Reinnervation after Renal Denervation - A Myth?

Introdução

A hipertensão (HTN) é um dos principais fatores de risco que influenciam a carga global de doenças cardiovasculares.[1] Apesar de medidas como mudanças no estilo de vida e tratamento farmacológico reduzirem a pressão arterial (PA) e as complicações cardiovasculares em todo o mundo, o tratamento da hipertensão permanece sub-ótimo com a PA inadequadamente controlada em muitos pacientes.[2] No estudo randomizado ReHOT, a prevalência de hipertensão resistente foi de 11,7% entre os hipertensos brasileiros, o que está de acordo com a prevalência relatada em outros estudos internacionais.[3,4] De acordo com as diretrizes atuais da European Society of HTN, a HTN resistente é definida quando os valores alvo de PA não são alcançados, apesar da prescrição de terapia tripla, incluindo um diurético na dose máxima tolerada.[5] Acredita-se que a hiperatividade do sistema nervoso simpático desempenhe um papel importante na HTN resistente. Ao nível renal, a via de saída simpática eferente para os rins leva ao aumento da produção de noradrenalina, vasoconstrição renal e liberação de renina, causando retenção de sódio. Por outro lado, as fibras simpáticas aferentes enviam sinais ao cérebro para estimular a atividade simpática central e contribuem para a HTN neurogênica.[6] A denervação renal (RDN, renal denervation) por cateter surgiu como um dos métodos invasivos mais utilizados para o tratamento da HTN resistente.[7] Tem como objetivo a ablação dos nervos simpáticos aferentes e eferentes na camada adventícia das artérias renais utilizando energia de radiofrequência. É realizada através da inserção do cateter do dispositivo percutaneamente na artéria femoral, que é então avançado nas artérias renais principais sob orientação fluoroscópica.[6] De acordo com uma meta-análise, a taxa de complicações do procedimento é baixa, e consiste principalmente em pseudoaneurismas no local de acesso vascular e dissecção da artéria renal.[8] Entretanto, seu papel na prática clínica é controverso, e há poucas informações sobre as diferentes respostas a esse procedimento.[5] Relatamos dois casos de HTN resistente idiopática tratados com RDN. Ambos os pacientes apresentaram uma resposta inicial acentuada ao procedimento. No entanto, a PA voltou aos valores basais após 24 e 18 meses de seguimento, respectivamente. Foi realizada uma investigação para detectar causas secundárias de HTN, sem achados que justificassem as alterações da PA. Portanto, foi realizada uma nova RDN, com bons resultados e duração até os dias atuais (6 meses de seguimento para o paciente 1 e mais de três anos de seguimento para o paciente 2). Este é um relato sobre a resposta heterogênea à RDN, o possível papel da reinervação funcional e o potencial desenvolvimento de supersensibilidade à norepinefrina após a RDN. Esses mecanismos podem ser responsáveis por aumentar a PA de volta aos valores basais após uma resposta inicial ideal.

Relatos de Caso

Caso 1

Um homem de 49 anos, com histórico de hipertensão, apresentou episódios de tontura e dor torácica associados a picos hipertensivos. O paciente era sedentário, com sobrepeso (altura = 192cm, peso = 98kg, índice de massa corporal – IMC – = 26,6kg/m2) e tinha histórico médico de diabetes tipo 2, dislipidemia e gota. Ele fazia uso de cinco medicamentos anti-hipertensivos: amlodipino 5mg/valsartana 80mg duas vezes ao dia, espironolactona 100mg uma vez ao dia, nebivolol 5mg uma vez ao dia e clortalidona 50mg uma vez ao dia. Era tabagista ativo (5 unidades maços/ano) e não tinha histórico de excesso de consumo de álcool ou cafeína. No exame inicial, sua PA no consultório foi de 195/125mmHg, sem disparidade entre os braços. A frequência cardíaca (FC) de repouso foi de 67 batimentos por minuto (bpm) e o restante do exame físico foi normal (bulhas normais, ausência de sopros; pulsos femorais palpáveis bilateralmente; ausência de sopros abdominais). Havia evidência de lesão de órgão mediada por HTN (critérios de hipertrofia ventricular esquerda no ECG – critérios de Sokolov-Lyon 46mm; onda R em aVL 15mm – e hipertrofia concêntrica moderada do ventrículo esquerdo no ecocardiograma – septo interventricular 16mm; parede posterior 12mm; índice de massa do ventrículo esquerdo 134g/m2). O paciente havia sido submetido a uma angiografia coronária por TC anterior que não revelou doença coronariana. Foram excluídas as causas secundárias de hipertensão (triagem com perfil bioquímico e hematológico completo, exame de imagem e polissonografia) – ver tabela 1 – e a hipertensão resistente idiopática foi confirmada pela monitorização ambulatorial da pressão arterial (MAPA) – PA média de 24h -159/106 mmHg. A RDN foi proposta e realizada com o cateter multieletrodo Spyral (Medtronic Inc., Santa Rosa, CA, EUA), sem intercorrências. No seguimento de 6 meses, o paciente estava assintomático, havia perdido 6kg ao adotar melhores hábitos de vida (IMC = 24,7kg/m2), estava em uso de quatro anti-hipertensivos (nebivolol foi retirado por bradicardia sinusal – FC de repouso = 52bpm) e a PA sistólica e diastólica no MAPA mostraram redução para 15 e 10 mmHg, respectivamente (PA média de 24h: 144/96 mmHg). Entretanto, no seguimento de 24 meses, apesar da manutenção da perda de peso, o paciente apresentava PA média de 24h de 181/120 mmHg no MAPA. Sua FC de repouso era de 70bpm e o nebivolol foi reintroduzido (o paciente voltou a fazer uso de cinco medicamentos hipertensivos).

Tabela 1

Triagem para causas secundárias de hipertensão

		Paciente 1	Paciente 2	Valores de referência
Metanefrinas fracionadas no plasma:
	Metanefrina (pg/mL)	15,2	31,7	<60
	Normetanefrina (pg/mL)	32,6	9,15	<120
Concentração plasmática do hormônio estimulante da tireoide (uUI/mL)	2,3	1,1	0,4-4,0
Atividade da renina plasmática (ng/mL/h)	1,76	1,29	1-4
Concentração plasmática de aldosterona (ng/dL)	32,1	3,42	5-30
Relação aldosterona-renina	18,21	2,65	<25
Concentração de creatinina sérica (mg/dL)	0,99	0,75	Mulheres: 0,55-1,02 Homens: 0,72-1,18
Análise de urina	Negativo para proteínas, eritrócitos e leucócitos	Negativo para proteínas, eritrócitos e leucócitos	NA
Polissonografia (IAH)	3,2	7,6	<5
Angiotomografia Computadorizada	Sem estenose hemodinamicamente significante	Sem estenose hemodinamicamente significante	NA
Concentração sérica de paratormônio (pg/mL)	26	18	9-72
Concentração de cálcio sérico (mg/dL)	9,8	9,3	8,8-10,6
Cortisol salivar 23.00h (ug/dL)	0,087	0,127	<0,15

IAH: índice de apneia e hipopneia; NA: não aplicável.

Caso 2

Uma mulher de 74 anos apresentou episódios de cefaleia associados a picos hipertensivos e sonolência diurna excessiva. A paciente era sedentária, com sobrepeso (altura = 155cm, peso = 63kg, IMC = 26,2kg/m2) e tinha histórico médico de hipertensão e dislipidemia. Fazia uso de quatro medicamentos anti-hipertensivos: nifedipina 60mg pela manhã e 30mg ao jantar, perindopril 5mg duas vezes ao dia, carvedilol 12,5mg duas vezes ao dia e clortalidona 50mg uma vez ao dia. A paciente não tinha histórico de tabagismo, excesso de consumo de álcool ou cafeína. Ao exame físico, a PA no consultório foi de 200/90 mmHg, sem disparidade entre os braços. A FC de repouso era de 58 bpm e o restante do exame físico foi normal (bulhas cardíacas normais, ausência de sopros; pulsos femorais palpáveis bilateralmente; ausência de sopros abdominais). Não havia evidência de lesão de órgão mediada por HTN (septo interventricular 9mm; parede posterior 9mm; índice de massa do ventrículo esquerdo 79g/m2). Uma angiotomografia renal prévia revelou placas ateromatosas em ambos os óstios das artérias renais, mas sem estenose hemodinamicamente significante. As causas secundárias de HTN foram avaliadas (Tabela 1), revelando uma leve apneia obstrutiva do sono. No entanto, os valores do MAPA não melhoraram com a pressão positiva contínua nas vias aéreas, apesar da aderência confirmada – PA média de 24h: 158/79 mmHg. A RDN foi proposta e realizada com o cateter multieletrodo Spyral (Medtronic Inc., Santa Rosa, CA, EUA), sem intercorrências. Aos 6 meses de seguimento, a paciente não apresentava sintomas cardiovasculares. Ela apresentava o mesmo IMC e ainda fazia uso de quatro medicamentos anti-hipertensivos, mas o MAPA apresentava PA média de 24h de 110/60 mmHg (redução sistólica e diastólica de 48 e 19 mmHg, respectivamente). Entretanto, aos 18 meses de seguimento, a paciente apresentou novo episódio hipertensivo (PA de 190/85 mmHg). Um novo MAPA foi realizado e revelou PA média de 24h de 146/70 mmHg.

Investigações e tratamento

Os pacientes foram reavaliados para causas secundárias de hipertensão, mas nenhuma causa foi encontrada. Uma nova RDN foi proposta, sendo aceita pelos pacientes. Ambos os procedimentos foram realizados através da artéria femoral, utilizando o cateter multieletrodo Spyral (Medtronic Inc., Santa Rosa, CA, EUA), sem complicações relacionadas ao procedimento (Figura 1).

Figura 1

Avaliação das artérias renais. Painéis A-D) caso 1: artéria renal esquerda pré-1ª RDN, imediatamente pós-1ª RDN, aos 6 meses de seguimento após a 1ª RDN e imediatamente após a 2ª RDN, respectivamente; Painéis E-H) caso 2: artéria renal esquerda pré-1ª RDN, imediatamente pós-1ª RDN, aos 6 meses de seguimento após a 1ª RDN e imediatamente pós-2ª RDN, respectivamente. Apenas a artéria renal esquerda de cada paciente é mostrada. A artéria renal contralateral estava em condições semelhantes. RDN: denervação renal.

Desfecho e seguimento

Caso 1

Seis meses após o segundo procedimento, a média da PA de 24h registrada pelo MAPA foi de 159/103mmHg (queda da PA sistólica e diastólica de 22 e 17 mmHg, respectivamente). O paciente estava assintomático com peso estabilizado e não houve recorrência de bradicardia sinusal. A medicação anti-hipertensiva não foi mudada.

A resposta da PA antes e depois de ambos os procedimentos de RDN é ilustrada na figura 2.

Figura 2

Evolução da pressão arterial do caso 1 registrada pela monitorização ambulatorial da pressão arterial, antes e após a denervação renal. MAPA: monitorização ambulatorial da pressão arterial; PA: pressão arterial.

Caso 2

Aos 6 meses de seguimento do segundo procedimento, a média da PA de 24h registrada pela MAPA foi de 127/68mmHg (queda da PA sistólica e diastólica de 19 e 2 mmHg, respectivamente). A PA permaneceu estável no seguimento de 1 ano, 2 anos e 3 anos. Nesse período, a medicação anti-hipertensiva da paciente foi progressivamente reduzida devido aos episódios hipotensores. No geral, o estado geral da paciente melhorou, sem registro de sintomas ou sinais hipertensivos até os dias atuais.

A resposta da PA antes e depois de ambos os procedimentos de RDN é ilustrada na figura 3.

Figura 3

Evolução da pressão arterial do caso 2 registrada pela monitorização ambulatorial da pressão arterial, antes e após a denervação renal. MAPA: monitorização ambulatorial da pressão arterial; PA: pressão arterial.

Discussão

Acredita-se que as limitações das estratégias farmacológicas disponíveis para controlar a PA em alguns pacientes reflitam a complexidade e a multiplicidade de mecanismos potenciais responsáveis pela gênese e manutenção da PA elevada. Isso levou a um interesse renovado pelas estratégias invasivas.[9,10] Os nervos simpáticos renais contribuem para o desenvolvimento e perpetuação da HTN, e o fluxo simpático para os rins é ativado em pacientes com HTN essencial.[11] A ativação crônica do sistema nervoso simpático constitui um mecanismo central na hipertensão resistente e tem sido alvo da RDN percutânea.[10]

Há evidências robustas derivadas de estudos controlados por simulação bem desenhados e rigorosamente conduzidos (SPYRAL HTN-OFF MED, SPYRAL HTN-ON MED e RADIANCE-HTN SOLO) que apoiam a eficácia e segurança da RDN.[12-14] No entanto, os resultados disponíveis são apenas em curto prazo, ainda faltando informações sobre a eficácia em longo prazo.[15] Há poucas informações sobre a extensão da reinervação após a RDN baseada em cateter em humanos, mas estudos em modelos animais mostram evidências de reinervação funcional e anatômica do nervo renal, juntamente com a supersensibilidade à norepinefrina relacionada à denervação. Um estudo realizado em ovelhas avaliou a eficácia da denervação do nervo renal com o cateter Symplicity Flex e a reinervação funcional e anatômica aos 5,5 e 11 meses pós-denervação. Verificou-se que o procedimento efetivamente resultou em denervação dos nervos renais aferentes e eferentes, mas aos 11 meses pós-RDN havia evidências funcionais e anatômicas de reinervação do nervo renal aferente e eferente.[16] Da mesma forma, um estudo realizado em ratos indica que após a RDN, a reinervação funcional da vasculatura renal começa a ocorrer entre 14 e 24 dias após o procedimento, e esse retorno completo da função pode ocorrer em 8 semanas. O estudo também sugeriu que a resposta à estimulação do nervo renal durante a reinervação pode ocorrer devido a uma combinação de regeneração das fibras nervosas e supersensibilidade à norepinefrina relacionada à denervação.[17] Embora os resultados finais de três anos do estudo Symplicity HTN-1[18] sugiram que nenhuma reinervação ou quaisquer mecanismos contrarreguladores se desenvolvam ao longo do tempo que possam diminuir a eficácia do procedimento, os dois casos que relatamos, juntamente com as evidências disponíveis em modelos animais, parecem indicar que isso pode não ser universalmente verdadeiro. O fato de que ambos os casos descritos aqui mostraram uma resposta acentuada da PA à primeira RDN, seguida de novo aumento da PA aos valores basais no seguimento, poderia indicar que a reinervação desempenha um papel clinicamente significativo na eficácia de longo prazo do procedimento. Além disso, ambos os pacientes responderam a um procedimento de repetição, fato que parece validar ainda mais essa hipótese.

Considerando esses aspectos conjuntamente, o objetivo deste artigo é levantar questões relacionadas à possibilidade de reinervação e desenvolvimento de supersensibilidade à norepinefrina após a RDN. É crucial saber se a reinervação ocorre, se ela influencia os resultados da intervenção em longo prazo e em qual subgrupo de pacientes esse fenômeno é mais provável de ocorrer.

Conclusões

Muitos pacientes não são capazes de atingir os valores-alvo de pressão arterial apesar das mudanças no estilo de vida e do tratamento farmacológico.

A denervação renal por cateter apresenta-se como uma alternativa segura e eficaz para este subconjunto de pacientes com hipertensão resistente.

Os dois casos relatados aqui, juntamente com as evidências disponíveis em modelos animais, podem indicar que a reinervação pode desempenhar um papel significativo na eficácia do procedimento em longo prazo.

Portanto, é crucial saber se a reinervação ocorre, se ela influencia os resultados da intervenção em longo prazo e em qual subgrupo de pacientes esse fenômeno é mais provável de ocorrer.

Introduction

Hypertension (HTN) is a leading risk factor influencing the global burden of cardiovascular disease.[1] In spite of the fact that measures such as lifestyle changes and pharmacological treatment reduce blood pressure (BP) and cardiovascular complications, worldwide, the treatment of HTN remains suboptimal with inadequately controlled BP in many patients.[2] In the ReHOT Randomized Study, the prevalence of resistant HTN was 11.7% among Brazilian hypertensive patients, which is in agreement with the prevalence reported in other international studies.[3,4] According to the current guidelines of the European Society of HTN, resistant HTN is defined when target BP values are not reached, despite prescription of triple therapy, including a diuretic at a maximum tolerated dose.[5] Sympathetic nervous system hyperactivity is thought to play a major role in resistant HTN. At the kidney level, the efferent sympathetic outflow to the kidneys leads to increased noradrenaline production, renal vasoconstriction and renin release, causing sodium retention. On the other side, afferent sympathetic fibers send signals to the brain to stimulate central sympathetic activity and contribute to neurogenic HTN.[6] Catheter-based renal denervation (RDN) has emerged as one of the most frequently used invasive methods for the treatment of resistant HTN.[7] It aims to ablate the afferent and efferent sympathetic nerves in the adventitia of the renal arteries using radiofrequency energy. It is performed through the insertion of the device catheter percutaneously into the femoral artery, which is then advanced into the main renal arteries under fluoroscopic guidance.[6] According to a meta-analysis, the rate of procedural complications is low and consists mainly in pseudoaneurysms at the vascular access site and renal artery dissection.[8] Nevertheless, its role in clinical practice is controversial and there is scarce information about the different responses to this procedure.[5] We report two cases of idiopathic resistant HTN treated with RDN. Both patients had a profound initial response to the procedure. Nevertheless, their BP was back to baseline values at the 24 and 18-month follow-up, respectively. An investigation to detect secondary causes of HTN was performed with no findings that justified the BP changes. Therefore, a new RDN was performed, with good results, lasting until the present day (6-month follow-up for patient 1 and more than 3-year follow-up for patient 2). This is a report about the heterogeneous response to RDN, the possible role of functional re-innervation and the potential development of supersensitivity to norepinephrine after RDN. These mechanisms could be responsible for increasing the BP back to baseline values after an optimal initial response.

Case reports

Case 1

A 49-year-old man with a history of HTN, presented with episodes of dizziness and chest pain associated with hypertensive peaks. The patient was sedentary, overweight (height = 192cm, weight = 98kg, body mass index – BMI – = 26.6kg/m2) and had a medical history of type 2 diabetes, dyslipidemia and gout. He was on five antihypertensive drugs: amlodipine 5mg/valsartan 80mg bid, spironolactone 100mg od, nebivolol 5mg od and chlortalidone 50mg od. He was an active smoker (5 pack-units-year) and had no history of alcohol or caffeine excess. On initial examination his office BP was 195/125mmHg, with no inter-arm disparity. His resting heart rate (HR) was 67 beats per minute (bpm) and the remaining physical examination was normal (normal cardiac sounds, absence of murmurs; palpable femoral pulses bilaterally; absence of abdominal bruits). There was evidence of HTN-mediated organ damage – HMOD – (left ventricular hypertrophy criteria on ECG – Sokolov-Lyon criteria 46mm; R wave in aVL 15mm – and moderate concentric hypertrophy of the left ventricle on echocardiography – interventricular septum, 16mm; posterior wall, 12mm; left ventricular mass index 134g/m2). The patient had undergone a previous CT coronary angiogram that revealed no coronary disease. Secondary causes of HTN were excluded (screening with full biochemistry and hematology profile, imaging assessment and polysomnography) – see table 1 – and idiopathic resistant HTN was confirmed by ambulatory blood pressure monitoring (ABPM) – 24h average BP 159/106 mmHg. RDN was proposed and performed with the multielectrode Spyral catheter (Medtronic Inc., Santa Rosa, CA, USA), without complications. At the 6-month follow-up, the patient was asymptomatic, had lost 6kg by adopting better lifestyle habits (BMI = 24.7kg/m2), was on four antihypertensive drugs (nebivolol was withdrawn due to sinus bradycardia – resting HR = 52bpm) and systolic and diastolic BP in ABPM had dropped to 15 and 10 mmHg, respectively (24h average BP 144/96 mmHg). Nevertheless, at the 24-month follow-up, despite maintenance of weight loss, the patient had a 24h average BP of 181/120 mmHg in ABPM. His resting HR was 70bpm and nebivolol was reintroduced (the patient was back on five hypertensive drugs).

Table 1

Screening for secondary hypertension causes

		Patient 1	Patient 2	Reference Values
Plasma fractionated metanephrines:
	Metanephrine (pg/mL)	15.2	31.7	<60
	Normetanephrine (pg/mL)	32.6	9.15	<120
Thyroid-stimulating hormone plasma concentration (uUI/mL)	2.3	1.1	0.4-4.0
Plasma renin activity (ng/mL/h)	1.76	1.29	1-4
Plasma aldosterone concentration (ng/dL)	32.1	3.42	5-30
Aldosterone-renin-ratio	18.21	2.65	<25
Serum creatinine concentration (mg/dL)	0.99	0.75	Females: 0.55-1.02 Males: 0.72-1.18
Urine analysis	Negative for protein, erythrocytes and leucocytes	Negative for protein, erythrocytes and leucocytes	NA
Polysomnography (AHI)	3.2	7.6	<5
Computed tomography angiography	No hemodynamically significant stenosis	No hemodynamically significant stenosis	NA
Serum parathyroid hormone concentartion (pg/mL)	26	18	9-72
Serum calcium concentration (mg/dL)	9.8	9.3	8.8-10.6
Salivary cortisol 23.00h (ug/dL)	0.087	0.127	<0.15

AHI: apnea hypopnea index; NA: not applicable.

Case 2

A 74-year-old woman presented with episodes of headache associated with hypertensive peaks and excessive daytime sleepiness. The patient was sedentary, overweight (height = 155cm, weight = 63kg, BMI = 26.2kg/m2) and had a medical history of HTN and dyslipidemia. She was medicated with four antihypertensive drugs: nifedipine 60mg in the morning and 30mg at dinner, perindopril 5mg bid, carvedilol 12.5mg bid and chlortalidone 50mg od. The patient had no history of smoking, alcohol or caffeine excess. On physical examination, her office BP was 200/90 mmHg, with no inter-arm disparity. Her resting HR was 58 bpm and the remaining physical examination was normal (normal cardiac sounds, absence of murmurs; palpable femoral pulses bilaterally; absence of abdominal bruits). There was no evidence of hypertension-mediated organ damage (HMOD): interventricular septum, 9mm; posterior wall, 9mm; left ventricular mass index, 79g/m2. A previous CT renal angiogram revealed atheromatous plaques in the ostium of both renal arteries, but without hemodynamically significant stenosis. Secondary causes of HTN were assessed (Table 1), revealing mild obstructive sleep apnea. Nevertheless, the ABPM values did not improve with continuous positive airway pressure, despite confirmed compliance – 24h average BP 158/79 mmHg. RDN was proposed and performed with the multielectrode Spyral catheter (Medtronic Inc., Santa Rosa, CA, USA), without complications. At the 6-month follow-up, the patient had no cardiovascular symptoms. She had the same BMI and was still on four antihypertensive drugs, but the ABPM showed a 24h average BP of 110/60 mmHg (systolic and diastolic reduction of 48 and 19 mmHg, respectively). Nevertheless, at the 18-month follow-up, the patient had a new hypertensive episode (BP of 190/85 mmHg). A new ABPM was performed and revealed a 24h average BP of 146/70 mmHg.

Investigations and treatment

The patients were reassessed for secondary causes of HTN, but none was found. A new RDN was proposed, which they accepted. Both procedures were performed through the femoral artery, using the multielectrode Spyral catheter (Medtronic Inc., Santa Rosa, CA, USA), without procedural-related complications (Figure 1).

Figure 1

Assessment of the renal arteries. Panels A-D) case 1: left renal artery pre-1st RDN, immediately post-1st RDN, at the 6-month follow-up after the 1st RDN and immediately post-2nd RDN, respectively; Panels E-H) case 2: left renal artery pre-1st RDN, immediately post-1st RDN, at the 6-month follow-up after the 1st RDN and immediately post-2nd RDN, respectively. Only the left renal artery of each patient is shown. The contralateral renal artery was in similar conditions. RDN: renal denervation.

Outcome and follow-up

Case 1

Six months after the second procedure, the average 24h BP registered by ABPM was 159/103mmHg (systolic and diastolic BP drop of 22 and 17 mmHg, respectively). The patient was asymptomatic with a stabilized weight and there was no recurrence of sinus bradycardia. Antihypertensive medication remained unchanged.

BP response before and after both RDN procedures is illustrated in figure 2.

Figure 2

Case 1 blood pressure evolution recorded by ambulatory blood pressure monitoring, before and after both renal denervation procedures. ABPM: ambulatory blood pressure monitoring; BP: blood pressure.

Case 2

At the 6-month follow-up of the second procedure, the average 24h BP registered by ABPM was 127/68mmHg (systolic and diastolic BP drop of 19 and 2 mmHg, respectively). The BP remained stable at the 1-year, 2-year and 3-year follow-up. During this period the patient’s antihypertensive medication was progressively reduced due to hypotensive episodes. Overall, the patient general condition has improved, with no record of hypertensive symptoms or signs up to the present day.

BP response before and after both RDN procedures is illustrated in figure 3.

Figure 3

Case 2 blood pressure evolution recorded by ambulatory blood pressure monitoring, before and after both renal denervation procedures. ABPM: ambulatory blood pressure monitoring; BP: blood pressure.

Discussion

The limitations of available pharmacological strategies to control BP in some patients is thought to reflect the complexity and multitude of potential mechanisms responsible for the genesis and maintenance of elevated BP. This led to a renewed interest in invasive strategies.[9,10] Renal sympathetic nerves contribute to the development and perpetuation of HTN, and the sympathetic outflow to the kidneys is activated in patients with essential HTN.[11] The chronic activation of the sympathetic nervous system constitutes a central mechanism in resistant HTN and has been a target of percutaneous RDN.[10]

There is robust evidence derived from well-designed and rigorously conducted sham-controlled studies (SPYRAL HTN-OFF MED, SPYRAL HTN-ON MED, and RADIANCE-HTN SOLO) supporting the efficacy and safety of RDN.[12-14] Nevertheless, the available results are short-term only, and long-term efficacy information is still lacking.[15] There is little information regarding the extent of re-innervation following catheter-based RDN in humans, but studies in animal models show evidence of functional and anatomical renal nerve re-innervation, along with denervation-related supersensitivity to norepinephrine. A study conducted in sheep assessed the effectiveness of renal nerve denervation with the Symplicity Flex™ catheter and the functional and anatomical re-innervation at 5.5 and 11-months post-denervation. It was found that the procedure effectively denervated the afferent and efferent renal nerves, but by 11 months post-RDN, there was functional and anatomical evidence of afferent and efferent renal nerve re-innervation.[16] Similarly, a study conducted in rats indicates that following RDN, functional re-innervation of the renal vasculature begins to occur between 14 and 24-days after the procedure, and that complete return of function may occur by 8 weeks. The study also suggested that the response to renal nerve stimulation during re-innervation could be due to a combination of regeneration of the nerve fibers and denervation-related supersensivity to norepinephrine.[17] Although the final 3-year results of the Symplicity HTN-1 study[18] suggest that no re-innervation or any counter-regulatory mechanisms develop over time that could lessen the efficacy of the procedure, the two present cases, along with the evidence available on animal models, seem to indicate that this may not be universally true. The fact that both cases described herein showed marked BP response to the first RDN, followed by re-elevation of the BP to baseline values at follow up, could indicate that re-innervation plays a clinically significant role in the long-term efficacy of the procedure. Additionally, both patients responded to a repeat procedure, a fact that seems to further validate this hypothesis.

Taking these aspects together, the aim of this paper is to raise concerns about the possibility of re-innervation and the development of supersensitivity to norepinephrine after RDN. It is crucial to know whether re-innervation occurs, if it influences the long- term results of the intervention and in which subset of patients this phenomenon is more likely to occur.

Conclusions

Many patients are not able to reach target blood pressure values despite lifestyle changes and pharmacological treatment.

Catheter-based renal denervation is a safe and effective alternative for this subset of patients with resistant hypertension.

The two cases reported herein, along with the evidence available on animal models, could indicate that re-innervation may play a significant role in the long term efficacy of the procedure.

It is therefore crucial to know whether re-innervation occurs, if it influences the long- term results of the intervention and in which subset of patients this phenomenon is more likely to occur.