[Ventilatory efficiency in response to maximal exercise in persistent COVID-19 syndrome patients: a cross-sectional study].

Sr. Editor:

En la actualidad, el curso clínico de la infección por el coronavirus 2 causante del síndrome respiratorio agudo grave (SARS-CoV-2) sigue siendo incierto, en particular por la variedad de síntomas crónicos durante las semanas o meses posteriores. Parámetros como la eficiencia ventilatoria y la capacidad de ejercicio no solo permiten valorar de manera objetiva la respuesta ventilatoria y funcional de un individuo, también aportan información pronóstica sobre el estado clínico de los pacientes, que tienen importantes implicaciones terapéuticas.

El objetivo del presente estudio es examinar en un contexto en el que todavía no se ha valorado la influencia de la enfermedad coronavírica de 2019 (COVID-19) persistente en parámetros de eficiencia ventilatoria y de capacidad de ejercicio, en comparación con un grupo de pacientes sin antecedentes de COVID-19. La muestra de este estudio exploratorio y observacional incluyó a 95 personas (el 77% mujeres) con diagnóstico de COVID-19 y síntomas leves o moderados no hospitalizados previamente y sin cardiopatía estructural o enfermedad pulmonar. Se consideró paciente con COVID-19 persistente el caso con un cuadro clínico compatible y positividad en la prueba de reacción en cadena de la polimerasa para SARS-CoV-2. Además, debían tener síntomas persistentes 3 meses después de la infección, lo cual se valoró a través de un cuestionario semiestructurado, ya utilizado y validado por un consenso de expertos internacionales, que incluía el autodiagnóstico de 21 síntomas relevantes 3 meses después de la infección (respuesta: sí o no).

El grupo de pacientes sin antecedentes de COVID-19 (n = 95; el 54% mujeres) no habían sufrido la infección por SARS-CoV-2 y se los escogió de la consulta de evaluación de la capacidad de ejercicio y de riesgo cardiometabólico de nuestro centro. Se realizaron una evaluación clínica y pruebas funcionales de calorimetría en reposo, ergoespirometría, función vascular y composición corporal. Además, se indagó por los niveles de actividad física informados por los pacientes. El comité ético del Hospital Universitario de Navarra aprobó el estudio y los participantes firmaron el consentimiento informado (PI_2020/140).

La fatiga crónica fue el síntoma persistente de mayor prevalencia (96,1%), seguida de cefalea (81,4%), pérdida de memoria (80,4%) y falta de concentración (79,4%), síntomas equivalentes a los observados en estudios previos4, 5. Los resultados obtenidos a partir del modelo lineal general univariado (ANCOVA), ajustado por edad, sexo e índice de masa corporal, mostraron que el grupo con COVID-19 persistente presentó durante el ejercicio un menor valor de consumo de oxígeno y equivalentes metabólicos (MET), así como valores significativamente mayores de pulso de oxígeno, relación entre el consumo de oxígeno y la frecuencia cardiaca (VO2/FC) en el primer umbral ventilatorio (VT1) y carga máxima (p < 0,01). También se observaron diferencias significativas entre los grupos en el momento del VO2 pico, y en la pendiente entre la ventilación pulmonar (VE) y la producción de CO2 VE/VCO2 (d  = 0,708), la pendiente entre VE y O2 (d  = 0,531), vatios (d  = 0,436), VE (d  = 0,257), VO2/FC (d  = 0,424), MET (d  = 0,836) y porcentaje de frecuencia cardiaca (FC) de la predicha (d  = 0,314) (tabla 1 ). Cerca del 85% de los pacientes con COVID-19 presentaron un score de limitación ventilatoria media/alta (tabla 2 ).

Tabla 1

Características clínicas y parámetros ergoespirométricos de la población por grupos de estudio

	COVID-19 (n = 95)	Control (n = 95)	d Cohen	p
Característicasa
Sexo (mujeres/varones), n	73/22	51/44	−	−
Edad (años)	47,37 (45,45-49,31)	52,21 (49,84-54,60)	0,441	< 0,001
Estatura (m)	1,66 (1,64-1,68)	1,66 (1,63-1,68)	0,026	0,303
Peso (kg)	74,52 (71,30-78,42)	71,27 (69,30-75,13)	0,159	0,185
Índice de masa corporal	27,12 (25,99-28,26)	26,03 (24,85-26,65)	0,262	0,063
Grasa total (%)	38,93 (37,35-40,51)	33,01 (31,13-34,88)	0,686	< 0,001
Masa magra (%)	58,9 (57,44-60,36)	64,55 (62,80-66,31)	0,707	< 0,001
AF (MET/min/semana)	983,59 (754,73-1.212,47)	1.732,77 (1.395,45-2.070,11)	0,517	< 0,001
Niveles de actividad física (bajo/medio/alto), %b	56/42/4	37/40/23	−	< 0,001
Calorimetría en reposoc
Gasto calórico en reposo (kcal/día)	1.511,13 (1.450,75-1.571,52)	1.544 (1.484,87-1.605,01)	0,150	0,434
Gasto calórico por kg (kcal/día/m)	20,37 (19,78-20,96)	21,52 (20,99-22,04)	0,349	0,005
VO2(ml/min)	222,97 (207,87-238,07)	223,74 (214,99-232,50)	0,014	0,932
VCO2(ml/min)	177,80 (170,65-184,95)	180,73 (173,21-188,26)	0,054	0,575
Cociente respiratorio	0,82 (0,80-0,83)	0,81(0,80-0,82)	0,175	0,396
Factores de riesgoc, %
Sobrepesob	33	47	-	0,006
Obesidadb	29	10	-	0,006
Presión arterial sistólica (mmHg)	128,35 (125,26-131,44)	133,18 (130,04-136,32)	0,321	0,031
Presión arterial diastólica (mmHg)	83,83 (81,89-85,77)	90,90 (77,68-104,13)	0,138	0,280
Presión arterial > 135/85 mmHg, %b	60	63	-	0,721
Score coronario	-	214,68 (105,30-324,05)	-	-
Índice vascular corazón-tobillo	6,86 (6,60-7,12)	6,81 (6,38-7,24)	0,340	0,848
Índice tobillo-brazo	1,11 (1,09-1,13)	1,06 (1-1,13)	0,123	0,248
Respuesta cardiovascularc
VO2 en VT1 (ml/kg−1·min−1)	9,55 (8,96 −10,14)	11,02 (10,37 −11,68)	0,488	0,002
VO2 en carga máxima (ml/kg−1·min−1)	21,30 (20,17−22,43)	26,24 (25,01−27,48)	0,825	< 0,001
Pulso O2 VT1 (ml/latido)	6,83 (6,34-7,32)	8,42 (7,71-9,14)	0,601	< 0,001
Pulso O2 en carga máxima (ml/latido)	10,92 (10,17-11,67)	12,76 (11,56-13,97)	0,505	0,007
Vatios en VT1	42,73 (39,24−46,22)	46,16 (42,33−49,98)	0,199	0,203
Vatios en carga máxima	125,31 (118,12−132,50)	140,81 (132,94−148,69)	0,436	0,006
FC en VT1 (lpm)	105,83 (102,82−108,84)	98,90 (95,36−102,25)	0,472	0,004
FC en carga máxima (lpm)	148,15 (143,76−152,53)	155,26 (150,21−160,30)	0,257	0,042
MET en VT1	2,73 (2,56−2,90)	3,15 (2,97-3,34)	0,504	0,001
MET en carga máxima	6,08 (5,76−6,40)	7,71 (7,36−8,06)	0,836	< 0,001
Eficiencia ventilatoriac
Pendiente VE/VCO2	34,37(33,18-35,56)	31,44 (30,58-32,30)	0,737	< 0,001
PECO2 basal (mmHg)	21,65 (20,72-22,58)	23,11 (22,33-23,88)	0,463	0,021
PECO2 en VT1 (mmHg)	25,18 (24,26-26,10)	26,79 (25,84-27,73)	0,432	0,017
PECO2 en carga máxima (mmHg)	25,23 (24,37-26,09)	27,48 (26,57-28,38)	0,663	< 0,001
VEVCO2 en VT1	33,24 (31,89-33,59)	30,89 (30,04-31,74)	0,491	< 0,001
VEVCO2 en carga máxima	34,64 (33,64−35,64)	31,12 (30,02−32,22)	0,708	< 0,001
VEVO2 en VT1	36,59 (35,50−37,67)	33,73 (32,54−34,92)	0,531	0,001
VEVO2 en carga máxima	36,59 (35,50−37,67)	33,73 (32,54−34,92)	0,531	0,001
VE en VT1 (l/min)	21,72 (20,41−23,03)	20,94 (19,50−22,37)	0,121	0,439
VE en carga máxima (l/min)	60,93 (57,33−64,52)	65,50 (61,56−69,44)	0,330	0,101
Pendiente OUES en carga máxima	2.097,36 (1.933,54-2.261,18)	2.301,02 (2.081,40-2.520,63)	0,244	0,134
Esfuerzo realizadoa
Tiempo de ejercicio (min)	13.05 (11.99-14.11)	16.11 (14.69-17.53)	0,594	0,001
VO2(≥ 85% predicho)b	68,13 (64,92-71,35)	85,02 (80,33-89,72)	0,869	< 0,001
FC (≥ 85% predicho)b	86,29 (84,11-88,47)	91,92 (89,54-94,33)	0,314	0,005
Cociente respiratorio en carga máxima	1,05 (1,04-1,07)	1,08 (1,07-1,10)	0,329	0,010

AF: actividad física; FC: frecuencia cardiaca; MET: equivalentes metabólicos; OUES: pendiente de la eficiencia del consumo de O2; PECO2: presión espiratoria de CO2; VO2: consumo de oxígeno; VT1: primer umbral ventilatorio; VE/VCO2: pendiente de la relación entre la ventilación pulmonar y el VCO2; VEVCO2: equivalente ventilatorio del CO2; VEVO2: equivalente ventilatorio del O2.

Datos presentados como media e intervalos de confianza (IC95%) sin ajustar o porcentaje según corresponda.

Datos presentados en porcentaje (%).

Datos presentados como media marginales e IC95%. Modelo lineal general univariante (ANCOVA), ajustado por edad, sexo e índice de masa corporal. La prueba de ergoespirometría en cicloergómetro (Lode Excalibur Sport, Alemania) consistía en ascensos de carga en rampa progresivos, iniciando con 25 W e incrementando 25 W cada·2 min (cadencia de pedaleo, 50-60 revoluciones/min). Las variables VO2 (ml/kg−1·min−1), pulso de oxígeno (VO2/FC), parámetros (VE y VT, l/min−1), equivalentes ventilatorios de O2 y CO2 (VEVO2, VEVCO2) y presión espiratoria de CO2 (PECO2) se registraron en el primer umbral ventilatorio (VT1) y en carga máxima a partir del análisis de los flujos y las concentraciones de los gases respiratorios inhalados y exhalados en cámara de mezcla (QUARK CPET, Cosmed, Italia).

Tabla 2

Comparación de criterios ergoespirométricos y score de desempeño ventilatorio por grupos de estudio

Criterios	Categorías	COVID-19 (n = 95)*		Control (n = 95)*		χ2	p
Inflexión VO2 en VT1a	Normal > 11 (ml/kg/min)	29	(30)	44	(46)	4,587	0,006
	Alterado < 11 (ml/kg/min)	67	(70)	51	(54)
VE/VCO2b	Normal < 34 (pendiente en grados)	51	(54)	74	(77)	11,318	0,001
	Alterado > 34 (pendiente en grados)	44	(46)	21	(23)
OUES c	Normal > 1.550 ml	65	(68)	72	(76)	0,942	0,331
	Alterado < 1.550 ml	30	(32)	23	(24)
COPd	Normal < 30 l	85	(89)	95	(100)	8,550	0,003
	Alterado > 30 l	10	(11)	0	0
ΔVO2/FC VT2 frente a VT1e	Normal > 0	92	(97)	89	(94)	0,467	0,494
	Alterado < 0	3	(3)	6	(6)
Score de desempeño ventilatoriof	Sin limitación	14	(15)	29	(31)	9,847	0,007
	Limitación media	62	(65)	58	(61)
	Limitación alta	19	(20)	8	(8)

COP: cardiorespiratory optimal point; FC: frecuencia cardiaca; OUES: oxygen uptake efficiency slope; VCO2: volumen de dióxido de carbono; VE: ventilación pulmonar; VO2: consumo de oxígeno; VT1: primer umbral ventilatorio; VT2: segundo umbral ventilatorio.

El punto de inflexión del VO2 expresado en ml/kg/min y estimado manualmente en la representación gráfica del VO2 en el VT1.

Eficiencia o clase ventilatoria derivada de la pendiente entre la VE y el VCO2.

OUES pendiente de la eficiencia del VO2.

COP estimado a partir del valor mínimo en la relación VE y VCO2.

Diferencia del pulso de oxígeno entre VT2 y VT1, derivado de la relación VO2/FC.

Score de criterios de desempeño ventilatorio se deriva de la suma de los criterios alterados a-e, y se clasifica posteriormente como: sin limitación ventilatoria (sin criterios alterados), limitación media (1-2 criterios alterados) y limitación alta (más de 3 criterios alterados).

Los valores expresan n (%).

En estudios previos, los pacientes que han sufrido COVID-19 muestran valores de VO2 pico un 35% menores (∼15 ml/kg-1·min-1) en comparación con el grupo de control (∼23 ml/kg-1·min-1) a los 30 días del alta hospitalaria. Debeaumont et al. informaron sobre parámetros de VO2 y potencia máxima de, respectivamente, un ∼80% y un ∼90% de los valores previstos para la edad tras 6 meses del alta hospitalaria. De manera similar, los pacientes que sufrían síntomas persistentes de la COVID-19 tenían una reducción significativa del tiempo en la prueba de caminata 6 meses después del inicio de los síntomas. En nuestra serie, el grupo de COVID-19 muestra valores de VO2 pico un ∼18% menores que los del grupo de control. También se observa un patrón combinado de alteraciones en los parámetros de eficiencia ventilatoria en el VO2 en VT1 (el 70 frente al 54%), una VE/VCO2 anormal (el 46 frente al 36%) y un valor mínimo en la relación VE/VCO2 (COP) anormal (el 11% frente a 0), lo que indica un mayor riesgo de deterioro funcional.

Hasta el momento, los mecanismos que explican la reducción de la capacidad de ejercicio en los pacientes con COVID-19 persistente son desconocidos, pero se ha hipotetizado que el exceso de adiposidad (como el expuesto en esta serie) y los bajos niveles de actividad física podrían explicar en parte las observaciones de este estudio. Tampoco se descarta el efecto miopático del SARS-CoV-2 como causa del deterioro funcional de los pacientes tras la COVID-19. No obstante, se necesitan estudios experimentales para corroborar tales afirmaciones2, 4. Las principales limitaciones de nuestro estudio radican en el número de pacientes incluidos, una mayoría de mujeres seleccionadas (característica propia del síndrome de la COVID-19 persistente) y en no disponer de medidas de la capacidad de ejercicio previa, limitación difícil de suplir dado el carácter emergente de la pandemia.

En este contexto, es fundamental que se realicen más investigaciones para comprender mejor las consecuencias a largo plazo de la COVID-19 en la capacidad funcional en todo el espectro de la enfermedad, especialmente en los mecanismos biológicos subyacentes que caracterizan su fisiopatología. Si se considera el papel central que tiene la capacidad de ejercicio en los pacientes con COVID-19 persistente, la rehabilitación con ejercicio podría ser fundamental en este escenario nuevo y poco conocido. Por ello, es crucial establecer estrategias de programas multicomponentes, que permitan una óptima recuperación de estos pacientes.

FINANCIACIÓN

Este trabajo fue subvencionado en parte por una ayuda (PID2020-113098RB-I00) correspondiente a la convocatoria de «Proyectos de I+D+i» de los programas estatales de generación de conocimiento y fortalecimiento científico y tecnológico del sistema de I+D+i orientada a los retos de la sociedad, en el marco del Plan estatal de investigación científica y técnica y de innovación 2017-2020.

CONTRIBUCIÓN DE LOS AUTORES

Todos los autores han contribuido sustancialmente a la concepción y el diseño, la adquisición, el análisis y la interpretación de los datos, así como en la redacción, la revisión y el contenido intelectual del manuscrito.

CONFLICTO DE INTERESES

Los autores no tienen conflictos de intereses que declarar.