[Coronavirus disease 2019 and frailty].

The course of coronavirus disease 2019 (COVID-19) varies from individual to individual. People of advanced age with comorbidities have been identified as having a higher risk for severe disease or to die from COVID-19. Frailty is an essential risk factor in this respect. Approximately one fifth of the middle European population are older than 65 years, and of these 10-15% can be categorized as frail. The pandemic brings the healthcare systems in many countries to their limits. Deciding which patients should be transferred to intensive care units (ICU) raises ethical discussions. In some countries the Rockwood Clinical Frailty Scale (CFS) is used to support this decision. Patients over 80 years of age suffering from COVID-19 show a 3.6-fold increase in the risk of mortality compared to the group aged 18-49 years. The risk of frail (CFS scores 6-9) patients is three times higher than for robust patients (CFS scores 1-3). A CFS score cut-off ≥ 6 clearly correlates with mortality of COVID-19 patients older than 65 years. Additionally, mid-term and long-term survival is determined by the degree of frailty at the time before COVID-19 rather than by the severity of the disease. Patients over 60 years are particularly at risk to develop a rapid loss of muscle mass during moderate or severe COVID-19. Patients being treated on ICUs lose 20-30% of their thigh extensor muscle mass within 10 days. The extent of sarcopenia associated with COVID-19 is decisive in determining the course of the disease and makes individually tailored rehabilitation programs necessary. Up to 50% of hospitalized patients need further rehabilitation after discharge. Aerobic training of low intensity combined with resistance training as well as a sufficient supply of calories and proteins in the diet are essential in this respect.

Im Dezember 2019 wurden Fälle einer neuartigen Lungenentzündung mit bis dahin noch unbekannter Ursache in China berichtet. Als Auslöser wurde bald eine neue Form des Coronavirus identifiziert, die dem Krankheitsbild entsprechend als „severe acute respiratory syndrome coronavirus 2“ (SARS-CoV-2) bezeichnet wurde. Die Erkrankung verbreitete sich rasch über den Globus und erhielt im Februar 2020 von der WHO den Namen Corona virus disease 2019 (COVID-19). Kurze Zeit später traten die ersten Infektionen in Europa auf, und weltweit wurde immer mehr Fälle berichtet. Am 11.03.2020 erklärte die WHO COVID-19 zur weltweiten Pandemie. Bald war klar, dass Personen im höheren Lebensalter und Menschen mit Begleiterkrankungen ein höheres Risiko aufwiesen, schwer zu erkranken oder gar daran zu versterben.

Zusammenhang bezüglich Verlauf/Prognose und Mortalität

Menschen mit geriatrischen Syndromen, insbesondere Gebrechlichkeit (Frailty), erschienen von Anfang an deutlich gefährdeter [5]. Dazu kommt, dass gerade Patienten mit einem Frailty-Syndrom im Fall einer SARS-CoV-2-Infektion häufiger atypische Symptome aufweisen. Im Vordergrund stehen Hypothermie (< 36 °C), Hypotonie, physische Funktionsverluste oder neurokognitive Einschränkungen, v. a. das Delir [19]. Schon bald zeigte sich ein Zusammenhang zwischen Frailty und dem Verlauf bzw. der Prognose und Mortalität von COVID-19 [6]. Daher wird seit damals dieser Assoziation zunehmend Augenmerk und Aufmerksamkeit geschenkt.

Eine Infektion mit SARS-CoV‑2 manifestiert sich klinisch mit einem breiten Spektrum. Die meisten Betroffenen zeigen milde respiratorische Symptome; rund ein Fünftel der Patienten benötigt jedoch eine Krankenhausbehandlung. Bedrohlich und komplizierend sind Verläufe mit einhergehender Pneumonie, die letztlich zum respiratorischen Versagen führen können. Verschiedene Theorien bestehen darüber, warum ältere Menschen häufiger eine SARS CoV-2-assoziierte Pneumonie entwickeln. Das SARS CoV‑2 bindet über den „Angiotensin-converting-enzyme-2“(ACE2)-Rezeptor an die zu infizierenden Zellen. Obwohl im Laufe des Lebens die Dichte der Rezeptoren abnimmt, scheint die Expression von ACE2-Rezeptoren in der Lunge im Alter anzusteigen, und somit Schweregrad und Mortalität der Erkrankung in der geriatrischen Population zu erhöhen. Studiendaten weisen darauf hin, dass Patienten unter einer Therapie mit ACE-Hemmern und Angiotensinrezeptorblockern einen günstigeren Krankheitsverlauf zeigen. Daher sollte die Medikation während der Erkrankung beibehalten werden.

Der Schweregrad der Infektion und des Verlaufs scheint mit verschiedenen Faktoren assoziiert zu sein, wie Fieber, erhöhten Konzentrationen der Entzündungsparameter (C-reaktives Protein), der D‑Dimere oder erniedrigtem Serum-Albumin-Spiegel. Aber auch die Zeit vom Symptomenbeginn bis zur Aufnahme ins Krankenhaus, die Einschränkungen in den Aktivitäten des täglichen Lebens oder Komorbiditäten, wie Nieren‑, Herz-Kreislauf-Erkrankungen oder Krebserkrankungen, stellen wesentliche diesbezügliche Risikofaktoren dar. Umgekehrt führt die Erkrankung selbst zu geriatrischen Syndromen mit oft massiven Funktionsverlusten und neurokognitiven Einschränkungen. Einer von 3 Patienten erleidet neurokognitive Einschränkungen 6 Monate nach der Infektion. Darüber hinaus entwickelen einer von 50 Hospitalisierten und einer von 500 ambulanten Patienten mit COVID-19 eine Demenz [26].

Frailty-Syndrom

Prävalenz

Rund 20 % der Bevölkerung in Mitteleuropa sind über 65 Jahre alt. Gebrechlichkeit (Frailty) ist ein mit dem Prozess des Alterns assoziiertes Syndrom, das zur schleichenden Abnahme der physiologischen Funktionen in mehreren Organsystemen führt, woraus eine höhere Vulnerabilität des gesamten Organismus gegenüber Stressoren entsteht. Die Prävalenz von Frailty nimmt mit steigendem Alter ab 65 Jahren deutlich zu. In der angesprochenen Altersgruppe sind je nach Definition und Population 10–15 % der Menschen als gebrechlich einzustufen, 40 % sind als „pre-frail“ hochgefährdet, in den Zustand der Gebrechlichkeit zu schlittern [16]. Akute Erkrankungen stellen einen besonderen Risikofaktor dar und bedingen somit häufig physische oder neurokognitive Funktionsverluste bis hin zur Pflegebedürftigkeit. Darüber hinaus gehen Frailty und Multimorbidität oft gemeinsam einher; fast drei Viertel der gebrechlichen Menschen leiden an mehreren (chronischen) Erkrankungen.

Prognoseeinschätzung und Konsequenzen für die medizinische Versorgung bei COVID-19

Wenn bei Infektionswellen mit stark steigenden Inzidenzen die Krankheitslast der Bevölkerung das Gesundheitssystem an die Grenzen der Kapazitäten bringt, stehen die behandelnden Ärzte vor der ethischen Entscheidung, welche Patienten aufgrund der Prognose eine intensivmedizinische Behandlung erhalten. Das Alter als alleiniges Kriterium zur Stratifizierung des Risikos erscheint nicht geeignet. Eine solche Entscheidung zieht auch ethische Diskussionen nach sich. Mithilfe der Clinical Frailty Scale (CFS; Tab. 1) von Rockwood werden Patienten als „not-frail“ (Scores 1–4), „mild-frail“ (Score 5), „moderate-frail“ (Score 6) oder „severe-frail“ (Scores 7–9) eingeschätzt [21]. Die CFS wird in manchen Ländern auch als Unterstützung für die Entscheidung über eine Eskalation der Versorgungsstufe bei älteren kritisch kranken Patienten herangezogen. Aliberti et al. fanden während der 1. COVID-19-Welle (März bis Juli 2020) in einer Kohorte von 1830 hospitalisierten Patienten im Alter über 50 Jahre einen klaren Zusammenhang von Frailty und Mortalität. Die kumulative Sterblichkeit zwischen 30 Tagen und 6 Monaten betrug 28–36 % für Patienten mit CFS-Scores von 1–3 und 58–76 % für jene mit CFS-Scores 7–9 [1]. In einer Metaanalyse zeigten Pranata et al., dass jede Erhöhung der CFS um einen Punkt mit einem Anstieg der Mortalität um 12 % einhergeht. Die Autoren betonen aber einschränkend, dass die meisten in die Analyse eingeschlossenen Studien retrospektiver Natur waren und Komorbiditäten oft nicht ausreichend Berücksichtigung fanden [20].

Punkte	Frailty-Grad	Beschreibung
1	Sehr fit	Robust, aktiv, voll Energie, motiviert
2	Durchschnittlich aktiv	Keine aktiven Krankheitssymptome, durchschnittlich-sehr aktiv
3	Gut zurechtkommend	Krankheitssymptome gut kontrolliert Betroffene bewegen sich nicht regelmäßig
4	Vulnerabel	Krankheitssymptome schränken Alltag etwas ein Keine externe Hilfe, oft Tagesmüdigkeit
5	Geringgradig frail	In Aktivitäten verlangsamt Betroffene benötigen Hilfe bei anspruchsvollen Tätigkeiten
6	Mittelgradig frail	Hilfe bei außerhäuslichen Tätigkeiten und Haushaltsführung erforderlich Evtl. minimale Unterstützung beim Ankleiden
7	Ausgeprägt frail	Wegen körperlicher und/oder kognitiver Einschränkungen komplett auf externe Hilfe angewiesen Dennoch gesundheitlich stabil
8	Extrem frail	Komplett von externer Hilfe abhängig und sich dem Lebensende nähernd
9	Terminal krank	Lebenserwartung < 6 Monate

aDeutschsprachige Version: https://www.dggeriatrie.de/images/Bilder/PosterDownload/200331_DGG_Plakat_A4_Clinical_Frailty_Scale_CFS.pdf

Das National Institute for Health and Care Excellence (NICE) befürwortete zu Beginn der Pandemie auch die Verwendung der CFS bei solchen Entscheidungsprozessen, wenngleich diese Vorgehensweise sehr kontroversiell diskutiert wird. Aus Sicht einiger Autoren sollten ältere gebrechliche Menschen mit einem Frailty-Score von 5 oder mehr nicht mehr auf eine Intensivstation verlegt oder Menschen aus Pflegheimen mit COVID-19 und einem Frailty-Score von 7 oder darüber hinaus nicht mehr in ein Krankenhaus transferiert werden [8, 10]. Die COMET-Studie in 11 europäischen Ländern zeigte, dass ein CFS-Cut-off-Wert ≥ 6 jedoch einen geeigneteren Risikomarker für die Mortalität von COVID-19-Patienten älter als 65 Jahre darstellt [22]. Das Risiko von gebrechlichen Patienten (CFS-Scores 6–9), an COVID-19 zu versterben, war mehr als 3fach höher als bei robusten Personen (CFS-Scores 1–3; Tab. 2), und gebrechliche Patienten wurden häufiger auf eine Intensive Care Unit (ICU) aufgenommen („odds ratio“ [OR] 1,54). Das Sterblichkeitsrisiko war aber bei Gebrechlichen unter 65 Jahren geringer als bei solchen höheren Alters. Die Autoren halten fest, dass Gebrechlichkeit als alleiniges Kriterium für die Einschätzung der Prognose bei Personen unter 65 Jahren mit Vorsicht einzusetzen ist.

	CFS-Scores, adjustiert
	1–3(Fit)	4–5(Mild frail)	p‑Wert	6–9(Frail)	p‑Wert
Gesamt	1,0	1,96	< 0,0001	3,70	< 0,0001
Alter/Geschlecht	1,0	1,71	0,0010	3,11	< 0,0001
Alter/Geschlecht Polypharmazie	1,0	1,64	0,0020	2,97	< 0,0001

Eine multinationale Studie an 5711 Patienten fand ebenso ein fast 3,6faches Sterblichkeitsrisiko für über 80-jährige COVID-19-Patienten, verglichen mit der Gruppe der 18 bis 49 Jahre. Patienten mit einem CFS-Score von 8 hatten im Vergleich gegenüber jenen Erkrankten mit CFS-Scores 1–3 ein 3fach höheres Risiko zu versterben [30]. Vergleichbare Daten über die Assoziation von Frailty und COVID-19-Sterblichkeit finden sich in mehreren Metaanalysen und Reviews [13]. Das mittel- und längerfristige Überleben (4 Wochen bis 8 Monate nach der Erkrankung) scheint mit dem Ausmaß der „Frailty“ kurz vor der Erkrankung und nicht mit dem Schweregrad von COVID-19 assoziiert zu sein [28].

Kernkomponente Sarkopenie

Eiweiß- und Vitamin-D-Mangel

Eine Kernkomponente von Frailty ist die Sarkopenie mit multifaktorieller Pathogenese. Neben degenerative Prozessen spielen Eiweiß- und Vitamin-D-Mangel eine bedeutende Rolle. Immunologische Mechanismen im Zusammenhang mit dem Altern („Inflammaging“) führen zur vermehrten Produktion von proinflammatorischen Zytokinen, wie Interleukin‑6 und Tumor-Nekrose-Faktor‑α, die den Abbau von Muskelzellen fördern. Diese Biomarker sind auch mit dem Schweregrad des COVID-19-Verlaufs assoziiert [29]. Diese immunologischen Mechanismen, wie sie bei vielen Infektionen und so auch COVID-19 auftreten, beschleunigen den Muskelabbau und bedingen den raschen Funktionsverlust bei älteren Menschen [11]. Darüber hinaus gibt es Hinweise, dass SARS-CoV‑2 über die Bindung an ACE2-Rezeptoren direkt Muskelzellen befallen kann [7]. Patienten, die mit COVID-19 auf einer Intensivstation behandelt werden mussten, wiesen im Bereich der Oberschenkel einen Verlust von 20–30 % der Streckmuskulatur innerhalb von 10 Tagen auf [24]. Besonders Patienten älter als 60 Jahre sind gefährdet, bei moderaten und schweren Verläufen von COVID-19 rasch Muskelmasse zu verlieren [9].

Umgekehrt zeigt eine Metaanalyse von 9 Studien mit fast 500.000 Patienten, dass Sarkopenie einen Risikofaktor für einen schweren COVID-19-Verlauf darstellt [23]. Auch Menozzi et al. konnten einen Zusammenhang von Sarkopenie und der Prognose von COVID-19 zeigen [14]. Dabei scheint der Funktionalität mehr Bedeutung als der eigentlich vorhandenen Muskelmasse zuzukommen [17].

Entsprechend sollte bei allen älteren Patienten, so auch bei jenen, die an COVID-19 erkranken, eine Evaluierung hinsichtlich einer Sarkopenie erfolgen und auch adäquate therapeutische oder prophylaktische Maßnahmen eingeleitet werden.

Die Vitamin-D-Defizienz ist eine wesentliche Komponente in der Pathogenese der Sarkopenie. Die positive Wirkung einer regelmäßigen Gabe von Vitamin D auf das Sturzrisiko wurde mehrfach belegt [12]. Aus kleinen, offenen Studien ergeben sich Hinweise, dass eine Vitamin‑D3-Supplementation die Überlebensraten bei COVID-19 verbessern und den Schweregrad der Erkrankung mildern könnte [2]. In einer kleinen Studie mit 65 hospitalisierten, älteren (Durchschnitt 76 Jahre) COVID-19-Patienten war ein defizienter Vitamin-D-Serum-Spiegel mit einem schwereren Grad der Lungenbeteiligung, längerem Krankheitsverlauf und höherer Mortalität assoziiert [25].

Rehabilitationsbedarf

Bis zu 50 % der hospitalisierten Patienten mit COVID-19 benötigen eine Rehabilitation nach der Entlassung. Schon zu Beginn der Pandemie forderten viele Experten und Fachgesellschaften frührehabilitative Maßnahmen für alle älteren Patienten, die COVID-19 durchgemacht haben [4]. Die Entwicklung einer COVID-19-assoziierten akuten Sarkopenie bestimmt wesentlich den Verlauf der Erkrankung und macht individuell angepasste Rehabilitationsprogramme erforderlich [18]. Interessanterweise scheint bei der Post-COVID-19-Sarkopenie ein aerobes Training mit niedriger Intensität, kombiniert mit Krafttraining, den Trainingsformen mit rein hoher Intensität überlegen zu sein [15].

Ernährung

Effektiver Muskelaufbau und Kraftzuwachs sind nur mithilfe adäquater quantitativer und qualitativer Ernährung zu erreichen. Mangelernährung kann bei geriatrischen Patienten als „endemisch“ betrachtet waren [11]. Die Prävalenz der Malnutrition bei COVID-19-Patienten wurde in einer Studie mit rund 40 % angegeben. Patienten, die auf einer Intensivstation behandelt werden mussten, waren zu zwei Drittel mangelernährt [3]. Sie alle haben naturgemäß einen erhöhten Energie- (27–30 kcal/Tag) und Eiweißbedarf (1,2–1,5 g/kgKG und Tag). Entsprechend wird die Zufuhr von 15–30 g Protein pro Mahlzeit empfohlen [27].

Fazit für die Praxis

Patienten > 80 Jahre, die von der Coronavirus disease 2019 (COVID-19) betroffen sind, haben ein fast 3,6faches Sterblichkeitsrisiko gegenüber jenen im Alter < 50 Jahre.

Frailty erhöht die COVID-19-assoziierte Mortalität um das 3Fache.

Das Ausmaß der Sarkopenie beeinflusst den Verlauf und die Prognose der Erkrankung wesentlich.

Frühzeitige und adäquate Rehabilitationsprogramme sowie die Sicherstellung der Vitamin-D- und Eiweißversorgung sind auch bei vorliegender COVID-19 unerlässlich.