Where are We Going with Natural Products? Exploring the True Potential of New Plant-Based Drugs in the Cardiovascular Field.

As doenças cardiovasculares são uma das principais causas de morte em todo o mundo. Na população brasileira, estima-se que aproximadamente 41,6% das mulheres e 63,5% dos homens tenham risco médio a alto de desenvolver doenças cardiovasculares nos próximos 10 anos.[1] As arritmias cardíacas são manifestações comuns das doenças cardiovasculares e configuram importante causa de morbidade e mortalidade entre as cardiopatias. Após a classificação de Vaughan-Williams dos medicamentos antiarrítmicos com base em suas ações farmacológicas, várias novas terapias e drogas foram propostas, visando alcançar uma alta eficácia com o mínimo de efeitos adversos. No entanto, os tratamentos com drogas antiarrítmicas e outros agentes usados para tratar doenças cardiovasculares, como insuficiência cardíaca, são frequentemente propensos a respostas adversas pró-arrítmicas.[2,3] Além disso, complicações cardíacas, como arritmias, também são observadas no tratamento de outras patologias, como o câncer, e também durante o uso de antidepressivos.[4,5]

Os medicamentos derivados de plantas são há muito tempo utilizados na medicina tradicional/alternativa para os mais diversos fins. Seus usos se correlacionam com vários fatores, incluindo tradição familiar, idade, sexo, educação, status socioeconômico e o fracasso das terapias convencionais.[6] Entre os medicamentos à base de plantas, diferentes tipos de terpenos têm sido explorados como fragrâncias/repelentes, mas também de acordo com seu potencial médico no tratamento de doenças parasitárias, infecções bacterianas, cicatrização de feridas e como agentes antioxidantes e anti-inflamatórios.[7] Além disso, as propriedades antiarrítmicas de alguns terpenos foram abordadas usando modelos in vitro e experimentais[8,9] enquanto outros terpenos podem realmente ter atividade pró-arritmogênica.[10]

Nesta edição dos Arquivos Brasileiros de Cardiologia, as propriedades antiarrítmicas do monoterpeno (-)-Carvona foram exploradas in vitro e ex vivo usando diversas preparações que vão desde ensaios celulares até o órgão isolado.[11] A (-)-Carvona evocou um efeito inotrópico negativo nos átrios de forma dependente da concentração e reduziu a contratilidade de corações isolados após exposição aguda ao terpeno. O perfil do eletrocardiograma (ECG) de corações isolados expostos a essa droga foi marcado, com diminuição da frequência cardíaca, aumento do intervalo PR e QTc. Em preparações de cardiomiócitos isolados, a (-)-Carvona levou a uma diminuição da corrente de cálcio do tipo L, do transiente de cálcio intracelular e contração celular, o que se alinha bem com os achados no coração e nos átrios isolados. Além de seus achados, a (-)-Carvona reduziu a gravidade das arritmias em um modelo experimental de corações isolados expostos a um meio com alto teor de Ca2+. Os autores concluíram que a (-)-Carvona tem uma atividade antiarrítmica promissora ao diminuir a entrada de Ca2+ através dos canais de Ca2+ tipo L.

Apesar dos dados bem apresentados e experimentos devidamente realizados com conclusões bem fundamentadas, algumas questões devem ser analisadas em relação ao trabalho publicado. Em primeiro lugar, é importante destacar que, embora vários terpenos exibam ações cardiovasculares, incluindo propriedades antiarrítmicas, há muito pouca ou nenhuma evidência pré-clínica bem delineada de seu potencial para se traduzir na prática médica. Pode-se então argumentar se vale a pena estudar os terpenos para esse fim. Para adicionar mais dúvidas a este assunto, a maioria desses terpenos tem baixa potência farmacológica quando comparados a outros antiarrítmicos classe IV usados clinicamente como fenilalquilaminas,[12] como o Verapamil. Mesmo quando as propriedades farmacológicas dos terpenos ocorrem na ordem de micromolar (cerca de 0,3 mM para a corrente de Ca2+, de acordo com os achados dos autores para (-)-Carvona), muitos terpenos têm múltiplos alvos que podem levar a vários efeitos colaterais indesejáveis. Os autores sugerem que o Qtc prolongado pode ser devido à possíveis efeitos da Carvona em outros canais iônicos. De fato, outras evidências suportam a capacidade da (-)-Carvona em modular outros canais, como canais de potencial receptor transitório (TRP).[13]

Com todas essas questões levantadas, qual é o verdadeiro potencial da (-)-Carvona e outros terpenos para o campo cardiovascular? Do meu ponto de vista, agora é a hora de explorar exatamente essas características de múltiplos alvos e potência relativamente baixa de (-)-Carvona e outros novos medicamentos à base de plantas com o objetivo de otimizar condições cardiovasculares específicas. A (-)-Carvona demonstrou experimentalmente ter efeitos antiparasitários, anticonvulsivantes, antidiabéticos, anti-inflamatórios, anticancerígenos e imunomoduladores, entre outros.[14] Recentemente, a (-)-Carvona também demonstrou atenuar a toxicidade da doxorrubicina enquanto potencializa seus efeitos antitumorais.[15] Portanto, a triagem das propriedades biológicas dos terpenos tem um vasto potencial para criar novas e otimizadas terapias para doenças cardiovasculares, especialmente em combinação com drogas já estabelecidas.

Para abordar essas questões de forma mais abrangente, estudos futuros devem se concentrar no uso de (-)-Carvona e outros terpenos em modelos específicos de doenças cardiovasculares, explorando suas propriedades biológicas atualmente investigadas. Além disso, ainda faltam na literatura informações sobre a farmacocinética e farmacodinâmica de muitos desses compostos e sua toxicidade após exposição aguda e prolongada. Em geral, a (-)-Carvona e outros terpenos têm potencial para serem traduzidos para a prática clínica, seja como droga antiarrítmica ou devido a outras de suas muitas ações biológicas; no entanto, estudos futuros são necessários, abrangendo condições cardiovasculares mais específicas e comparando as terapias atualmente utilizadas com essas novas abordagens usando (-)-Carvona e outros medicamentos derivados de plantas.

Cardiovascular diseases are a leading cause of death worldwide. In the Brazilian population, it is estimated that approximately 41.6% of women and 63.5% of men are at medium to high risk of developing cardiovascular diseases in the next 10 years.[1] Cardiac arrhythmias are common manifestations of cardiovascular diseases and configure an important cause of morbidity and mortality among cardiac diseases. After Vaughan-Williams’ classification of antiarrhythmic drugs based on their pharmacological actions, several new therapies and drugs were proposed, aiming to achieve a high efficacy with the least adverse effects. However, treatments with antiarrhythmic drugs and other agents used to treat cardiovascular conditions such as heart failure are often prone to pro-arrhythmic adverse responses.[2,3] In addition, cardiac complications, such as arrhythmias, are also observed in treating other pathologies, including cancer, and during the use of antidepressants.[4,5]

Plant-based medicines have long been used in traditional/alternative medicine for the most diverse purposes. Its uses correlate with several factors, including family tradition, age, sex, education, socioeconomic status, and failure of conventional therapies.[6] Among plant-based drugs, different types of terpenes have been explored as fragrances/repellents but also according to their medical potential in treating parasitic diseases, bacterial infection, wound healing, and as anti-inflammatory antioxidant agents.[7] Moreover, the antiarrhythmic properties of some terpenes have been addressed using in vitro and experimental model approaches,[8,9] while other terpenes might actually have pro-arrhythmogenic activity.[10]

In this issue of the Arquivos Brasileiros de Cardiologia, the antiarrhythmic properties of the monoterpene (-)-Carvone was explored in vitro and ex vivo using diverse preparations that range from cellular assays to the isolated organ.[11] (-)-Carvone evoked a negative inotropic effect in the atria in a concentration-dependent fashion and reduced the contractility of isolated hearts after acute exposure to the terpene. The electrocardiogram (ECG) profile of isolated hearts exposed to this drug was marked with decreased heart rate, increased PR interval, and QTc. In freshly isolated cardiomyocytes, (-)-Carvone led to a decreased L-type calcium current, intracellular calcium transient, and cellular contraction, which aligns well with their isolated heart and atria findings. On top of their findings, (-)-Carvone reduced the severity of arrhythmias in an experimental model of isolated hearts exposed to a high Ca2+ media. The authors concluded that (-)-Carvone has a promising antiarrhythmic activity by decreasing Ca2+ entry through L-type Ca2+ channels.

Despite the well-presented data and properly performed experiments with well-supported conclusions, some questions are to be analyzed regarding the published work. First, it is important to highlight that although several terpenes display cardiovascular actions, including antiarrhythmic properties, there is very little, if any, well-conducted pre-clinical evidence of their potential to translate into the medical practice. One could then argue if terpenes are worth studying to this end. To add more doubt to this matter, most of these terpenes have low pharmacological potency when compared to other clinically used class IV antiarrhythmic like phenylalkylamines,[12] like Verapamil. Even when terpenes’ pharmacological properties fall in the low micromolar range (around 0.3 mM for the Ca2+ current, according to the authors’ findings for (-)-Carvone), many terpenes have multiple targets that could predictably lead to several undesirable side effects. In fact, the authors suggest that the prolonged Qtc may result from (-)-Carvone off-targets on other ion channels. Indeed (-)-Carvone was shown to activate other channels such as transient receptor potential (TRP) channels.[13]

With all these issues raised, what is the true potential of (-)-Carvone and other terpenes to the cardiovascular field? From my point of view, the time is now to explore exactly these features of multi targets and relative low potency of (-)-Carvone and other plant-based new drugs aiming to optimize specific cardiovascular conditions. (-)-Carvone has been demonstrated experimentally to have antiparasitic, anti-convulsant, antidiabetic, anti-inflammatory, anti-cancer, and immunomodulatory effects, among others.[14] Recently, (-)-Carvone was also shown to attenuate doxorubicin toxicity while potentiating its antitumoral effects.[15] Therefore, screening the biological properties of terpenes has a vast potential to create new and optimized therapies for cardiovascular diseases, especially in combination with already established drugs.

To address these questions more comprehensively, future studies should be focused on using (-)-Carvone and other terpenes in specific models of cardiovascular diseases, exploring their biological properties that are currently investigated. Moreover, information on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of many of these compounds and their toxicity after acute and long-term exposure are still lacking in the literature. Overall, (-)-Carvone and other terpenes do have a potential to be translated to clinical practice, either as an antiarrhythmic drug or due to other of its many biological actions; however, future studies are needed, covering more specific cardiovascular conditions and comparing currently used therapies with these new approaches using (-)-Carvone and other plant-based drugs