Precision Medicine: Can 18F-FDG PET Detect Cardiotoxicity Phenotypes?

A publicação nos Arquivos Brasileiros de Cardiologia do artigo de Dourado et al.[1] deve ser vista com bastante interesse por cardiologistas que buscam a Medicina de Precisão. Neste estudo, os autores, em setenta pacientes com linfoma, a intensidade de captação de 2-[18F]-fluoro-2-desoxi-D-glicose (18F-FDG) pelo miocárdio por tomografia por emissão de pósitrons associada a tomografia computadorizada (PET/CT) antes, durante e após quimioterapia. Os autores observaram progressivo aumento do metabolismo de glicose no ventrículo esquerdo do PET/CT basal para o PET/CT intermediário, e desse para o PET/CT pós-terapia. Mais da metade dos pacientes analisados demonstraram um aumento ≥ 30% na intensidade de captação de glicose, conforme medida pelo SUV máxima no ventrículo esquerdo. Os autores inferem que o PET/CT é capaz de avaliar de modo confiável a intensidade de captação de 18F-FDG em pacientes com linfoma durante e após quimioterapia. Mais do que isto, os autores conseguiram identificar um grupo de pacientes em que a quimioterapia causou maior repercussão metabólica no ventrículo esquerdo.[1] Esses achados podem contribuir para uma estratégia de identificação precoce de pacientes com maior sensibilidade à toxicidade cardíaca das drogas empregadas e de definição, de modo mais personalizada, de medidas de prevenção dos danos irreversíveis ao coração.

A Medicina de Precisão é comumente definida como uma abordagem para tratamento e prevenção de doenças que leva em consideração a variabilidade individual e a manifestação da doença em cada indivíduo. Para que isso ocorra de modo adequado, é necessário que se identifiquem mecanismos específicos de desenvolvimento das doenças e pontos chaves para implementação de abordagens eficazes.[2] Esse processo, é conhecido como fenotipagem profunda, onde se identificam fenótipos subjacentes (endótipos) ao fenótipo comum inicial, permitindo um melhor direcionamento de abordagens terapêuticas.[3]

O 18F-FDG é uma sonda molecular sensível, capaz de avaliar tanto a expressão aumentada da captação de glicose em células tumorais viáveis como monitorar a efetividade da resposta terapêutica ao tratamento do câncer. Borde et al.[4] foram um dos primeiros a demonstrar o impacto da toxicidade das antraciclinas na captação de FDG em um grupo de pacientes com aumento considerável da concentração do traçador após o tratamento. Os autores especularam que a dose de adriamicina administrada tenha atingido o limite individual e levou à ativação da via NRG-erb com aumento da utilização de glicose pelos miócitos. Estudos experimentais com uso de radioterapia na área cardíaca mostraram que a alta captação de FDG em um campo irradiado parece estar associada ao dano na microcirculação relacionada à lesão mitocondrial.[5]

No recente Posicionamento Brasileiro sobre o Uso da Multimodalidade de Imagens na Cardio-Oncologia da Sociedade Brasileira de Cardiologia,[6] a técnica do PET-CT com 18F-FDG é mencionada no diagnóstico da cardiotoxicidade induzida pelos inibidores dos checkpoints imunológicos, visto que permite detectar e avaliar a extensão e até mesmo quantificar o processo inflamatório de diversas afecções cardiovasculares, tais como miocardite, pericardite e vasculites.[6] Além do PET CT com 18F-FDG, existem muitas outras aplicações da medicina nuclear na avaliação da toxicidade do câncer ao coração. Na figura 1 podemos observar que a lista de aplicações da medicina nuclear está progressivamente aumentando, incluindo não somente exames para avaliação da função sistólica e diastólica ventricular (que só ficam anormais em fases mais avançadas do dano cardíaco), como também exames que avaliam processos mais sensíveis do coração como a perfusão, a inervação e o metabolismo da célula cardíaca.

Figura 1

Principais aplicações da Medicina Nuclear na Detecção e Acompanhamento da Toxicidade Cardíaca do Tratamento do Câncer. MIBI: sestamibi; Rb: Rubídio; PET-CT: Tomografia por emissão de pósitrons acoplada com tomografia computadorizada; SPECT: Tomografia computadorizada de emissão de fóton único; NH3: amônia; Tc: Tecnécio.

Em suma, a medicina de precisão é um caminho de grande importância para a medicina atual. Como no exemplo do estudo de Dourado et al.,[1] em que se encontrou um perfil molecular de resposta ao tratamento quimioterápico para um grupo de pacientes, acreditamos que também será individualizada, futuramente, a abordagem preventiva e terapêutica na cardio-oncologia. Alguns estudos experimentais têm sugerido que abordagens não-farmacológicas, como atividade física regular, podem ser úteis na prevenção da cardiotoxicidade induzida por quimioterapia, e que poderiam ser orientadas de modo mais preciso com a correta identificação dos pacientes em maior risco.[7] Desta forma, a estratificação de pacientes e a compreensão das suas respostas celulares e bioquímicas aos diversos tratamentos permitirá uma abordagem personalizada, reduzindo a morbidade e aumentando as chances de bons desfechos do tratamento.

The publication of the article by Dourado et al.[1] in the Arquivos Brasileiros de Cardiologia should be carefully considered by cardiologists engaged in Precision Medicine. In this study,[1] the authors investigated the intensity of 2-deoxy-2[18F] fluoro-D-glucose (18F-FDG) myocardial uptake in 70 patients with lymphoma by positron emission tomography associated with computed tomography (PET/CT) scans before, during and after chemotherapy. They observed a progressive increase in glucose metabolism in the left ventricle from baseline PET/CT to interim PET/CT, and from interim PET/CT to post-therapy PET/CT. More than half of patients showed an increase of ≥ 30% in cardiac 18F-FDG uptake measured by left ventricular SUV max. The authors inferred that PET/CT is a reliable method to assess the intensity of 18F-FDG uptake in patients with lymphoma during and after chemotherapy. More importantly, the authors could identify a group of patients in which the metabolic effects of chemotherapy on the left ventricle were the greatest.[1] These findings can contribute to a strategy for the early identification of patients who are more sensitive to cardiotoxicity of chemotherapeutic agents and for the definition of individualized preventive measures of irreversible myocardial damage.

Precision Medicine is commonly defined as an approach for disease treatment and prevention that takes into account individual variability and disease manifestation for each person. For this purpose, it is fundamental to clarify specific mechanisms of disease and key points for the implementation of effective interventions.[2] This process is known as deep phenotyping, where endotypes, i.e., phenotypes underlying the common phenotype are identified, allowing a more effective guidance of therapeutic approaches.[3]

18F-FDG is a sensitive molecular probe that can evaluate not only an increased expression of glucose uptake by viable tumor cells but also monitor the effectiveness of therapeutic response to cancer treatment. Borde et al.[4] were one of the first to demonstrate the impact of anthracycline toxicity on FGD uptake in a group of patients who showed a considerable increase in the tracer uptake after treatment. The authors speculated that the dose of adriamycin may have reached the individual limit, leading to activation of the NRG-erbB pathway and increased glucose utilization by the myocytes. Experimental studies with cardiac radiotherapy have shown that the increased FDG uptake in an irradiated field may be associated with microvascular damage related to the direct injury of the mitochondria by radiation.[5]

In the recent Brazilian position statement on the use of multimodality imaging in cardio-oncology,[6] 18F-FDG PET/CT is mentioned in the diagnosis of cardiotoxicity induced by immune checkpoint inhibitors, as the method allows to detect, assess and even quantify the extent of inflammation in several cardiovascular disorders, including myocarditis, pericarditis and vasculitis.[6] In addition to 18F-FDG PET/CT, other nuclear medicine techniques can be used to assess cardiac toxicity induced by cancer. Figure 1 illustrates that the list of the nuclear medicine applications has been progressively increasing, including not only tests for evaluation of systolic and diastolic functions (which become abnormal in advanced stages of cardiac damage only), but also tests that evaluate more sensitive processes in the heart, such as perfusion, innervation, and cell metabolism.

Figure 1

Main applications of nuclear medicine for detection and monitoring of cardiotoxicity in cancer treatment. MIBI: sestamibi; Rb: Rubidium; PET CT: positron emission tomography-computed tomography; SPECT: single-photon emission computed tomography; NH3: ammonia; Tc: Technetium.

In summary, Precision Medicine is very important for current medicine. As in the study by Dourado et al.[1] who found a profile of molecular response to chemotherapy treatment in a group of patients, we believe that, in the future, preventive and therapeutic approach in cardio-oncology will also be individualized. Some experimental studies have suggested that non-pharmacological approaches, like regular exercise, can be useful to prevent chemotherapy-induced cardiotoxicity, and are more precisely prescribed with the identification of patients at higher risk.[7] Therefore, the stratification of patients and the understanding of their cellular and biochemical responses to treatments will allow a tailored approach, reducing morbidity and increasing the chances of successful treatment outcomes.