	Yes	Yes	No	tracheoesophageal fistula, gastrostomy
28.46	0.97	38.86	1.41	79%	28%	1.55

GA: gestational age; BW: birth weight;

Table 2

Procedure data

ductus arteriosus < diameter (mm)	ductus arteriosus > diameter (mm)	Length	Device	Success	Immediate residual shunt	7-day residual shunt	Major complications	Mild LPA obstruction	Extubation (days)
2	3	5	ADOII AS 0402	Yes	Discreto	No	No	No	7
2.3	3.5	6	ADOII AS 0402	Yes	No	No	No	Yes	No
2	4	4.8	ADOII AS 0402	Yes	No	No	No	No	12
2.5	5.6	6.5	ADOII AS 0402	Yes	No	No	No	No	5
3.5	4.5	5.5	ADOII AS 0504	Yes	No	No	No	No	25
2	3.2	6	ADOII AS 0402	Yes	No	No	No	No	15
3	5	8	ADOII AS 0402	Yes	No	No	No	No	7
3.5	4	12	ADOII AS 0406	Yes	Yes	No	No	Yes	23
3.5	5	10	PICCOLO 0402	Yes	No	No	No	No
3	4	7	ADOII AS 0502	Yes	No	No	No	No
3.5	3.8	6	ADOII AS 0502	Yes	No	No	No	No	No
3.8	3.8	4	PICCOLO 0502	Yes	No	No	No	No	7
3.9	4.2	8	ADOII AS 0502	Yes	No	No	No	No
3.5	3.5	9	PICCOLO 0502	Yes	No	No	No	No	22
3.00	4.08	6.99		100%	14%	0%	0%	14%	13.6

LPA: left pulmonary artery.

Both patients who needed vasoactive drugs discontinued the use 24 hours after the procedure. No hemodynamic instability was reported after the procedure. No major complications were reported during or after the procedure. Two patients were diagnosed with mild stenosis in the left pulmonary artery related to the device, with no clinical significance.

Discussion

Premature infant patients have an increased incidence of patent ductus arteriosus due to several factors, including greater sensitivity of prostaglandin receptors and greater exposure to hypoxia and tissue acidosis. Historically, closure of ductus arteriosus in premature infants is performed through the administration of non-steroidal anti-inflammatory drugs or by open surgery, approaches that are limited and not exempt from complications. The first description of percutaneous occlusion of ductus arteriosus in premature infants occurred in 2005 in a patient weighing 1400 grams, who was subjected to closure using “Flipper” coil.[11] In 2007, Roberts P et al.[12] described the percutaneous closure of ductus arteriosus in 10 well-selected patients weighing between 1660 and 2600 grams, once again using “Flipper” coils.[12] Controlled release coils were not developed for the closure of large ductus arteriosus, and often 2 or 3 devices are required to occlude a 3- or 4-mm ductus arteriosus. Francis et al.[13] described percutaneous closure of ductus arteriosus in premature infant patients with an average weight of 1100 g using a specific technique of the simultaneous implant of 2 or 3 coils.[13] However, only 10% of the patients of this institution had favorable anatomy for closure with coils, showing the limitation of that technique in this population. The characteristic and uniform shape of the premature infant’s ductus arteriosus also does not favor closure with traditional devices like ADO I (Abbot Structural Heart, Plymouth, MN) or ADO II (Abbot Structural Heart, Plymouth, MN) due to the size of the discs that determine obstruction to aortic and/or pulmonary flows.[14 - 16] The arrival of the ADO II AS (Abbot Structural Heart, Plymouth, MN) device, with discs only 1 mm larger than the center, allowed safe intravenous percutaneous closure for patients under 3 kg, without the complications previously described with larger devices.[17] The first study with patients under 1 kg displayed promising results with percutaneous closure, with no hemodynamic instability when crossing the tricuspid valve, with a guide and low-profile delivery system and without complications.[18] In 2020, a large French study with 102 patients, 21 of whom under 1 kg, confirmed the excellent results of this technique and showed that most patients in that population of premature infants benefited from devices with only 2 mm of length.[19] Finally, in a study designed for the approval of the device by FDA, 100 premature infant patients were subjected to percutaneous closure with the Piccolotm(Abbot Structural Heart, Plymouth, MN) device, specifically developed for percutaneous closure of ductus arteriosus in premature infants, once again with encouraging results, with no residual shunt in 6 months and without cases of significant aortic or pulmonary obstruction related to the procedure.[20] The Brazilian experience meets literature. It involves 14 cases of patients under 2 kg, with a device occlusion rate of 100% in 48 hours and with no major complications. Only two patients presented non-significant stenosis in the left pulmonary branch, which were not clinically significant. One of these patients, in the beginning of the experience, with long ductus arteriosus (12 mm), was subjected to closure with a 6-mm device, and it is believed that the length of that device is related to the stenosis of the left pulmonary artery. All patients since then have received 2-mm-long devices, except for 1 patient who received a 4-mm-long device. No patient needed blood transfusion due to important bleeding, and all of them evolved favorably from a ventilatory point of view with weaning in an average of 13.6 ± 7.4 days after the procedure. No death related to the procedure was reported, however, three patients did not survive at the end of the study due to other causes, showing that this is a severe population with high mortality rates.

In recent decades, an extensive debate has taken place with the purpose of assessing the benefits of the closure of ductus arteriosus in premature infant patients. The use of non-steroidal anti-inflammatory drugs is still the first therapeutic option today, but it is associated with a greater incidence of renal injury, necrotizing enterocolitis, in addition to low effectiveness. By contrast, patients submitted to surgical closure have an increased risk of low cardiac output, systemic hypoperfusion, and brain damage after the surgery, in addition to being associated with a greater incidence of bronchopulmonary dysplasia and retinopathy of prematurity in long-term follow-up.[21 - 23] Countless studies faced difficulties to prove the benefits of treating the ductus arteriosus of premature infants with non-steroidal anti-inflammatory drugs or surgery, resulting in an important decrease in recommendations in neonatology centers in the United States and around the world.[24] This change of approach may have contributed to the worst outcome of such patients, as shown recently by a study comparing two samples from different periods in a large neonatology center in the United States.[25] Comparing surgical closure with percutaneous closure in premature infant patients, a faster improvement in the respiratory pattern of patients submitted to percutaneous approach was noted, in addition to a lower rate of complications associated with the procedure.[26] In that context, the arrival of a low-risk therapy is essential to prevent the development of damages related to extended low output which some premature infant patients suffer from, and that are clearly associated with the development of necrotizing enterocolitis, bronchopulmonary dysplasia, and intraventricular hemorrhage. Currently, percutaneous closure of ductus arteriosus in premature infant patients over 700 grams is a safe procedure, with high effectiveness and exceptionally low complication rates, and it has been proven to be associated with the improvement of the prognosis for well-selected patients. Most of the patients in this study experienced improvement in ventilatory parameters after the closure of ductus arteriosus. One doubt remains regarding the best moment for the procedure. The high morbidity rate of the clinical treatment with non-steroidal anti-inflammatory drugs may cause, in the near future, the percutaneous closure of ductus arteriosus to be the first choice for well-selected premature infant patients with hemodynamic repercussion, left chamber overload, and the risk of prematurity complications associated with ductus arteriosus.

Limitations

The main limitation of this study was the lack of standardization of the recommendation for the closure of ductus arteriosus among the participating centers. Recommendation of closure of ductus arteriosus in premature infant patients has been extensively discussed in recent decades, and still no consensus has been reached among neonatologists regarding the criteria for use of non-steroidal anti-inflammatory drugs, surgery, or even percutaneous closure. This context makes it much more difficult to standardize the recommendation criteria among the different centers in a continental country such as Brazil. Studies such as this, even with a limited number of patients, are extremely important to show the safety of the procedure and the immediate results. Novel studies detailing the indications of the procedure are warranted to define the patients who benefit the most from this technique. Long-term evolution studies must be conducted as well, for an adequate follow-up of the patients, given that it is a new strategy in the management of such patients.

Conclusion

According to the sample presented, percutaneous closure of ductus arteriosus in premature infant patients under 2 kg is associated with the improvement of ventilatory parameters in most of the patients included in this study. Furthermore, it is an effective and extremely safe procedure, with an exceptionally low rate of minor complications. The population that benefits the most from this procedure consists of severe patients with high morbimortality. The development of a safe and effective procedure may mean an advance in the treatment of patent ductus arteriosus in premature infant patients.