[Drug-induced bone marrow changes].

Cytomorphological and histomorphological analysis of bone marrow cells in cases with abnormal production of blood cells must always take the unwanted side effects of drugs into account. Drugs can affect single lineages or the complete bone marrow. Besides quantitative phenomena consisting of hypoplasia or hyperplasia, maturation of blood cells may be disturbed. Disturbances encompass left shifts, which may be extreme, or imitate states of vitamin deficiency and atypia occurring in myelodysplastic syndromes (MDS). In addition, all bone marrow lineages may be affected, simulating aplastic anemia. The spectrum of causative drugs is very broad, and the induced changes are generally not specific enough to identify the underlying drug culprit, which requires knowledge of the patient's drug history. Cytotoxic drugs applied in oncology can induce MDS with an average latency of 2-6 years, or even shorter in the case of drugs interfering with DNA repair.

Eine histologische Untersuchung des Knochenmarks bei persistierenden Zytopenien gehört mittlerweile zum Standard, da sie der in der Regel von den internistischen Hämatologen selbst durchgeführten zytologischen Untersuchung der Knochenmarkzellen wichtige Informationen hinzufügen kann. Bei der differenzialdiagnostischen Unterscheidung, ob eine Zytopenie durch eine neoplastische Bildungsstörung, insbesondere ein myelodysplastisches Syndrom (MDS), eine tumorbedingte Verdrängung der hämatopoetischen Zellen oder reaktive Ursachen bedingt ist, liefert die histologische Untersuchung häufig die entscheidenden Hinweise.

Zu den reaktiven Ursachen, die bei der Interpretation des histologischen Knochenmarkbefundes bei peripherer Zytopenie in Betracht zu ziehen sind, gehören unerwünschte Nebenwirkungen von Medikamenten. Pathogenetisch sind dabei folgende Mechanismen zu unterscheiden [12]:

Direkte Schädigung der Vorläuferzellen durch das Medikament oder seine Metabolite. Hier besteht eine Dosisabhängigkeit. Der Effekt kann auch kumulativ erst nach einer längeren Verabreichungszeit (Wochen) auftreten. Beispiele sind Metamizol (Novalgin®), Chlorpromazin und Phenothiazin.

Immunologisch vermittelte Schädigung der Hämatopoese durch Haptenwirkung der Medikamente oder ihrer Metabolite. Hierfür ist die anhaltende Zufuhr des Wirkstoffs erforderlich. Beispiele sind Penicillin, Aminophenazon (Pyramidon® bzw. Antipyrin®), Propylthiouracil und andere thyreostatische Medikamente sowie Gold.

Immunologisch vermittelte Schädigung der Hämatopoese durch zirkulierende Immunkomplexe aus Medikament bzw. Metabolit und Antikörpern. Da die Immunkomplexe nach Absetzen des Medikamentes weiter zirkulieren, hält der Effekt auch nach Behandlungsende an. Hierzu gehört z. B. das Antiarrhythmikum Chinidin.

Der im Einzelfall wirkende exakte Mechanismus geht aus der Histologie nicht hervor und ohne Kenntnis der Medikamentenanamnese ist es in der Regel schwer, eine entsprechende Verdachtsdiagnose auf Grundlage der Beckenkammhistologie allein zu stellen. Ein nutzbarer Anhaltspunkt kann allerdings sein, dass nur eine der Differenzierungslinien drastisch reduziert ist, während die anderen annähernd normal erscheinen, was z. B. bei medikamentösen Schädigungen der Granulopoese ein typisches Muster darstellt (Tab. 1; [6]). Jedoch gibt es auch Medikamenteneffekte, die die gesamte Hämatopoese supprimieren und vom Bild einer aplastischen Anämie kaum zu unterscheiden sind. Schließlich können Medikamente auch als Langzeitwirkung dadurch eine Zytopenie hervorrufen, dass sie ein MDS auslösen. Dies gilt insbesondere für Krebsmedikamente einschließlich der neuerdings vielfach eingesetzten Hemmstoffe des Enzyms Poly-ADP-Ribose-Polymerase (PARP-Inhibitoren) [9]. Mögliche Medikamenteneffekte bestehen also nicht nur in der Imitation neoplastischer Bildungsstörungen der Hämatopoese, sondern auch in ihrer Induktion.

Differenzierungslinie	Medikamente	Morphologische Befunde
Erythropoese	Isoniazid, Azathioprin, Pyrazinamid, Chloramphenicol, Olaparib	Megaloblastoide Reifungsstörung, Ringsideroblasten (Isoniazid), Hypoplasie
Granulopoese	Antibiotika, Antiepileptika, Antidepressiva, Sedativa, Schmerzmittel, Checkpoint-Inhibitoren, PARP-Inhibitoren	Isolierte Verminderung der Granulopoese, evtl. Reifungsblockade auf Ebene des Promyelozyten (Promyelozytenmark, dabei andere Zellreihen nicht betroffen) G‑CSF
Thrombopoese	Paracetamol, Acetylsalicylsäure, Cimetidin, Diclofenac, Digoxin und Sulfonylharnstoffderivaten	Periphere Thrombozytopenie ± Hyperplasie und Linksverschiebung der Megakaryozyten im Knochenmark

Anämien und Reifungsstörung der Erythropoese als Medikamentennebenwirkung

Zu den hämatotoxische Substanzen gehören neben Alkohol, Blei, Arsen, Zink und Benzol auch Medikamente. Potenziell hämatotoxischen Medikamenten, die auch zu einer Anämie führen können, wobei eher das gesamte Knochenmark einschließlich der anderen Differenzierungslinien bis hin zum Vollbild einer aplastischen Anämie betroffen ist, sind Isoniazid, Azathioprin, Pyrazinamid, Chloramphenicol.

Zu den Substanzen, die Veränderungen an der Erythropoese bewirken und bei denen die Morphologie auf einen zugrunde liegenden Schädigungsmechanismus hinweist, gehören in die Purinsynthese eingreifende Folsäureantagonisten. Folsäure ist als Polyglutamat ein Nahrungsbestandteil (Gemüse) und wird für die DNA-Synthese benötigt. Methotrexat inhibiert als strukturelles Analogon der Folsäure kompetitiv und reversibel das Enzym Dihydrofolatreduktase. Durch die Wirkung anderer Medikamenten (z. B. Kontrazeptiva, Diphenylhydantoin) kann die Prozessierung von Folsäure im Dünndarm beeinträchtigt und ein Mangelzustand imitiert werden [7]. Als Antimetabolit wird Methotrexat als Zytostatikum in der Chemotherapie und in geringer Dosierung bei zahlreichen rheumatischen Erkrankungen wie der rheumatoiden Arthritis eingesetzt. Die Anämie ist eine häufige Komplikation der rheumatoiden Arthritis, wobei neben der hyperchromen makrozytären Anämien durch Folsäuremangel im Rahmen einer Methotrexattherapie [13] andere medikamentöse Effekte in Betracht kommen oder sich addieren (z. B. normochrom bei mit einer Eiseneinbaustörung assoziierten chronischen Entzündung oder hypochrom bei Eisenmangel aufgrund gastrointestinaler Schleimhautblutungen unter häufig bei dieser Erkrankung eingesetzten nichtsteroidalen Antirheumatika). Auch wenn klinisch Thrombozytopenie oder Leukopenie viel häufiger sind als eine Anämie, können die Veränderungen der Erythropoese wichtige Hinweise auf eine medikamentös bedingte Bildungsstörung geben, denn die Erythropoese zeigt ähnlich Veränderungen wie bei einem Vitamin-B12- bzw. Folsäuremangel:

Verschiebung des Verhältnisses Erythropoese zu Granulopoese von 1:3 auf ≥ 1:1,

Verminderung oder Fehlen von Normoblasten,

Auftreten von Megaloblasten mit breitem basophilen, mitunter gering hämoglobinisiertem Zytoplasma und großen runden Zellkernen mit typisch aufgelockerter Kernstruktur.

Medikamentös induzierte Granulozytopenie, Reifungsstörung und Granulozytose

Hinsichtlich der hämatologischen Differenzierungslinien ist am häufigsten die medikamentös bedingte Granulozytopenie zu beobachten, bei der die Granulopoese im Knochenmark stark vermindert bis fast völlig fehlend ist, während die anderen Zellreihen unbeeinträchtigt erscheinen. Die Latenzzeit zwischen Medikamentengabe und Neutropenie ist sehr variabel und hängt von den pathogenetisch wirksamen Schädigungsmechanismen ab. Bei immunologischen Reaktionen und präformierten Antikörpern durch vorangegangene Therapiezyklen kann es bis zum Einsetzen der Neutropenie nur Stunden oder 1–2 Tage dauern [1]. Steht ein myelotoxischer Effekt im Vordergrund, tritt die Suppression mit Verzögerung von bis zu mehreren Wochen ein [12]. Auch die Dauer der Neutropenie zeigt eine erhebliche Schwankungsbreite, je nachdem, welcher Schädigungsmechanismus wirksam geworden ist, und reichte in einer Studie von 3 bis 56 Tagen mit einem Median von 12 Tagen [5]. Bei der großen Rolle von immunologisch bedingten Auslösern einer Granulozytopenie ist es nicht verwunderlich, dass in der modernen onkologischen Therapie häufig eingesetzte Checkpoint-Inhibitoren den gleichen Effekt haben können [4]. In der Regenerationsphase, während die Granulozytopenie noch besteht, kann die Granulopoese nahezu ausschließlich aus Promyelozyten bestehen (sog. Promyelozytenmark), das nicht mit einer akuten Promyelozytenleukämie verwechselt werden darf (Abb. 1). Im Gegensatz zur akuten Promyelozytenleukämie finden sich jedoch keine Auerstäbchen und keine Atypien (meist gut abgrenzbares Golgi-Feld). Im histologischen Bild ist die prädominant promyelozytäre Regeneration noch schwerer von einer akuten Promyelozytenleukämie abzugrenzen, da Auerstäbchen im Schnitt nicht nachzuweisen bzw. auszuschließen sind. Hinweise auf ein hyperregeneratorisches und nichtneoplastisches Geschehen sind die allenfalls minimal quantitativ und topografisch alterierten übrigen Differenzierungslinien, eine sehr starke und durchgehende Expression der α‑Naphtol- Chlorazetatesterase sowie das Fehlen der Kern- und Größenatypien, die bei einer Promyelozytenleukämie auftreten. Im Zusammenschau mit der Ausstrichmorphologie sollte der Ausschluss eines neoplastischen Geschehens in den meisten Fällen möglich sein.

Neben einer Granulozytopenie können auch das Gegenteil, nämlich Granulozytosen durch Medikamente bewirkt werden. Medikamentös bedingte Granulozytosen werden bei Gabe von G‑CSF (z. B. Filgrastim®, Biograstim®, Neupogen®), Kortikosteroiden, Lithium und Beta-Sympathomimetika beobachtet. Zu beachten ist, dass es unter einer G‑CSF-Anwendung zur Therapie einer Leukopenie zu extremen Linksverschiebungen der Granulopoese mit Prädominanz unreifer, blastärer Formen kommen kann, da eine Ausreifung praktisch fehlt. Durch die Vermehrung von CD34-positiven Vorläuferzellen besteht die Gefahr einer Verwechslung mit einer akuten myeloischen Leukämie, die sich ebenfalls häufig unter dem Bild einer Zytopenie manifestiert (Abb. 2). Auch entspricht das Zellbild nicht Promyelozyten, sondern unreiferen Zellformen. Selbst in der CD34-Immunhistochemie können Blasten in einer Häufigkeit zwischen 5 und 10 % vermehrt erscheinen.

Zellvermehrungen als Medikamentennebenwirkung sind insbesondere auch in Hinblick auf die eosinophile Differenzierungsreihe zu beobachten. Unter den zahlreichen medikamentösen Ursachen für eine reaktive Eosinophilie sind zu nennen: Antibiotika (z. B. Sulfonamide), Antiepileptika, Acetylsalicylsäure, Allopurinol. Für eine Abgrenzung einer reaktiven von einer myeloproliferativen Eosinophilenvermehrung in Blut und Knochenmark müssen zumeist kombiniert morphologische und molekularpathologische Parameter eingesetzt werden. Bevor von einer Medikamentennebenwirkung ausgegangen wird, die in diesem Kontext eher eine Ausschlussdiagnose darstellt, wären die folgenden mit einer Eosinophilie einhergehenden neoplastischen Bildungsstörungen der Hämatopoese auszuschließen [6]:

Myeloproliferative Neoplasien gehen zumeist mit megakaryozytären Atypien einher; die chronische myeloische Leukämie zeichnet sich durch eine BCR-ABL-Junktion aus.

Eine akute myeloische Leukämie mit inv(16)(p13q22)/t(16;16)(p13;q22) und Eosinophilenvermehrung (früher „AML M4 Eo“) zeigt eine Blastenvermehrung mit oder ohne Expression von CD34 und/oder CD117.

Bei der systemischen Mastozytose findet sich eine herdbildende Vermehrung atypischer, spindelzelliger Mastzellen, zumeist mit begleitender Faservermehrung. Zudem besteht eine KIT-Mutation D816V.

Eine FIP1L1-PDGFRA-Junktion oder andere Tyrosinkinasegenfusionen von PDGFRA, PDGFRB oder FGFR weisen auf eine myeloische oder lymphatische Neoplasie mit Eosinophilie nach WHO bzw. andere klonale Defekte auf eine nicht weiter zu spezifizierende chronische Eosinophilenleukämie.

Für eine reaktive Monozytenvermehrung mit relativer und absoluter Monozytose kommen gelegentlich ebenfalls Medikamente in Betracht, wobei insbesondere Kortikoide zu nennen sind [8].

Thrombopenien und Atypien der Megakaryozyten als Medikamentennebenwirkung

Unter den Medikamenten, die über die oben geschilderten Mechanismen eine Thrombozytopenie bewirken können, finden sich einige der am häufigsten verwendeten. So trifft man in der Literatur wiederholt auf Beschreibungen von Thrombozytopenien unter Paracetamol, Acetylsalicylsäure, Cimetidin, Diclofenac, Digoxin und Sulfonylharnstoffderivaten [3]. Bedeutsam ist auch die heparininduzierte Thrombopenie, die sich in engem zeitlichen Zusammenhang mit einer Heparintherapie einstellt (2–10 Tage) und mit einer charakteristischen Antikörperbildung einhergeht (Anti-PF4/Heparin) [6]. Zu erwarten wäre eigentlich bei einem vermehrten peripheren Abbau, z. B. durch eine Antikörperbildung mit Komplementaktivierung oder Immunphagozytose, eine kompensatorische Proliferation und Linksverschiebung der Megakaryozyten im Knochenmark mit vermehrt juvenilen, hyopokaryolobulierten Zellformen, was auch häufig, aber nicht immer zu sehen ist. Daher schließt das Fehlen einer kompensatorischen Hyperplasie mit Linksverschiebung der Megakaryozyten diesen Schädigungsmechanismus bei der differenzialdiagnostischen Einordnung einer Thrombozytopenie nicht aus [6].

Zur Behandlung der Thrombopenie wird neben Kortikosteroiden bei der idiopathischen Thrombozytopenie der Thrombopoetin-Agonist Romiplostim eingesetzt. Darunter kann es zu atypischen megakaryozytären Proliferationen kommen, die Ähnlichkeiten zu den myeloproliferativen Neoplasien aufweisen (Abb. 3). Gelegentlich kann als Medikamentennebenwirkung auch eine Thrombozytenerhöhung > 450 × 103 µl, also eine Thrombozytose verzeichnet werden, die unter Antibiotika und Antimykotika beschrieben wurde.

Differenzierungslinienübergreifende Hypoplasien der Hämatopoese als Medikamentennebenwirkung

Kennzeichen dieser Schädigungsform ist, dass die Zellularität im Knochenmark stark herabgesetzt erscheint. Die gängige Definition der Aplasie geht von einer Zellularität aus, die weniger als 25 % des altersentsprechenden Wertes entspricht. Liegt die Zellularität zwischen 25 und 50 % sollten weniger als ein Drittel davon hämatopoetische Zellen sein, d. h. abzüglich von z. B. Lymphozyten, Plasmazellen und Makrophagen. Da die Zellularität in den subkortikalen Markräumen physiologischer Weise herabgesetzt ist oder gar fehlt, sollten diese bei der Beurteilung der Zellularität nicht mit berücksichtigt werden. Bei den Hypoplasien bis hin zur Extremvariante der Aplasie spielen immunlogische, T‑Zell-vermittelte Mechanismen mit Schädigung der hämatopoetischen Stammzellen wahrscheinlich die wichtigste Rolle. Medikamente, z. B. Sulfonamide, Chloramphenicol, Thiazide, Mebendazol [14], kommen als Auslöser in Betracht. Abb. 4 zeigt eine Aplasie der Hämatopoese, die wahrscheinlich durch einen Impfstoff gegen COVID-19 ausgelöst worden ist und von einer Gallertatrophie des Fettmarks als Hinweis auf eine immunologische Schädigung begleitet wird. Im peripheren Blut zeigt sich bei einer medikamentös bedingten Aplasie eine starke Verminderung von Granulozyten, Monozyten und Thrombozyten. Histologisch ist die Zellularität im Knochenmark stark reduziert, zumeist unter 10 % (Flächenprozent). In den früheren Phasen ist die Erythropoese relativ überwiegend gegenüber der Granulopoese, später kann auch sie verschwinden. Megakaryozyten fehlen nahezu immer oder sind nur vereinzelt anzutreffen. Die Granulopoese erscheint linksverschoben, aber ohne Blastenvermehrung. Die Zellularität wird wesentlich von Lymphozyten (T-Zellen), Plasmazellen und Makrophagen bestritten.

Myelodysplasie durch Medikamente

Das myelodysplastische Syndrom (MDS) kann als eine Erkrankung der alternden Stammzelle aufgefasst werden. Auch vorangegangene Chemotherapien oder Bestrahlungen wegen anderer onkologischer Erkrankungen können ein MDS auslösen [11]. Eine Abgrenzung von akuten chemotherapieassoziierten Dysplasien, eventuell kombiniert mit einer Blastenvermehrung bei zusätzlicher G‑CSF-Gabe kann sehr schwierig sein. Innerhalb von 6 Monaten nach erfolgter Chemotherapie ist mit aller Wahrscheinlichkeit von einer toxisch bedingten transienten Reifungsstörung auszugehen. Ab einem Jahr nach abgeschlossener Chemotherapie wird eine Neoplasie wahrscheinlich. Dysplasien sind unverzichtbar für die Diagnose eines MDS (Tab. 2), allerdings sind sie nicht dafür beweisend, da viele reaktive Ursachen ebenfalls gleichartige Reifungsstörungen der hämatopoetischen Zellen im Knochenmark verursachen können. Selbst der Nachweis klonaler, MDS-typischer Mutationen von z. B. DNMT3A, ASXL1 oder TET2 kann wegen der Möglichkeit einer sogenannten klonalen Hämatopoese unklaren Potenzials (CHIP) nicht zur abschließenden Differenzierung herangezogen werden. Medikamente wie Antibiotika (z. B. Cotrimoxazol), Immunsuppressiva (Tacrolimus, Mycophenolat-Mofetil), Zytostatika oder Folsäureantagonisten können ähnliche Bilder hervorrufen und derartige Effekte müssen vor Festlegung eines MDS möglichst ausgeschlossen sein [6].

	Erythropoese	Granulopoese	Megakaryozyten
Kernanomalien	Kernentrundung und -knospen Internukleäre Brücken Karyorrhexis Mehrkernigkeit Kernlappung Megaloblastoide Veränderungen (aufgelockerte, feine Chromatinstrukur), Cabot-Ringe	Hypolobulierung (Pseudo-Pelger-Huët-Anomalie) Ungleichmäßige Hypersegmentierung	Rundliche, einzeln stehende, gleich große Kernsegmente Hypolobulierung Kernabrundung
Zytoplasmaatypien	Ringsideroblasten Vakuolisierung Basophile Tüpfelung PAS-Positivität	Hypogranulierung Fehlende Granulierung Kristalloide Granula (Pseudo-Chediak-Higashi) Auerstäbchen	Kleine Zellformen bis hin zu Mikromegakaryozyten (Größe von Promyelozyten)
Topografische Atypien	Vergrößerte Nester Peritrabekuläre Lagerung	≥ 5 unreife Vorläuferzellen in Markraummitte ohne Gefäßassoziation (ALIP)	Herd- und Haufenbildung Peritrabekuläre Lagerung

Ein Medikament, das erst in letzter Zeit als Auslöser eines MDS in das Blickfeld geraten ist, sind die Hemmstoffe des Enzyms Poly-ADP-Ribose-Polymerase (PARP-Inhibitoren). Sie gelangen unter dem Konzept der synthetischen Letalität bei BRCA-Mutation und dem hochgradigen Defekt der homologen DNA-Reparatur (HRD) insbesondere bei Ovarialkarzinomen zum Einsatz. Allerdings kann die Behinderung der DNA-Reparatur in der hämatopoetischen Stammzelle durch Olaparib oder Talazoparib auch zu einer Anhäufung von Mutationen führen, was dann als MDS manifest wird [9]. Ein entsprechender Fall findet sich in Abb. 5. Bei bekannter BRCA-Mutation wurde ein Ovarialkarzinom zunächst mit Carboplatin behandelt, worunter eine Remission erzielt werden konnte und dann eine Erhaltungstherapie mit PARP-Inhibitoren durchgeführt wurde, worunter eine Zytopenie auftrat, die durch eine Knochenmarkuntersuchung weiter abgeklärt wurde. Die BRCA-Mutation selbst bedeutet kein erhöhtes Risiko, an einem MDS zu erkranken [15]. Wegen einer Krebserkrankung durchgeführte Bestrahlungs- und/oder Chemotherapie sind mit dem Risiko einer MDS-Auslösung verbunden. Insbesondere die Behandlung mit Alkylantien in Kombination mit einer Bestrahlungstherapie (z. B. bei Lymphomen, Mammakarzinom) ist dafür prädestiniert. Die Latenzzeit zwischen Therapie und Manifestation der neoplastischen Bildungsstörung der Hämatopoese beträgt durchschnittlich 2–6 Jahre. Frauen, die wegen eines Mammakarzinoms eine Chemotherapie erhalten haben, tragen ein 3,5faches Risiko an einem MDS oder einer akuten myeloischen Leukämie zu erkranken [2]. Daher müssen Nutzen und Risiko einer Chemotherapie in jedem Einzelfall gegeneinander abgewogen werden, um den geringen Überlebensvorteil durch eine Chemotherapie bei Niedrigrisikofällen nicht mit einem erhöhten MDS-Risiko zu erkaufen, was durch Chemotherapie einsparende, risikoadaptierte, biomarkergesteuerte Studien zunehmend erreicht wird [10].

Fazit für die Praxis

Medikamentös induzierte Störungen der Blutbildung können einzelne Differenzierungslinien oder das gesamte Knochenmark betreffen.

Möglich sind Hypo- oder Hyperplasien und/oder Reifungsstörungen einzelner oder aller Differenzierungslinien.

Atypien wie bei einem myelodysplastischen Syndrom können auftreten.

Das Spektrum infrage kommender Medikamente ist sehr breit und die Veränderungen zumeist so unspezifisch, dass sie erst in Kenntnis der Medikamentenanamnese zugeordnet werden können.

Zytotoxische Krebstherapeutika können ein myelodysplastisches Syndrom (MDS) auslösen, was auch für neuere Medikamente wie PARP- und Checkpoint-Inhibitoren gilt.