Challenges of extended venous thromboembolism prophylaxis in medical and surgical patients.

Patients hospitalized for acute medical and surgical illnesses are at risk of developing venous thromboembolism (VTE) during hospitalization and after discharge. Extended pharmacological prophylaxis beyond the hospital stay is recommended for patients undergoing surgeries at high risk for VTE and for selected groups of hospitalized medical patients. This practice involves several challenges, from identification of at-risk populations eligible for extended prophylaxis to choice of the most appropriate anticoagulant and definition of the ideal duration of use. This review will present the main VTE risk assessment models for hospitalized medical and surgical patients, the current recommendations for use of extended prophylaxis, and its limitations and benefits. Copyright

INTRODUCTION

Patients admitted to hospital for acute medical and surgical diseases are at risk of venous thromboembolism (VTE) during and after the hospital stay.1 The main risk factors for development of VTE include active cancer, stroke, the prenatal to postnatal cycle, prior VTE, heart failure, trauma, major surgery, obesity, age over 60 years, immobility lasting more than 3 days, inflammatory diseases, sepsis, chronic renal failure, family history of VTE, and hereditary or acquired thrombophilias.2 , 3

Many healthcare institutions have made efforts to implement hospital protocols for VTE prevention because it is a potentially avoidable complication.1 However, the risk of such events is not limited to the period when the patient is in hospital, but extends for up to 3 months after discharge.1 Data show that 37% of patients who have VTE in outpatients settings had had a recent hospital admission, 23% had undergone major surgery during the 3 months preceding the event,4 and around 67% of cases of VTE occurred during the first month after hospital discharge.4 Another important finding is that the incidence of VTE within 100 days of hospital admission is proportional to the number of risk factors that a patient has at discharge: 6.1% in patients with three or more factors and 8.7% in those with four or more.5 These data emphasize the opportunity for assessing risk of VTE at the time of discharge for defining the appropriate prophylaxis.

A large American population-based study found that approximately 75% of patients with VTE associated with hospital admissions in the United States are diagnosed around 19.5 days after discharge.6 Failure to prevent VTE may be related to insufficient duration of prophylaxis, since the mean time of use of pharmacological prophylaxis found in the study was just 3 days and practically none of the patients were given prophylaxis after discharge.6

In the same context, hospitals considered highly effective in terms of VTE prevention did not demonstrate reduced incidence of symptomatic events during the first 90 days after hospitalization.7 Institutions with high rates of use of pharmacological prophylaxis during the hospital stay (85.8%) had similar rates of VTE events to institutions with low rates of prophylaxis use (55.5%), at 1.27 and 1.15 events per 10,000 patient-days after hospital discharge, respectively.7

These results show the need to use VTE prophylaxis for the correct length of time in high-risk patients and emphasize the impact of this measure on the incidence of events after hospital discharge.6 , 7 Institutional initiatives to promote awareness of the risk of VTE after discharge could help to guide appropriate use of prophylaxis in vulnerable patients.1 Considering human error and the difficulties faced in implementing recommendations for VTE prophylaxis at patient admission, it is important to seek technological strategies that incorporate electronic reminders into medical records at admission and at the time of discharge. One study reported significant increases in rates of pharmacological prophylaxis at hospital discharge when reminders were used (22.0% vs. 9.7%; p < 0.0001), although it did not demonstrate differences in rates of symptomatic VTE at 90 days (4.5% vs. 4.0%; hazard ratio [HR] = 1.12; 95% confidence interval [95%CI] = 0.74–1.69).8 The lack of specific recommendations on the type and duration of prophylaxis when the study was conducted may have interfered with correct prescription of long-term thromboprophylaxis after the reminder was sent.

This review will cover models for VTE risk assessment in hospitalized patients and the main strategies for use of extended prophylaxis in medical and surgical patients.

RECOMMENDED DURATION OF PROPHYLAXIS IN HIGH-RISK MEDICAL AND SURGICAL PATIENTS

The efficacy and safety of thromboprophylaxis with enoxaparin, dalteparin, and fondaparinux in medical patients hospitalized for acute diseases was assessed in the MEDENOX,9 PREVENT,10 and ARTEMIS11 studies respectively. The duration of pharmacological prophylaxis defined as safe and effective for these patients was from 6 to 14 days (mean duration of 7 days).9 - 11

The ninth version of the American College of Chest Physicians (ACCP) guidelines recommends that hospitalized medical patients at high risk of VTE should be given pharmacological prophylaxis with low molecular weight heparin (LMWH), unfractionated heparin (UFH), or fondaparinux for 6 to 14 days, which can be extended for up to 21 days.12 Along similar lines, the National Institute for Health and Care Excellence (NICE) recommends pharmacological prophylaxis for a minimum of 7 days, if the risk of VTE outweighs the risk of bleeding, and recommends LMWH as the first-choice drug.13 Extended prophylaxis is defined in the ninth version of the ACCP guidelines as that which is maintained beyond the duration of the standard initial course by 5 to 14 days, for approximately 35 days in total.12

Use of direct oral anticoagulants (DOACs) that act to inhibit factor Xa, such as betrixaban (not sold in Brazil until publication of this article) and rivaroxaban, has recently been suggested for extended VTE prophylaxis for up to 45 days in medical patients, after it was approved by the U.S. Food and Drug Administration.14 However, given the limitation to subsets of patients who have simultaneously extremely high risk of VTE and low risk of bleeding, the practice has not yet been incorporated into the majority of VTE prophylaxis guidelines, such as the most recent 2018 update by the American Society of Hematology.15

In surgical patients, recommendations for extended prophylaxis are better established for the subset of high risk orthopedic patients (varying from 10 to 35 days)16 and for major abdominal and pelvic oncological surgeries (4 weeks),17 , 18 compared with the standard duration of 7 to 10 days, recommended for high risk surgical patients in general.17

VTE AND BLEEDING RISK ASSESSMENT MODELS

Over the last two decades, countless VTE risk assessment models (RAMs) have been released, aiming to organize the most important thromboprophylaxis recommendations in hospitalized patients on the basis of risk stratification.19 - 25 The RAMs most used globally for estimating risk of VTE in medical patients include the Padua,19 IMPROVE (International Medical Prevention Registry on Venous Thromboembolism),20 Geneva,21 and IMPROVEDD scores (International Medical Prevention Registry on Venous Thromboembolism with D-dimer measurement),22 the latter used to estimate the risk of post-discharge VTE. For assessment of risk in surgical patients, the Caprini23 and Rogers scores24 are recommended, defining the risk of VTE according to the characteristics of the patients and the profile of each surgical procedure. In Brazil, an algorithm based on the Brazilian guidelines for VTE prophylaxis in hospitalized medical patients is frequently employed25 as is the algorithm for VTE prevention in surgical patients created by the General Practice Service at the Universidade de São Paulo’s Hospital das Clínicas, based on the seventh ACCP guidelines for VTE prevention and treatment.26

The IMPROVE Bleeding Risk Score is the RAM currently validated for assessment of the concomitant risk of bleeding in medical patients.27 Patients with scores < 7 can safely be given pharmacological prophylaxis, whereas decisions on prophylaxis should be taken on a case-by-case basis for those with a higher risk of bleeding (scores ≥ 7) who are also at high risk of VTE.27

For patients undergoing surgery, it is necessary to consider the procedure’s potential for risk of bleeding in conjunction with the patient’s individual risk factors in order to define the best strategy for prevention of VTE.2 All of the RAMs should be employed systematically and repeatedly at the main stages of care, including hospital admission, transition between sectors, and hospital discharge2 (Figure 1). Although these RAMs were designed for stratification of in-hospital VTE risk, they may offer a guide to assessing persistent risk factors and an aid to decision-making on extended pharmacological prophylaxis.

Figure 1

Venous thromboembolism (VTE) prophylaxis care flow.

Adaptations have been made to these scores with the objective of identifying potential benefits of extended prophylaxis at discharge. The IMPROVE20 score included seven independent VTE risk factors present at admission and while in hospital. D dimer (DD) was added to these factors as a biomarker of additional risk of development of VTE. Patients with an IMPROVEDD score ≥ 2 exhibited greater risk of VTE than those with IMPROVEDD scores of 0 or 1 (HR: 2.73 [95%CI: 1.52–4.90]; p = 0.0007).22 IMPROVEDD scores ≥ 2 identified a subset of hospitalized medical patients at increased risk of symptomatic VTE over a 77-day period, contributing to identification of patients who would potentially benefit from extended prophylaxis.22 Additionally, patients with IMPROVE scores ≥ 4 or IMPROVE scores of 2 or 3 in conjunction with DD elevation to double the reference values or greater could benefit from extending prophylaxis for up to 45 days after discharge.28

EXTENDED PHARMACOLOGICAL PROPHYLAXIS IN MEDICAL PATIENTS

There is still no consensus on the indications for extended pharmacological prophylaxis in medical patients. Both the ninth ACCP12 and the 2018 American Society of Hematology15 guidelines suggest that pharmacological prophylaxis should not be extended beyond the duration of immobilization or the acute hospital stay, whereas the International Union of Angiology guidelines29 recommend pharmacological prophylaxis post-discharge in female patients, patients older than 75 years or severe immobility, but should be determined on an individual basis.

In the last decade, five large randomized blinded clinical trials assessed the efficacy and safety of extended VTE prophylaxis in hospitalized and acutely ill medical patients30 - 34 (Table 1). The first of these studies was the EXCLAIM trial (Extended Prophylaxis for Venous Thromboembolism in Acutely Ill Medical Patients with Prolonged Immobilization),30 which compared use of enoxaparin to placebo. Studies were later conducted with DOACs: ADOPT (Apixaban Dosing to Optimize Protection from Thrombosis),31 MAGELLAN (Multicenter, Randomized, Parallel Group Efficacy and Safety Study for the Prevention of Venous Thromboembolism in Hospitalized Acutely Ill Medical Patients comparing Rivaroxaban with Enoxaparin),32 APEX (Acute Medically Ill Venous Prevention with Extended Duration Betrixaban),33 and MARINER (Medically Ill Patient Assessment of Rivaroxaban vs. Placebo in Reducing Post-Discharge Venous Thrombo-Embolism Risk).34 All of these studies selected large numbers of medical patients who had significantly restricted mobility, defined as total bed rest because of the acute disease for 1 to 3 days or who at most could walk to the bathroom.30 - 34 In the EXCLAIM,30 ADOPT,31 APEX,33 and MARINER34 studies, additional clinical criteria of VTE risk were also employed, such as age ≥ 75 years, prior VTE, or active cancer. In the APEX33 and MARINER34 studies, the biomarker of risk of VTE of DD ≥ 2 times the upper limit of normality was also used.

Table 1

Characteristics of studies of extended prophylaxis in medical patients.

	EXCLAIM 30	ADOPT 31	MAGELLAN 32	APEX 33	MARINER 34
Drug	Enoxaparin 40 mg/day	Apixaban 2.5 mg 2x/day	Rivaroxaban 10 mg/day	Betrixaban 80 mg/day	Rivaroxaban 10 mg/day *
Patients included	5,963	6,528	8,101	7,513	12,024
Comparator	Placebo	Enoxaparin for at least 6 days	Enoxaparin for 10±4 days	Enoxaparin for 10±4 days	Placebo
Randomization	In hospital	In hospital	In hospital	In hospital	At hospital discharge
Risk assessment models	Not used	Not used	Not used	Not used	IMPROVEDD22 , 28
Included D dimer in eligibility criteria	No	No	No	Yes	Yes
Duration of treatment	28±4 days	30 days	35±4 days	35 to 42 days	45 days

Reduction of rivaroxaban dose to 7.5 mg/day in patients with creatinine clearance > 30 mL/min and < 50 mL/min.

NB: All of the studies listed in this table are multicenter, double-blind, randomized, parallel, clinical intervention trials with evidence level 1B (Oxford Center for Evidence-based Medicine).

ADOPT = Apixaban Dosing to Optimize Protection from Thrombosis; APEX = Acute Medically Ill Venous Prevention with Extended Duration Betrixaban; EXCLAIM = Extended Prophylaxis for Venous Thromboembolism in Acutely Ill Medical Patients with Prolonged Immobilization; MAGELLAN = Multicenter, Randomized, Parallel Group Efficacy and Safety Study for the Prevention of Venous Thromboembolism in Hospitalized Acutely Ill Medical Patients Comparing Rivaroxaban with Enoxaparin; MARINER = Medically Ill Patient Assessment of Rivaroxaban versus Placebo in Reducing Post-Discharge Venous Thromboembolism Risk.

With relation to the designs of these studies, all of the patients were given pharmacological prophylaxis for the standard minimum period of 6 to 14 days, and were later randomized to continue on the anticoagulant studied or onto placebo for a total period varying from 28 to 45 days.30 - 34 Patients were randomized to take the medications in analyses conducted from hospital admission onwards, with the exception of the MARINER study,34 in which randomization for extended use of rivaroxaban was performed at hospital discharge.

Since risk of bleeding is a factor that limits the overall benefit of extended VTE prophylaxis, the APEX33 and MARINER34 studies adopted stricter exclusion criteria. They excluded patients with characteristics that could increase the risk of bleeding, as defined by the International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH),34 such as presence of bronchiectasis, pulmonary cavitations, active cancer, active gastroduodenal ulcer, history of bleeding in the previous 3 months, and antiplatelet treatment.

The primary efficacy objectives were similar in these clinical trials. The EXCLAIM,30 ADOPT,31 MAGELLAN,32 and APEX33 studies evaluated incidence of deep venous thrombosis (DVT), symptomatic or not, associated with nonfatal pulmonary thromboembolism (PTE) and death from VTE, whereas the MARINER study34 did not include asymptomatic events in its analysis. With regard to safety-related outcomes, the primary safety outcome in the EXCLAIM,30 APEX,33 and MARINER studies was rates of major bleeding, defined as a ≥ 2 g fall in hemoglobin, transfusion of ≥ 2 units of packed red blood cells, bleeding in a critical organ, or fatal bleeding.34 The ADOPT31 and MAGELLAN32 studies assessed a combination of major bleeding and non-major clinically relevant (NMCR) bleeding, defined as general bleeding that did not fit the criteria for major bleeding, but was associated with a need for unplanned medical intervention, temporary suspension of treatment, or patient discomfort such as pain or compromised daily activities.32

The EXCLAIM study30 assessed the risk of VTE associated with immobility defined at two levels (level 1: absolute bed rest; and level 2: bathroom privileges) in medical patients with acute diseases on enoxaparin for a period of 28 ± 4 days. There was a reduction in VTE rate from 4.0% to 2.5% (p < 0.003), but the benefit of extending pharmacological prophylaxis was limited to female patients over the age of 75 years who were in absolute bed rest. The rate of major bleeding was higher on enoxaparin than with placebo (0.8% vs. 0.3%; p = 0.02).30

In the ADOPT study,31 a prolonged course of pharmacological prophylaxis with apixaban in acutely ill medical patients was not superior to a shorter course of enoxaparin and was also associated with higher major bleeding rates than LMWH (0.47% vs. 0.19%; p = 0.04).

The primary composite efficacy objective of the MAGELLAN study32 was defined as noninferiority on the 10th day of the study and superiority on the 35th day. The primary safety endpoint was major bleeding or NMCR bleeding. The noninferiority efficacy result was observed on the 10th day (2.7% in both groups; p = 0.003). There was a 23% reduction in events related to the primary objective on the 35th day with rivaroxaban, compared to placebo (4.4% vs. 5.7%; p = 0.02). However, there were increases in major bleeding (1.1% vs. 0.4%; p < 0.001) and in NMCR bleeding (4.1% vs. 1.7%; p < 0.001) on the 35th day. It should be pointed out that this study included patients at high risk of VTE and also with a high risk of bleeding, resulting in a reduction in VTE events, but at the expense of higher bleeding rates.

In the APEX study,33 acutely ill medical patients with DD levels ≥ 2 times the upper limit of normality were randomized into three different betrixaban cohorts. The prespecified composite primary objective was asymptomatic proximal DVT, proximal symptomatic DVT, and fatal or nonfatal PTE, which was not achieved, with a statistical value that was borderline (p = 0.054). However, the results for the secondary preestablished objectives were achieved. Extended prophylaxis with betrixaban reduced the risk of symptomatic VTE and hospital readmission and the incidence of stroke and cardiovascular events compared with standard prophylaxis with enoxaparin.1 , 33 In contrast with what was observed in other clinical trials,30 - 34 betrixaban was not associated with major bleeding in the comparison of the three cohorts, but there was approximately twice the rate of NMCR bleeding.33 Based on these results, in 2017 the Food and Drug Administration approved betrixaban for extended VTE prophylaxis in patients with acute medical diseases;1 , 35 but it was not approved by the European Medicine Agency35 This was the first study to establish similar efficacy for reduction of VTE rates between a DOAC and enoxaparin in medical patients put on extended prophylaxis, without causing increased rates of major bleeding.33

Next, the MARINER study34 evaluated the efficacy and safety of rivaroxaban 10 mg/day, started at hospital discharge and maintained for 45 days, compared with placebo.34 , 36 Patients were selected using the IMPROVEDD score.22 , 28 Rivaroxaban, in prophylactic doses, administered after hospital discharge did not achieve the composite primary objective of reducing symptomatic VTE and death related to VTE.35 However, there were significant reductions in nonfatal symptomatic VTE (HR: 0.44; 95%CI: 0.22–0.89) and all causes mortality (HR: 0.73; 95%CI: 0.54–0.97; p = 0.033), without increased risk of major bleeding. A subanalysis of the MAGELLAN study32 was conducted attempting to identify the population that would most benefit from extended prophylaxis, i.e., those with high risk of VTE but low risk of bleeding, applying the exclusion criteria described above for the MARINER study34 (MARINER-like MAGELLAN subset).37 In this subanalysis, the benefits of extended prophylaxis were maintained and there was no increase in the rates of major bleeding compared with placebo, although the rates of NMCR bleeding were higher, enabling selection of a patient profile with potential benefit from extended prophylaxis.37 Thus, in 2019, rivaroxaban was approved for use in hospital and extended prophylaxis in medical patients in the United States.1 , 35

A meta-analysis of five studies of extended pharmacological prophylaxis in medical patients was published recently.38 Around 40,000 patients were analyzed (mean age ranged from 67 to 77 years, 48 to 54% of patients were female, and congestive heart failure was the main cause of hospital admission), demonstrating a reduction in symptomatic VTE events or VTE-related deaths compared with standard prophylaxis (0.8% vs. 1.2%; relative risk [RR]: 0.61; 95%CI: 0.44–0.83; p = 0.002). However, there was an increased risk of major or fatal hemorrhage (0.6% vs. 0.3%; RR: 2.04; 95%CI: 1.42–2.91; p < 0.001). The analysis demonstrated that the number needed to treat (NNT) to prevent one symptomatic VTE event or VTE-related death was 250, while the number needed to harm (NNH) to cause a primary or fatal hemorrhagic event was 333.38 The analysis acknowledges the several limitations of the studies assessed, such as the variations in inclusion criteria and duration of extended pharmacological prophylaxis, beyond the protocols used to diagnose VTE.38 The results of this meta-analysis present an important reflection of the need to balance the decision between the efficacy and desirable benefits of extended prophylaxis against the safety and potential damage of using it, since the NNT to avoid a symptomatic event (250) was very close to the NNH (333) to cause major bleeding.38

EXTENDED PHARMACOLOGICAL PROPHYLAXIS IN SURGICAL PATIENTS

Recommendations for assessing the duration of pharmacological VTE prophylaxis in surgical patients have been proposed based on the Caprini score,23 , 39 , 40 originally validated for general, pelvic, vascular, bariatric, and reconstructive plastic surgery. For patients classified as at moderate risk (Caprini score of 3 or 4), only in-hospital pharmacological prophylaxis is recommended. Pharmacological prophylaxis is recommended for 7 to 10 days in high-risk patients (Caprini scores 5 to 8). In patients at very high risk (Caprini scores > 8), prolonged prophylaxis should be prescribed for 30 days, unless there are contraindications39 , 40 (Table 2). The very high risk group includes patients undergoing major orthopedic surgery, such as elective total hip replacement (THR) or total knee replacement (TKR), patients undergoing surgery for fractured pelvis or hips, and patients being treated for severe trauma or spine injuries, and those undergoing extensive abdominal or pelvic cancer surgery.16 , 17

Table 2

Recommendations for venous thromboembolism prophylaxis regimes and duration in surgical patients, based on the Caprini score.

Caprini score	Risk categories	Prophylaxis recommendation	Duration of prophylaxis
0	Very low	Early and frequent mobilization only or according to the surgical team’s assessment: IPC or low dose of UFH or LMWH	During hospital stay
1-2	Low	IPC or low dose of UFH or LMWH	During hospital stay
3-4	Moderate	IPC and low dose of UFH or LMWH	During hospital stay
5-8	High	IPC and low dose of UFH or LMWH	7 to 10 days in total
> 8	Very high	IPC and low dose of UFH or LMWH	30 days in total

UFH = unfractionated heparin; LMWH = low molecular weight heparin; IPC = intermittent pneumatic compression.

Adapted from: Cassidy et al.39

All patients with malignant cancer undergoing major surgical interventions should be given pharmacological prophylaxis with UFH or LMWH, unless contraindicated because of active bleeding or high potential risk of bleeding.17 , 18 Extended prophylaxis with LMWH for up to 4 weeks during the postoperative period is recommended for patients who undergo major open or laparoscopic abdominal or pelvic surgery for cancer.17 The most recent American Society of Clinical Oncology guidelines recommend LMWH for up to 4 weeks during the postoperative period after major abdominal or pelvic surgery, in cancer patients who have the characteristics of high risk of VTE: restricted mobility, obesity, prior VTE, or additional risk factors. In lower risk situations the decision should be individualized.18

Other groups of surgical patients for whom extended prophylaxis is well-established include those undergoing elective TKR or THR and those having surgery to repair proximal femur fractures (PFF).16 , 41 Pharmacological prophylaxis is recommended for a minimum of 10 to 14 days for TKR and 28 to 35 days for THR with LMWH, UFH, fondaparinux, apixaban, dabigatran, rivaroxaban, warfarin, or acetylsalicylic acid (ASA), or mechanical prophylaxis with intermittent pneumatic compression (IPC) for those at high risk of bleeding.16 For patients undergoing TKR, the ninth ACCP guidelines recommend extending prophylaxis for up to 35 days after surgery, compared with use limited to 10 to 14 days. In patients who undergo PFF repair, the duration of prophylaxis should be from 28 to 35 days and UFH, LMWH, or fondaparinux should be used, since DOACs have not been approved for this purpose.16 , 41 For patients undergoing THR, TKR, or PFF surgery, combined use of pharmacological prophylaxis and mechanical prophylaxis with IPC of the lower limbs is recommended during the hospital stay.16

STRATEGIES TO OPTIMIZE ADHERENCE TO VTE PROPHYLAXIS AT HOSPITAL DISCHARGE

Although the risk of VTE after hospital discharge is widely recognized among high-risk patients, studies demonstrate that extended prophylaxis is still underutilized.42 , 43 Healthcare institutions should focus their efforts on identification of barriers that limit adhesion to this safety practice and on implementation of facilitating strategies.

Considering that the length of hospital stay is often shorter than the total recommended duration of anticoagulation, thromboprophylaxis guidelines should be adapted to fit early hospital discharge strategies, avoiding events after discharge and readmission for VTE.1 Therefore, planning of hospital discharge is an essential element in ensuring care transition and the overall efficacy of thromboprophylaxis in different clinical settings.1 , 41 Several strategies can be incorporated into care routines to maintain the quality and safety of VTE prevention (Table 3).

Table 3

Actions to facilitate implementation of safe discharge for prevention of venous thromboembolism (VTE).

Institutional VTE prophylaxis protocol including extended prophylaxis recommendations

Routine use of VTE RAMs

Technological strategies incorporating electronic reminders in patient records at admission and hospital discharge

Treatment plans that incorporate the main stages of institutional care

Active screening for patients eligible for extended pharmacological prophylaxis at admission

Use of a discharge planning checklist

Development of multidisciplinary discharge summaries

Training a multidisciplinary team to provide discharge guidance

Development of educational materials for patients and relatives

Creation of hospital discharge commissions

RAMs = risk assessment models.

Adapted from: Barkoudah et al.1

CONCLUSIONS

The elevated incidence of VTE events after hospital discharge underscores the need for individualized VTE risk assessment in medical and surgical patients at discharge. Reduction of the rate of late events is dependent on identification of groups of patients who can potentially benefit from pharmacological prophylaxis for longer periods, without increased risk of bleeding.38 These definitions are clearer for high risk surgical orthopedic and cancer patients. In medical patients, extending prophylaxis confers benefits in terms of prevention of events,30 - 34 but increases rates of major bleeding30 - 32 and NMCR bleeding,32 - 34 even in populations that meet more rigid criteria applied to exclude patients with greater hemorrhagic risk. Use of multiple strategies to increase adherence to thromboprophylaxis protocols and measurement of results with proposals for improvements are the most important institutional actions to guarantee adequate protection of patients.

INTRODUÇÃO

Pacientes hospitalizados por doenças clínicas e cirúrgicas agudas apresentam risco de tromboembolismo venoso (TEV) durante e após a internação hospitalar1. Os fatores de risco para o desenvolvimento de TEV incluem principalmente a presença de câncer ativo, acidente vascular cerebral, ciclo gravídico puerperal, TEV prévio, insuficiência cardíaca, traumas, cirurgias maiores, obesidade, idade maior que 60 anos, imobilidade superior a 3 dias, doenças inflamatórias, sepse, insuficiência renal crônica, história familiar de TEV e trombofilias hereditárias ou adquiridas2 , 3.

Esforços na implementação de protocolos de prevenção do TEV hospitalar têm sido o foco de muitas instituições de saúde por tratar-se de uma complicação potencialmente evitável1. O risco de eventos, no entanto, não está limitado apenas ao período da hospitalização, estendendo-se por até 3 meses após a alta1. Dados apontam que 37% dos pacientes que apresentaram TEV ambulatorialmente tiveram hospitalização recente, 23% foram submetidos a cirurgias de grande porte nos 3 meses que antecederam o evento4 e em torno de 67% dos casos de TEV ocorreram no primeiro mês após a alta hospitalar4. Outro aspecto importante é o fato de que a incidência de TEV em até 100 dias após a hospitalização é proporcional ao número de fatores de risco que o paciente apresenta na alta: 6,1% naqueles com três ou mais fatores e 8,7% naqueles com quatro ou mais5. Esses dados reforçam a oportunidade de avaliação do risco de TEV no momento da desospitalização para definição da profilaxia adequada.

Um grande estudo populacional americano documentou que aproximadamente 75% dos pacientes com TEV associado à hospitalização nos Estados Unidos são diagnosticados cerca de 19,5 dias após a alta6. A falha na prevenção do TEV pode estar relacionada à duração inadequada da profilaxia, uma vez que o tempo médio de utilização de farmacoprofilaxia avaliada no estudo foi de apenas 3 dias e praticamente nenhum paciente recebeu profilaxia após a alta6.

Ainda nesse contexto, hospitais considerados de alta eficiência com relação à prevenção de TEV não demonstraram queda na incidência de eventos sintomáticos no período de 90 dias após a hospitalização7. Taxas semelhantes de eventos de TEV de 1,27 e 1,15 por 10.000 pacientes-dia após a alta hospitalar foram encontradas, respectivamente, em instituições com adesão alta do uso de farmacoprofilaxia durante a internação (85,8%) comparadas a instituições com baixa aderência ao seu uso (55,5%)7.

Esses resultados apontam a necessidade do uso da profilaxia de TEV pelo tempo correto em pacientes de alto risco e enfatizam o impacto dessa medida na incidência de eventos após a alta hospitalar6 , 7. Iniciativas institucionais para promover a conscientização sobre o risco de TEV após a alta podem ajudar a direcionar o uso apropriado da profilaxia em pacientes vulneráveis1. Dadas as falhas humanas e dificuldades de implementar recomendações de profilaxia de TEV na admissão de pacientes, é importante buscar estratégias de tecnologia que incorporem alertas eletrônicos aos prontuários médicos na admissão e no momento da desospitalização. Um estudo revelou significativo aumento das taxas de farmacoprofilaxia na alta hospitalar com o uso de alertas (22,0% vs. 9,7%; p < 0,0001), embora não tenha demonstrado diferenças nas taxas de TEV sintomático em 90 dias (4,5% vs. 4,0%; hazard ratio [HR] = 1,12; intervalo de confiança de 95% [IC95%] = 0,74–1,69)8. A falta de recomendações específicas na ocasião sobre o tipo e a duração da profilaxia poderia ter dificultado a prescrição adequada de tromboprofilaxia de longa duração após o alerta.

Nesta revisão, serão abordados os modelos de avaliação de risco de TEV em pacientes hospitalizados e as principais estratégias de uso da profilaxia estendida em pacientes clínicos e cirúrgicos.

TEMPO RECOMENDADO DE PROFILAXIA EM PACIENTES CLÍNICOS E CIRÚRGICOS DE ALTO RISCO

A eficácia e a segurança da tromboprofilaxia com enoxaparina, dalteparina e fondaparinux em pacientes clínicos hospitalizados por doença aguda foram avaliadas nos estudos MEDENOX9, PREVENT10 e ARTEMIS11, respectivamente. O período de utilização de farmacoprofilaxia definido como eficaz e seguro para esses pacientes foi de 6 a 14 dias (média de 7 dias)9 - 11.

A nona versão da diretriz do American College of Chest Physicians (ACCP) recomenda que os pacientes clínicos hospitalizados com alto risco de TEV recebam farmacoprofilaxia com heparina de baixo peso molecular (HBPM), heparina não fracionada (HNF) ou fondaparinux por 6 a 14 dias, podendo ser estendida por até 21 dias12. Da mesma forma, o National Institute for Health and Care Excellence (NICE) indica a farmacoprofilaxia pelo período mínimo de 7 dias, se o risco de TEV ultrapassar o risco de sangramento, e recomenda a HBPM como o medicamento de primeira escolha13. A profilaxia estendida é definida na nona versão da diretriz do ACCP como aquela mantida após o curso inicial padrão de 5 a 14 dias por até aproximadamente 35 dias, no total12.

O uso de anticoagulantes orais de ação direta (DOACs) que atuam na inibição do fator Xa, como betrixabana (não comercializada no Brasil até a publicação deste artigo) e rivaroxabana, vem sendo recentemente pleiteado para a profilaxia estendida de TEV por até 45 dias em pacientes clínicos, após aprovação pela agência regulatória americana14. No entanto, dadas as limitações dos subgrupos de pacientes que apresentam concomitantemente altíssimo risco de TEV e baixo risco de sangramento, essa prática ainda não foi incorporada pela maioria das diretrizes de profilaxia de TEV, como a última atualização de 2018 da American Society of Hematology 15.

Nos pacientes cirúrgicos, as recomendações de profilaxia estendida estão melhor estabelecidas para o grupo de pacientes ortopédicos de alto risco (variando de 10 a 35 dias)16 e nas cirurgias oncológicas abdominais e pélvicas maiores (4 semanas)17 , 18 em comparação ao período padrão de 7 a 10 dias recomendado para pacientes cirúrgicos de alto risco em geral17.

MODELOS DE AVALIAÇÃO DO RISCO DE TEV E SANGRAMENTO

Ao longo das últimas duas décadas, inúmeros modelos de avaliação de risco (MARs) de TEV foram disponibilizados com o objetivo de direcionar as principais recomendações de tromboprofilaxia hospitalar com base na estratificação de risco19 - 25. Entre os mais utilizados em pacientes clínicos em todo o mundo, estão os escores de Padua19, IMPROVE (International Medical Prevention Registry on Venous Thromboembolism)20, de Genebra21 e IMPROVEDD (International Medical Prevention Registry on Venous Thromboembolism with D-dimer measurement), este último utilizado para estimativa do risco de TEV pós-alta22. Para avaliação de risco em pacientes cirúrgicos, são recomendados o escore de Caprini23 e o de Rogers24, que definem o risco de TEV de acordo com as características dos pacientes e do perfil de cada cirurgia. No Brasil, são frequentemente empregados o algoritmo da diretriz brasileira de profilaxia de TEV em pacientes clínicos hospitalizados25 e o algoritmo de prevenção de TEV em pacientes cirúrgicos, criado no Serviço de Clínica Geral do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo e baseado na sétima diretriz do ACCP de prevenção e tratamento do TEV26.

Para avaliação concomitante do risco de sangramento de pacientes clínicos, o MAR validado até o momento é o IMPROVE Bleeding Risk Score 27. Os pacientes com pontuação < 7 podem receber farmacoprofilaxia com segurança, enquanto as decisões relativas à profilaxia devem ser tomadas de forma individualizada para aqueles com alto risco de sangramento (pontuação ≥ 7) e alto risco de TEV27.

Nos pacientes submetidos à cirurgia, é necessário considerar o potencial risco de sangramento do procedimento em conjunto com os fatores de risco individuais para definir a melhor estratégia de prevenção de TEV2. Todos os MARs devem ser utilizados de forma sistemática e repetida nas principais etapas da assistência, incluindo admissão hospitalar, transição entre setores e desospitalização2 (Figura 1). Apesar de esses MARs terem sido desenhados para estratificação do risco de TEV durante a internação, podem representar um norteador para avaliação da persistência de fatores de risco e auxiliar na tomada de decisão sobre a farmacoprofilaxia estendida.

Figura 1

Fluxo de assistência na profilaxia de tromboembolismo venoso (TEV).

Adaptações de escores foram realizadas com o objetivo de identificar potenciais benefícios da profilaxia estendida na alta. Ao escore IMPROVE20, que inclui sete fatores de risco independentes de TEV presentes na admissão e durante a internação, foi adicionado o dímero D (DD) como um biomarcador de risco adicional para o desenvolvimento de TEV. Pacientes com uma pontuação de IMPROVEDD ≥ 2 apresentaram um risco maior de TEV em comparação àqueles com valores de IMPROVEDD de 0 a 1 (HR: 2,73 [IC95%: 1,52–4,90]; p = 0,0007)22. A pontuação do IMPROVEDD ≥ 2 identificou um subgrupo de pacientes clínicos hospitalizados com risco aumentado de TEV sintomático ao longo de 77 dias, contribuindo para a identificação de pacientes com potencial benefício da profilaxia estendida22. Adicionalmente, pacientes com escore IMPROVE ≥ 4 ou escore IMPROVE 2 ou 3 associado a elevação de duas ou mais vezes dos valores de referência do DD poderiam beneficiar-se da extensão da profilaxia por até 45 dias após a alta28.

FARMACOPROFILAXIA ESTENDIDA EM PACIENTES CLÍNICOS

Ainda não há um consenso quanto à indicação de farmacoprofilaxia estendida em pacientes clínicos. Tanto a nona ACCP12 quanto a diretriz da American Society of Hematology publicada em 201815 sugerem contra a extensão de farmacoprofilaxia além do período de imobilização ou do período agudo de hospitalização, enquanto a diretriz da International Union of Angiology 29 considera a farmacoprofilaxia pós-alta em mulheres, em pacientes com mais de 75 anos de idade ou em pacientes com imobilidade significativa, mas deve ser determinada individualmente.

Na última década, cinco grandes ensaios clínicos cegos e randomizados avaliaram a eficácia e a segurança da profilaxia estendida de TEV em pacientes clínicos hospitalizados e agudamente doentes30 - 34 (Tabela 1). O primeiro estudo foi o EXCLAIM (Extended Prophylaxis for Venous Thromboembolism in Acutely Ill Medical Patients with Prolonged Immobilization)30, que comparou o uso de enoxaparina ao placebo. Na sequência, foram realizados estudos com DOACs: ADOPT (Apixaban Dosing to Optimize Protection from Thrombosis)31, MAGELLAN (Multicenter, Randomized, Parallel Group Efficacy and Safety Study for the Prevention of Venous Thromboembolism in Hospitalized Acutely Ill Medical Patients Comparing Rivaroxaban with Enoxaparin)32, APEX (Acute Medically Ill Venous Prevention with Extended Duration Betrixaban)33 e MARINER (Medically Ill Patient Assessment of Rivaroxaban versus Placebo in Reducing Post-Discharge Venous Thrombo-Embolism Risk)34. Todos esses estudos selecionaram um número expressivo de pacientes clínicos que apresentavam perda significativa de mobilidade definida como restrição total ao leito decorrente de doença aguda por período de 1 a 3 dias ou que, no máximo, conseguiam locomover-se até o banheiro30 - 34. Nos estudos EXCLAIM30, ADOPT31, APEX33 e MARINER34, critérios clínicos adicionais de risco de TEV, como idade ≥ 75 anos, TEV prévio e câncer em atividade, também foram empregados. O biomarcador de risco de TEV, representado pelo DD ≥ 2 vezes o limite superior de normalidade, também foi utilizado nos estudos APEX33 e MARINER34.

Tabela 1

Características dos estudos de profilaxia estendida em pacientes clínicos.

	EXCLAIM 30	ADOPT 31	MAGELLAN 32	APEX 33	MARINER 34
Droga	Enoxaparina 40 mg/dia	Apixabana 2,5 mg 2x/dia	Rivaroxabana 10 mg/dia	Betrixabana 80 mg/dia	Rivaroxabana 10 mg/dia*
Pacientes incluídos	5.963	6.528	8.101	7.513	12.024
Comparador	Placebo	Enoxaparina por pelo menos 6 dias	Enoxaparina por 10±4 dias	Enoxaparina por 10±4 dias	Placebo
Randomização	No hospital	No hospital	No hospital	No hospital	Na alta hospitalar
Modelos de avaliação de risco	Não utilizado	Não utilizado	Não utilizado	Não utilizado	IMPROVEDD22 , 28
Inclusão do dímero D para elegibilidade	Não	Não	Não	Sim	Sim
Duração do tratamento	28±4 dias	30 dias	35±4 dias	35 a 42 dias	45 dias

Redução da dose de rivaroxabana para 7,5 mg/dia em pacientes com clearance de creatinina > 30 mL/min e < 50 mL/min.

Obs.: Todos estudos referenciados nesta tabela são ensaios clínicos intervencionistas, randomizados, duplo-cegos, paralelos e multicêntricos, com nível de evidência 1B (Oxford Centre for Evidence-based Medicine).

ADOPT = Apixaban Dosing to Optimize Protection from Thrombosis; APEX = Acute Medically Ill Venous Prevention with Extended Duration Betrixaban; EXCLAIM = Extended Prophylaxis for Venous Thromboembolism in Acutely Ill Medical Patients with Prolonged Immobilization; MAGELLAN = Multicenter, Randomized, Parallel Group Efficacy and Safety Study for the Prevention of Venous Thromboembolism in Hospitalized Acutely Ill Medical Patients Comparing Rivaroxaban with Enoxaparin; MARINER = Medically Ill Patient Assessment of Rivaroxaban versus Placebo in Reducing Post-Discharge Venous Thromboembolism Risk.

Com relação ao desenho dos estudos, todos os pacientes receberam farmacoprofilaxia pelo período mínimo padrão de 6 a 14 dias, tendo sido posteriormente randomizados para continuar com o anticoagulante estudado ou com placebo por um período total que variou de 28 a 45 dias30 - 34. Os pacientes foram randomizados para utilização do medicamento em análise a partir da internação hospitalar, com exceção do estudo MARINER34, cuja randomização para o uso estendido de rivaroxabana ocorreu a partir da alta hospitalar.

Como o risco de sangramento é um fator limitante quanto ao benefício global da profilaxia estendida de TEV, os estudos APEX33 e MARINER34 adotaram critérios mais rígidos de exclusão. Foram excluídos dos estudos pacientes com características que pudessem aumentar o risco de sangramento, conforme definido pela International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH)34, como a presença de bronquiectasias, cavitações pulmonares, câncer ativo, úlcera gastroduodenal ativa, história de sangramento nos últimos 3 meses e uso de terapia antiplaquetária.

Os objetivos primários de eficácia dos ensaios clínicos foram semelhantes. Os estudos EXCLAIM30, ADOPT31, MAGELLAN32 e APEX33 avaliaram a incidência de trombose venosa profunda (TVP), sintomática ou não, associada a tromboembolismo pulmonar (TEP) não fatal e a morte por TEV, enquanto o estudo MARINER34 não incluiu a avaliação de eventos assintomáticos. Com relação aos desfechos de segurança, as taxas de sangramento maior, definidas como queda ≥ 2 g de hemoglobina, transfusão ≥ 2 concentrados de hemácias e sangramento em órgão crítico ou fatal, foram o objetivo primário de segurança dos estudos EXCLAIM30, APEX33 e MARINER34. Os estudos ADOPT31 e MAGELLAN32 avaliaram a combinação de sangramento maior com sangramento não maior clinicamente relevante (NMCR). Este último foi definido como sangramento geral que não atende aos critérios de sangramento maior, mas está associado à necessidade de intervenção médica não programada, cessação temporária do tratamento ou desconforto para o paciente, como dor ou prejuízo das atividades de vida diária32.

No estudo EXCLAIM30, foi avaliado o risco de TEV associado à imobilidade definida em dois níveis (nível 1: repouso absoluto no leito; e nível 2: privilégio de ir ao banheiro) em pacientes clínicos com doenças agudas sob uso de enoxaparina por um período de 28 ± 4 dias. Houve redução das taxas de TEV de 4,0% para 2,5% (p < 0,003); no entanto, o benefício da extensão da farmacoprofilaxia foi limitado a pacientes do sexo feminino com idade superior a 75 anos que se encontravam em repouso absoluto no leito. A taxa de sangramento maior foi superior com o uso de enoxaparina em comparação com placebo (0,8% vs. 0,3%; p = 0,02)30.

No estudo ADOPT31, um curso prolongado de farmacoprofilaxia com apixabana em pacientes clínicos agudamente enfermos não foi superior a um curso mais curto de enoxaparina, além de apresentar taxas de sangramento maior superiores às da HBPM (0,47% vs. 0,19%; p = 0,04).

No estudo MAGELLAN32, o objetivo primário composto de eficácia foi definido como de não inferioridade no 10º dia do estudo e de superioridade no 35º dia. O objetivo primário de segurança foi sangramento maior ou sangramento NMCR. O resultado de não inferioridade para eficácia foi encontrado no 10º dia (2,7% em ambos os grupos; p = 0,003). Houve redução de 23% dos eventos relacionados ao objetivo primário no 35º dia com uso da rivaroxabana, em comparação com placebo (4,4% vs. 5,7%; p = 0,02). No entanto, houve aumento de sangramento maior (1,1% vs. 0,4%; p < 0,001) e de sangramento NMCR (4,1% vs. 1,7%; p < 0,001) no 35º dia. Cabe ressaltar que esse estudo incluiu pacientes de alto risco de TEV e também de alto risco de sangramento, resultando em redução dos eventos de TEV, porém às custas de maiores taxas de sangramento.

No estudo APEX33, os pacientes clínicos agudamente doentes e com valores de DD ≥ 2 vezes o limite superior de normalidade foram randomizados em três coortes distintas para o uso da betrixabana. O objetivo primário composto de eficácia pré-especificada, definido como TVP proximal assintomática, TVP proximal sintomática, TEP fatal ou não fatal, não foi alcançado, apresentando valor estatístico limítrofe (p = 0,054). No entanto, os resultados dos objetivos secundários pré-especificados foram obtidos. A profilaxia estendida com betrixabana reduziu o risco de TEV sintomático, a readmissão hospitalar e a incidência de acidente vascular encefálico e de eventos cardiovasculares em comparação com a profilaxia padrão com enoxaparina1 , 33. Ao contrário do observado em outros ensaios clínicos30 - 34, o uso de betrixabana não foi associado a sangramento maior na comparação das três coortes, mas houve frequência aproximadamente duas vezes maior de sangramento NMCR33. Com base nesses resultados, a Food and Drug Administration aprovou a betrixabana em 2017 para profilaxia estendida de TEV em pacientes com doenças clínicas agudas1 , 35; no entanto, não houve aprovação pela agência regulatória europeia (European Medicine Agency)35. Esse foi o primeiro estudo a estabelecer semelhança de eficácia na redução de taxas de TEV entre um DOAC e a enoxaparina em pacientes clínicos submetidos a profilaxia estendida, sem causar aumento das taxas de sangramento maior33.

Em sequência, o estudo MARINER34 avaliou a eficácia e a segurança da rivaroxabana 10 mg/dia, iniciada na alta hospitalar e continuada por 45 dias, em comparação com placebo34 , 36. Os pacientes foram selecionados a partir da utilização do escore IMPROVEDD22 , 28. A rivaroxabana, em dose profilática, administrada após a alta hospitalar não atingiu o objetivo primário composto de redução de TEV sintomático e morte relacionada ao TEV35. No entanto, houve redução significativa de TEV sintomático não fatal (HR: 0,44; IC95%: 0,22–0,89) e mortalidade por todas as causas (HR: 0,73; IC95%: 0,54–0,97; p = 0,033), sem aumento do risco de sangramento maior. Buscando identificar a população com maior benefício da profilaxia estendida, ou seja, com alto risco de TEV e baixo risco de sangramento, foi realizada uma subanálise do estudo MAGELLAN32 aplicando-se os critérios de exclusão do estudo MARINER34 acima descritos (subgrupo MAGELLAN MARINER-like)37. Nessa subanálise, os benefícios da profilaxia estendida foram mantidos, e não houve aumento das taxas de sangramento maior em comparação com placebo, embora as taxas de sangramento NMCR ainda tivessem sido superiores, permitindo selecionar um perfil de pacientes com benefício potencial para a profilaxia estendida37. Dessa forma, a rivaroxabana recebeu aprovação para uso na profilaxia hospitalar e estendida em pacientes clínicos nos Estados Unidos a partir de 20191 , 35.

Uma metanálise dos cinco estudos de farmacoprofilaxia estendida em pacientes clínicos foi publicada recentemente38. Em cerca de 40.000 pacientes avaliados (variação da média de idade de 67 a 77 anos, 48 a 54% dos pacientes do sexo feminino e insuficiência cardíaca congestiva como o principal motivo da admissão hospitalar), foi demonstrada a redução de eventos de TEV sintomático ou de morte relacionada ao TEV em comparação à profilaxia padrão (0,8% vs. 1,2%; risco relativo [RR]: 0,61; IC95%: 0,44–0,83; p = 0,002). No entanto, houve aumento do risco de hemorragia maior ou fatal (0,6% vs. 0,3%; RR: 2,04; IC95%: 1,42–2,91; p < 0,001). A análise demonstrou que o número necessário para prevenir um evento sintomático de TEV (NNT, do inglês number needed to treat) ou morte relacionada ao TEV foi de 250, enquanto o número necessário para causar um evento hemorrágico principal ou fatal (NNH, do inglês number needed to harm) foi de 33338. São reconhecidas as diversas limitações dos estudos avaliados, como a variabilidade dos critérios de inclusão e da duração da farmacoprofilaxia estendida, além dos protocolos de diagnóstico de TEV utilizados38. O resultado dessa metanálise traz uma importante reflexão sobre a necessidade de equilibrar a decisão entre eficácia e benefícios desejáveis da profilaxia estendida com a segurança e danos potenciais de seu uso, uma vez que o valor do NNT para evitar um evento sintomático (250) é muito próximo ao valor do NNH (333) necessário para causar um sangramento maior38.

FARMACOPROFILAXIA ESTENDIDA EM PACIENTES CIRÚRGICOS

Para a avaliação da farmacoprofilaxia para TEV em pacientes cirúrgicos, foram propostas recomendações quanto ao tempo de duração baseadas na pontuação do escore de Caprini23 , 39 , 40, originalmente validado para cirurgia geral abdominal e pélvica, vascular, bariátrica e plástica reconstrutora. Naqueles pacientes classificados como de risco moderado (escore de Caprini 3 ou 4), sugere-se a farmacoprofilaxia exclusivamente hospitalar. A farmacoprofilaxia por 7 a 10 dias está recomendada para pacientes de alto risco (escore de Caprini 5 a 8). Naqueles com risco altíssimo (escore de Caprini > 8), deve ser orientada a profilaxia prolongada por 30 dias, salvo contraindicações39 , 40 (Tabela 2). Estão incluídos no grupo de altíssimo risco os indivíduos submetidos a cirurgias ortopédicas maiores, como artroplastia eletiva total de quadril (ATQ) ou de joelho (ATJ) e cirurgia de fratura pélvica ou de quadril, assim como trauma grave, lesão medular e cirurgia oncológica abdominal ou pélvica extensas16 , 17.

Tabela 2

Recomendações de regimes e tempo de profilaxia de tromboembolismo venoso em pacientes cirúrgicos com base no escore de Caprini.

Escore de Caprini	Risco categorizado	Recomendação de profilaxia	Duração da profilaxia
0	Muito baixo	Deambulação precoce e frequente isolada ou de acordo com a avaliação da equipe cirúrgica: CPI ou baixa dose de HNF ou HBPM	Durante a hospitalização
1-2	Baixo	CPI ou baixa dose de HNF ou HBPM	Durante a hospitalização
3-4	Moderado	CPI e baixa dose de HNF ou HBPM	Durante a hospitalização
5-8	Alto	CPI e baixa dose de HNF ou HBPM	7 a 10 dias no total
> 8	Muito alto	CPI e baixa dose de HNF ou HBPM	30 dias no total

HNF = heparina não fracionada; HBPM = heparina de baixo peso molecular; CPI = compressão pneumática intermitente.

Adaptada de: Cassidy et al.39.

Todos os pacientes com neoplasia maligna submetidos a grandes intervenções cirúrgicas devem receber farmacoprofilaxia com HNF ou HBPM, a menos que contraindicado por causa de sangramento ativo ou alto risco potencial de sangramento17 , 18. A profilaxia estendida com HBPM por até 4 semanas no pós-operatório está recomendada para pacientes submetidos à cirurgia oncológica abdominal ou pélvica maior, aberta ou laparoscópica17. A última diretriz da American Society of Clinical Oncology recomenda o uso de HBPM por até 4 semanas no pós-operatório de grandes cirurgias abdominais ou pélvicas, em pacientes oncológicos que apresentam características de alto risco de TEV: mobilidade restrita, obesidade, TEV prévio ou com fatores de risco adicionais. Em situações de menor risco, a decisão deve ser individualizada18.

Outros pacientes cirúrgicos para os quais a profilaxia estendida está bem estabelecida são aqueles submetidos a ATJ ou ATQ eletivas e os submetidos a cirurgia para correção de fratura proximal do fêmur (FPF)16 , 41. Recomenda-se o uso de farmacoprofilaxia por no mínimo 10 a 14 dias para ATJ e 28 a 35 dias para ATQ com HBPM, HNF, fondaparinux, apixabana, dabigatrana, rivaroxabana, varfarina ou ácido acetilsalicílico (AAS), ou ainda profilaxia mecânica com compressão pneumática intermitente (CPI) para aqueles com alto risco de sangramento16. Para pacientes submetidos à ATJ, a nona ACCP recomenda estender a profilaxia por até 35 dias a partir da cirurgia, em comparação ao uso limitado por 10 a 14 dias. Nos pacientes submetidos à correção de FPF, o tempo de profilaxia deve ser de 28 a 35 dias, devendo-se utilizar HNF, HBPM ou fondaparinux, uma vez que os DOACs não foram aprovados para essa indicação16 , 41. Para pacientes submetidos a ATQ, ATJ ou cirurgia de FPF, sugere-se o uso combinado de profilaxia farmacológica e mecânica com CPI de membros inferiores durante a hospitalização16.

ESTRATÉGIAS PARA OTIMIZAR A ADESÃO À PROFILAXIA DE TEV NA ALTA HOSPITALAR

Embora o risco de TEV após a alta hospitalar seja amplamente reconhecido entre pacientes de alto risco, estudos demonstram que a profilaxia estendida ainda é subutilizada42 , 43. A identificação de barreiras que limitem a adesão a essa prática de segurança e a implementação de estratégias facilitadoras devem representar um dos focos de atuação das instituições de saúde.

Considerando-se que o tempo de hospitalização é frequentemente inferior ao tempo total recomendado de uso dos anticoagulantes, as orientações de tromboprofilaxia devem ser ajustadas às estratégias de desospitalização precoce para evitar os eventos após a alta e as readmissões por TEV1. Assim, o planejamento da alta hospitalar é uma etapa essencial para assegurar a transição dos cuidados e a eficácia global da tromboprofilaxia nos diferentes cenários clínicos1 , 41. Algumas estratégias podem ser incorporadas na prática assistencial para manter a qualidade e a segurança na prevenção do TEV (Tabela 3).

Tabela 3

Ações facilitadoras da implementação da alta segura na prevenção do tromboembolismo venoso (TEV).

Protocolo institucional para profilaxia de TEV que inclua recomendações de profilaxia estendida

Utilização regular de MARs para TEV

Estratégias de tecnologia que incorporem alertas eletrônicos aos prontuários na admissão e no momento da desospitalização

Planos terapêuticos que contemplem as principais linhas de cuidados institucionais

Busca ativa de pacientes elegíveis à farmacoprofilaxia estendida na internação

Utilização de checklist para o planejamento da alta

Elaboração de sumários multidisciplinares de alta

Treinamento da equipe multidisciplinar para fornecer orientações de alta

Elaboração de materiais educativos para pacientes e familiares

Criação de comissões de desospitalização

MARs = modelos de avaliação de risco.

Adaptada de: Barkoudah1.

CONCLUSÃO

A elevada incidência de eventos de TEV após a desospitalização reforça a necessidade da avaliação individualizada de risco de TEV dos pacientes clínicos e cirúrgicos na alta. A redução dos eventos tardios depende do reconhecimento de grupos de pacientes com potencial benefício da farmacoprofilaxia por tempo prolongado, sem aumento do risco de sangramento38. Essas definições são mais claras para pacientes cirúrgicos ortopédicos e oncológicos de alto risco. Em pacientes clínicos, a extensão da profilaxia confere benefício à prevenção de eventos30 - 34, mas aumenta as taxas de sangramento maior30 - 32 e de sangramento NMCR32 - 34, mesmo em populações em que foram aplicados critérios mais rígidos de exclusão de pacientes com maior risco hemorrágico. A utilização de múltiplas estratégias para aumentar a adesão ao protocolo de tromboprofilaxia e a mensuração dos resultados com propostas de melhorias são as principais ações institucionais para garantir a adequada proteção dos pacientes.