Another Player in Increasing Collateral Circulation in the Heart - Another Potential Therapeutic Target in Cardiovascular Medicine?

Richard Lower, de Amsterdã, chamou a atenção em 1669 pela primeira vez para os canais que conectam as artérias coronárias direita e esquerda. O anatomista suíço Albrecht von Haller demonstrou essas anastomoses dissecando as artérias coronárias. Assim, há séculos, a presença de uma rede colateral bem desenvolvida fornecendo suprimento sanguíneo para um miocárdio subperfundido ganhou interesse significativo na fisiologia e fisiopatologia e, posteriormente, na terapêutica.[1] Muitas questões mantiveram os cientistas trabalhando incansavelmente para desvendar os principais atores que favorecem o desenvolvimento de vasos colaterais no coração.[2]

A circulação colateral coronariana é uma rede pré-formada de anastomoses imaturas que conectam o território suprido por uma artéria coronária epicárdica com o suprido por outra. Em 1959, Pitt et al.,[1] estudaram a prevalência de anastomoses coronárias interarteriais em setenta e cinco corações obtidos de autópsia. Dos 15 corações normais, apenas um (6%) apresentou tais anastomoses. Nos casos com doença arterial coronariana oclusiva, fibrose do miocárdio ou infarto, as anastomoses foram encontradas em 75% a 100% dos casos. Ficou claro, desde o início, que a presença de períodos sustentados de isquemia tecidual era um pré-requisito para incitar o estabelecimento de circulação colateral.

Por outro lado, muitos pacientes com angina ou evidência objetiva de isquemia miocárdica não desenvolvem tal rede de vasos. Os pacientes respondem diferentemente em sua capacidade de colateralização na presença de isquemia.[3] Uma busca começou a compreender por que...

A formação de vasos sanguíneos no sistema cardiovascular maduro ocorre por meio de três processos dinâmicos distintos: vasculogênese, angiogênese e arteriogênese. Esses sistemas são influenciados por vários fatores, incluindo sinalização e controle transcricional, mediadores solúveis e seus receptores, forças biomecânicas e hipóxia.[2]

Por exemplo, a relação entre o índice de imunoinflamação sistêmica (SII) e a circulação colateral coronariana (CCC) em pacientes com DAC estável e oclusão total crônica (OTC) foi estudada por Adali et al.[4] Eles descobriram que um nível elevado de SII era significativamente relacionado à má circulação colateral coronariana. Portanto, um índice simples baseado em poucos exames laboratoriais pode ser muito informativo na prática clínica como preditor da capacidade de formação de colaterais de um paciente.

Agora, outro ator potencial no desenvolvimento de colateral coronariana emerge do trabalho de Akkaya et al.,[5] publicado nesta edição dos ABC.[5] Eles procuraram determinar a associação entre os níveis de adropina com a presença de circulação colateral em pacientes com síndrome coronariana crônica. Encontraram um aumento de 27% nos níveis médios de adropina em pacientes com boa circulação colateral coronariana em comparação com pacientes com má circulação colateral coronariana. Como os autores corretamente notaram, desenvolver uma boa rede de colaterais demanda tempo, e um único instante desse processo deve ser entendido como reflexo daquele momento específico. Se deixarmos passar tempo suficiente, talvez o quadro seja diferente.

À medida que as pesquisas avançam, novos fatores angiogênicos são relatados com maior frequência, expondo a complexidade do crescimento vascular em condições isquêmicas. Em algum momento, os cientistas sentiram-se confiantes de que poderiam recapitular o processo natural de crescimento vascular através da hiperexpressão de fatores angiogênicos específicos no novo campo da terapia gênica.[6] Infelizmente, os ensaios clínicos randomizados com essa abordagem não tiveram o sucesso esperado, e o entusiasmo inicial foi substituído pela decepção.

O trabalho de Akkaya et al.,[5] acrescenta à crescente literatura explorando o papel da adropina, um hormônio peptídico secretado principalmente pelo fígado, em condições clínicas tão diversas como cardiomiopatia diabética, apneia obstrutiva do sono ou doença inflamatória intestinal.[7] Como a adropina surgiu como um componente regulatório essencial do endotélio vascular, afetando a síntese endotelial de NO, podemos prever que é uma questão de tempo para que a adropina seja considerada um alvo terapêutico na medicina cardiovascular.

Se precisarmos de outro exemplo da importância de se manter um diálogo aberto entre a ciência básica e a clínica, o artigo de Akkaya et al.,[5] oferece exatamente isso.

Richard Lower of Amsterdam first called attention to channels connecting the right and left coronary arteries in 1669.[1] The Swiss anatomist Albrecht von Haller demonstrated these anastomoses by dissecting the coronary arteries. So, for centuries now, the presence of a well-developed collateral network providing blood supply to an underperfused myocardium has gained significant interest in physiology and physiopathology, and later, in therapeutics. Many questions kept scientists working restlessly to unravel the key players favoring the development of collateral vessels in the heart.[2]

The coronary collateral circulation is a preformed network of immature anastomoses which connect the territory supplied by one epicardial coronary artery with that supplied by another. In 1959, Pitt et al.[1] studied the prevalence of interarterial coronary anastomoses in seventy-five hearts obtained from an autopsy. Of the 15 normal hearts, only one (6%) was found to have such anastomoses. In those cases with occlusive coronary artery disease, myocardium fibrosis, or infarction, anastomoses were found in 75% to 100% of the cases. It was clear, from the beginning, that the presence of sustained periods of tissue ischemia was a pre-requisite to incite de establishment of collateral circulation.

On the other hand, many patients with angina or objective evidence of myocardial ischemia failed to develop such a network of vessels. Patients responded differently in their capacity for collateralization in the presence of ischemia.[3] A quest began to comprehend why...

The formation of blood vessels in the mature cardiovascular system occurs through three distinct dynamic processes: vasculogenesis, angiogenesis, and arteriogenesis. These systems are influenced by various factors, including signaling and transcriptional control, soluble mediators and their receptors, biomechanical forces, and hypoxia.[2]

For instance, the relationship between the systemic immune-inflammation index (SII) and coronary collateral circulation (CCC) in patients with stable CAD and chronic total occlusion (CTO) was studied by Adali et al.[4] They found that a high SII level was significantly related to poor coronary collateral circulation. Therefore, a simple index based on a few laboratory tests could be very informative in clinical practice as a predictor of a patient´s capability of collateral formation.

Now, another potential player in coronary collateral development emerges from the work of Akkaya et al.[5] published in this issue of the ABC.[5] They sought to determine the association between adropin levels with the presence of collateral circulation in patients with chronic coronary syndrome. They found a 27% increase in the mean adropin levels in patients with good compared to patients with poor coronary collateral circulation. As the authors correctly noted, developing a good network of collaterals demands time, and a single snapshot of this process must be understood as reflecting that particular moment. If we allow enough time to elapse, perhaps the picture will be different.

As research progresses, novel angiogenic factors are reported with increased frequency, exposing the complexity of the vascular growth in ischemic conditions. At some point, scientists felt confident they could recapitulate the natural process of vascular growth through hyperexpression of specific angiogenic factors in the new field of gene therapy.[6] Unfortunately, randomized clinical trials with this approach did not succeed as expected, and the early enthusiasm was replaced by disappointment.

The work of Akkaya et al.[5] adds to the growing literature exploring the role of adropin, a peptide hormone secreted primarily by the liver, in clinical conditions as diverse as diabetic cardiomyopathy, obstructive sleep apnea, or inflammatory bowel disease.[7] Because adropin emerged as an essential regulatory component of the vascular endothelium by affecting endothelial NO synthesis, we may foresee that it is a matter of time when adropin will be considered a therapeutic target in cardiovascular medicine.

If one needs another example of the importance of keeping an open dialog between basic and clinical science, the paper by Akkaya et al.[5] offers just that.