Resuscitation of Term Compromised and Asphyctic Newborns: Better with Intact Umbilical Cord?

The authors hypothesize that particularly severely compromised and asphyctic term infants in need of resuscitation may benefit from delayed umbilical cord clamping (after several minutes). Although evidence is sparse, the underlying pathophysiological mechanisms support this assumption. For this review the authors have analyzed the available research. Based on these data they conclude that it may be unfavorable to immediately clamp the cord of asphyctic newborns (e.g., after shoulder dystocia) although recommended in current guidelines to provide quick neonatological support. Compression of the umbilical cord or thorax obstructs venous flow to the fetus more than arterial flow to the placenta. The fetus is consequently cut off from a supply of oxygenated, venous blood. This may cause not only hypoxemia and consecutive hypoxia during delivery but possibly also hypovolemia. Immediate cord clamping may aggravate the situation of the already compromised newborn, particularly if the cord is cut before the lungs are ventilated. By contrast, delayed cord clamping leads to fetoplacental transfusion of oxygenated venous blood, which may buffer an existing acidosis. Furthermore, it may enhance blood volume by up to 20%, leading to higher levels of various blood components, such as red and white blood cells, thrombocytes, mesenchymal stem cells, immunoglobulins, and iron. In addition, the resulting increase in pulmonary perfusion may compensate for an existing hypoxemia or hypoxia. Early cord clamping before lung perfusion reduces the preload of the left ventricle and hinders the establishment of sufficient circulation. Animal models and clinical trials support this opinion. The authors raise the question whether it would be better to resuscitate compromised newborns with intact umbilical cords. Obstetric and neonatal teams need to work even closer together to improve neonatal outcomes. The Author(s). This is an open access article published by Thieme under the terms of the Creative Commons Attribution-NonDerivative-NonCommercial License, permitting copying and reproduction so long as the original work is given appropriate credit. Contents may not be used for commecial purposes, or adapted, remixed, transformed or built upon. ( https://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/ ).

Introduction

Every year, almost one million newborns worldwide die from the consequences of perinatal asphyxia 1 . This makes asphyxia a major cause of global mortality 1 ,  2 . Neonates who survive asphyxia may develop hypoxic-ischemic encephalopathy which, if severe, can cause serious organ damage which will persist for the rest of their lives 3 ,  4 . Perinatal asphyxia is usually the result of oxygen deficiency during or immediately prior to delivery 5 . Perinatal asphyxia may be due to placental causes (e.g., acute placental insufficiency due to placental abruption 6 or uterine rupture 6 ), umbilical cord occlusion 5 ,  6 ,  7 (e.g., nuchal cord, umbilical cord knot or umbilical cord compression caused by breech birth) or fetal causes (e.g., thorax compression following shoulder dystocia 5 ,  7 ,  8 ) and is associated with hypoxia, hypercapnia and acidosis 6 . This adverse event commonly results in an absence of breathing or an insufficient or delayed start of spontaneous breathing after delivery, which exacerbates hypoxia, hypercapnia and acidosis.

This is the primary reason why immediate clamping after delivery became standard practice in Western countries in the second half of the 20th century, as this makes it technically easier to initiate prompt treatment for respiratory insufficiency in a primary care setting equipped with the necessary instruments. This approach was recommended in several studies carried out in small patient groups published in the 1960s and 70s 9 ,  10 , cited in 11 , even though large-scale studies were lacking 11 . More recent studies, however, have come to the unambiguous conclusion that delayed cord clamping is beneficial for healthy newborns because it increases hemoglobin levels and iron reserves 12 ,  13 ,  14 . The neonate receives an additional 40 mg iron after 1 minute and 50 mg iron after 3 minutes through placental transfusion. This provides newborns with iron reserves of 115 – 125 mg/kg, which prevents iron deficiency in the first 6 months and probably up until the end of the first year of life 11 . If clamping is carried out too early, prior to complete opening of the pulmonary circulation, then the left ventricle misses out on the preloading required for functional circulation. Delayed umbilical cord clamping facilitates the complex transition from fetal to postnatal circulation until the change-over has been completed. For example, if the lungs are still not fully ventilated, as long as the left atrium still receives a limited amount of blood through the pulmonary veins, delayed clamping will ensure that blood still flows through the foramen ovale, allowing sufficient left ventricular preloading to be maintained in an otherwise healthy, non-compromised neonate. It is assumed that delayed clamping accelerates this process ( Table 1 ). Delayed clamping is therefore becoming the standard, and the current AWMF guideline on the care of newborns in maternity hospitals recommends that the umbilical cord of term-born, vaginally delivered newborns should be clamped after 1 to 3 minutes at the earliest 15 .

Table 1  Risks of immediate cord clamping and discussed potential benefits of delayed cord clamping.

Risks of immediate cord clamping: Flow of oxygenated blood to the neonate is discontinuedTransfer of placental blood to the infant is reduced→ hypovolemia, anemia, reduced transfer of stem cellsreduced left ventricular preloading→ delayed switch from fetal to postnatal circulation

Discussed potential benefits of delayed umbilical cord clamping: Faster improvement of oxygenationFaster stabilization of circulationFewer blood pressure fluctuationsLess need for transfusionsImproved repair of potential damages through the effect of stem cells

In addition, the transfer of mesenchymal stem cells could also have a beneficial effect 16 by contributing to cellular repair and, in the authorsʼ opinion, could play a beneficial role for neonates particularly in cases with inflammation, organ dysfunction and preterm birth.

Given the fact that different blood components are especially important for these compromised newborns because of the threatening overall clinical picture (limp, non-reactive, bradycardic, possibly even asystolic) 7 , it is particularly paradoxical that immediate clamping is generally performed in asphyctic neonates (e.g., after shoulder dystocia) in order to provide them with primary neonatology care as quickly as possible.

Even the WHO recommends this in their guidelines on the resuscitation of neonates. The consensus for this weak recommendation is based on an absence of evidence about neonates requiring resuscitation. However, the WHO has pointed out that artificial respiration can also be carried out before clamping if the treating physician has sufficient experience 17 . In their current guidelines, the European Resuscitation Council also states that immediate clamping should be carried out when caring for group 3 neonates (poor muscle tone +/− pale, insufficient spontaneous breathing or apnea, heart rate < 60/min or not detectable). But the European Resuscitation Council also reports that equipment is available which would allow neonates to be resuscitated with an intact umbilical cord and that studies have shown that this is feasible, although it is still unclear whether this would be the optimal strategy 18 . But, as in most German hospitals the resuscitation unit is not located in the immediate vicinity of the mother in the labor ward, immediate clamping is almost inevitable.

The authors of this review hypothesize that, given the neonatal adaptation processes, immediate clamping of the umbilical cord of compromised neonates requiring resuscitation could be associated with negative consequences for the newborn. The authors therefore urge physicians to consider whether it would not be better to refrain from immediate clamping, change the immediate postnatal management of neonates in future and review how neonatal care is managed. Term neonates would not require any special equipment nor would neonates who are delivered by cesarean section. In the authorsʼ experience, the initial management steps can be easily carried out without resuscitation measures, as follows: wait-and-see, stimulate, keep warm, evaluate, open the airways, apply mask ventilation, if necessary, optimize mask ventilation. Thorax compression can be started at the umbilical cord, if it is possible or the situation appears to demand it. The prerequisites for this approach are listed in Table 2 .

Table 2  Prerequisites for delayed clamping of perinatally compromised infants and infants with perinatal asphyxia.

Close cooperation between midwives, obstetricians and pediatricians (neonatologists) Primary care resources, particularly to ventilate the neonate, must be available in the labor ward and the operating room during C-section Courses of action and responsibilities must be defined and determined

Material and Methods

For this review, a systematic PubMed search was carried out between 2 March 2021 and 23 May 2021 using the following search terms: “delayed umbilical cord clamping”, “delayed umbilical cord clamping” NOT “preterm”, “delayed cord clamping”, “delayed cord clamping term”, “asphyxia” AND “delayed cord clamping”. The interactive education platform ClinicalKey of the scientific publisher Elsevier was additionally searched. The search terms used here were: “delayed cord clamping”, “umbilical cord clamping” AND “asystole”, “umbilical cord clamping” AND “complications”, “neonatal asphyxia”, “umbilical cord clamping” AND “asphyxia”. References listed in the articles were examined to find further relevant publications. The search focused on reviews, human studies (randomized clinical studies, observational studies, case-control studies, case studies and feasibility studies) and animal experiments. All examined sources used for the review are listed in Table 3 .

Table 3  Review of publications comparing immediate vs. delayed clamping when resuscitation is required.

Author and year of publication	Type of study	Number of animals/ participants	Outcome parameters	Results/conclusions
1 3 sheep were excluded because return of spontaneous circulation (ROSC) was not achieved. 2 5 lambs had to be resuscitated immediately after birth and were therefore excluded. 3 Out of 134, only 65 followed the instructions for the timing of clamping. 4 2 infants were clamped earlier because of complications. 5 calculated with unpaired 2-tailed t-test 6 calculated with Mann-Whitney U-test FTOE: fractional [cerebral] tissue oxygen extraction; ICC: immediate cord clamping (clamping before the start of ventilation); DCC: delayed cord clamping (clamping after the onset of ventilation); DCC1 and DCC10: clamping carried out at 1 and 10 minutes, respectively, after ROSC; ROSC: return of spontaneous circulation; SD: standard deviation; StO 2 : tissue [muscle] oxygen saturation Note: For the purposes of clarity, all groups in the different studies are categorized either as ICC or DCC in this overview, even if they are referred to differently in the actual studies.
Animal experiments
Polglase et al., 2020 19	Animal experiments in asphyctic asystolic sheep	28 1 (ICC: 12, DCC: 16 [DCC1: 8, DCC10: 8])	Cerebral oxygenation is significantly lower with DCC10 versus ICC between 80 and 320 s after delivery and after 15 min.Mean blood pressure is significantly lower with DCC10 versus ICC between 50 and 160 s after delivery, subsequently no difference; systolic blood pressure is significantly lower with DCC10 vs. ICC between 60 and 180 s after delivery, subsequently no difference.Mean pulmonary blood flow is significantly lower with DCC10 vs. ICC between 50 and 200 s after delivery and after 15 min, even compared to DCC1 between 100 and 200 s (p < 0.07).End-diastolic pulmonary blood flow is significantly lower with DCC10 vs. ICC between 30 and 270 s after delivery and after 15 min, even compared to DCC1 between 40 and 260 s.	Significant reduction of post-asphyctic rebound hypertension with DCC10.ICC and DCC1 could result in additional brain damage.It is possible that delayed clamping reduces the damage to the cerebral circulation.
Polglase et al., 2017 20	Animal experiment in asphyctic sheep	20 2 (ICC: 7, DCC: 8)	Return to pre-asphyctic blood pressure within a significantly shorter time with ICC vs. DCC (ICC: 83.3 s [SD 32.7 s], DCC: 127.1 s [SD 33.5 s]), p = 0.037.Systolic and diastolic pressure in the carotid artery significantly higher with ICC at 70 s after ventilation.Rapid, significant “overshooting” of systemic arterial pressure with ICC after ventilation versus DCC (ICC 2 min after ventilation [68.4 {SD 6,2} vs. 51.4 {SD 1.9} mmHg]).Significantly increased extravasation of proteins in white matter (by 86%) and gray matter (by 47%) with ICC versus DCC (indication of a breakdown of the blood-brain barrier, increased risk of hemorrhage).	DCC protects against post-asphyctic rebound hypertension, less cerebrovascular damage.
Studies in preterm neonates
Hofmeyer et al., 1988 21	Randomized study	38	Cerebral hemorrhage rate could be decreased from 77% to 35% if clamping is carried out after 1 min at the earliest.	Hypothesis that if immediate clamping is carried out, the increase in arterial pressure could trigger intra- or periventricular bleeding.
Fogarty et al., 2018 30	Systematic review and meta-analysis	2834	18 randomized control studies were compared. Result: DCC reduced in-hospital mortality (risk ratio 0.68 [95% CI: 0.52 – 0.90], risk difference: -0.03 [95% CI: − 0.05 – − 0.01], p = 0.005; number needed to benefit: 33 [95% CI: 20 – 100]); analysis of subgroups showed that DCC reduces the incidence of low Apgar scores after 1 minute but not after 5 minutes.	High level of evidence that delayed clamping reduces in-hospital mortality of preterm neonates.
Studies in term neonates
Andersson et al., 2019 23	Randomized clinical study	231 (ICC: 134 3 , DCC: 97)	Oxygen saturation is significantly higher with DCC vs. ICC (90.4% vs. 85.4% after 10 min [difference of 5% for CI of 3.5 – 6.5, p < 0.001 5 ], 83.6% vs. 76.6 after 5 min [difference of 7% for CI of 5.3 – 8.7, p < 0.001 5 ], 71.7% vs. 62.4% after 1 min [difference of 9.1% for CI of 7.3 – 11, p < 0.001 5 ]). Apgar scores significantly higher with DCC vs. ICC (9.4 vs. 9.0 after 10 min [difference of 0.4 for CI of 0.2 – 0.7, p = 0.03 5 ], 6.8 vs. 6.5 after 5 min [difference of 0.3 for CI of 0.1 – 0.5, p = 0.01 5 ] and 5.1 vs. 4.3 after 1 min [difference of 0.8 for CI of 0.5 – 1.1, p ≤ 0.001 5 ]). Pulse significantly lower with DCC vs. ICC (105 vs. 116 after 1 min [CI: − 11 – − 9, p < 0.001 5 ] and 124 vs. 134 after 5 min [CI: − 11 – − 8, p < 0.001 5 ]). Faster onset of breathing with DCC vs. ICC (37 s vs. 45 s, p < 0,001 6 ). Faster onset of regular breathing with DCC vs. ICC (78 s vs. 98 s, p < 0.001 6 ).	No safety concerns when resuscitation was carried out with intact umbilical cord.Associated with better recovery compared to routine resuscitation performed after cord clamping.More studies are necessary to verify low transfer of neonates to intensive care units and lower mortality with DCC and for long-term observation of neurological development.
Katheria et al., 2017 24	Randomized clinical feasibility study	60 (ICC: 30, DCC: 30)	60 neonates with an intrapartum risk that they would require resuscitation were divided into 2 groups: ICC (30) and DCC (30); 19 in the ICC group were resuscitated (5 with active ventilation, 1 intubation), 13 in the DCC group were resuscitated (2 with active ventilation, 1 intubation).Outcome after 12 h: higher blood pressure in the DCC group (53 [SD 13] vs. 47 [SD 7] with ICC, p = 0.02) higher StO 2 values in the DCC group (82 [SD 5] vs. 79 [SD 7] in the ICC group, p = 0.02) lower FTOE in the DCC group (0.15 [SD 0.05] vs. 0.18 [SD 0.06] with ICC, p = 0.03) Better Apgar scores in DCC group (after 1 min 8 [Q1 9, Q3 9] vs. 8 [Q1 8, Q3 8], after 5 min 9 [Q1 9, Q3 9] vs. 8 [Q1 8, Q3 8]).	Trend to fewer resuscitations in the DCC group.
Lefebvre et al., 2017 25	Prospective observational study	40 (ICC: 20, DCC: 20)	pH values in umbilical cord blood after 1 h higher with DCC (7.17 [SD 0.1] vs. 7.08 with ICC [SD 0.2], p < 0.05).Plasma lactate levels after 1 h are lower with DCC (3.6 mmol/l [SD 2.3] vs. 6.6 mmol/l [SD 4.3] with ICC, p < 0.05).Mean blood pressure after 1 h is significantly higher with DCC (52 mmHg vs. 42 mmHg with ICC).Mean blood pressure with DCC was higher (after 6 h 47 [SD 3.9] vs. 40 [SD 5.6] mmHg and after 12 h 44 [SD 2.9] vs. 39 [SD 3.3] mmHg).	Resuscitation with intact umbilical cord is possible even in infants with congenital diaphragmatic hernia.DCC can support cardiorespiratory transition.
Ersdal et al., 2016 26	Observational study	1269 (ICC: 1146, DCC: 98)	All participants in the study were not breathing and required positive pressure ventilation, 18% in the ICC group and 14% in the DCC group died or required neonatal intensive care (p = 0.328).	According to logistic modelling, there was no association between resuscitation before or after clamping and outcome at 24 hours.
Menticoglou et al., 2016 27	Case study	2	In both infants, circulation was only restored after volume resuscitation; both infants died.	Resuscitation was unsuccessful, possibly because of hypovolemic shock; for pathophysiological reasons, the authors recommend delayed cord clamping and early volume resuscitation.
Blank et al., 2018 28	Non-randomized feasibility study in a single-center cohort	44 4	12 infants were resuscitated (8 required strong stimulation, 1 infant required CPAP ventilation, 3 infants received positive pressure ventilation).	Cord clamping of term infants can be carried out when it would be physiologically useful, even if the infant requires resuscitation.
Ersdal et al., 2014 29	Observational study	15 563 (ICC: 639, DCC: 12 088)	In 639 cases, clamping was carried out before onset of breathing, 9 of them died or were transferred to the intensive care unit (ICU); In 12 088 clamping was done after the onset of breathing, 38 died or were transferred to the ICU (odds ratio = 4.53; 95% CI: 1.92 – 9.58, p = 0.0005), 53 cases were not valid.	Risk of transfer to intensive care unit and of death is higher if clamping is carried out before onset of breathing.

Review

Studies on clamping, particularly in term neonates, are rare, although a number of studies on clamping in preterm infants are now available. Prospective randomized studies of term infants are only available in exceptional cases.

To better understand the pathophysiological interactions, 2 animal experiments in asphyctic sheep carried out in 2020 and 2017, respectively, were also reviewed 19 ,  20 .

The authors also summarize a randomized study from 1988 and a systematic review with a meta-analysis from 2018 in the category “preterm neonates” 21 ,  22 .

To consider the impact of late clamping in compromised term-born neonates, a randomized clinical study from 2019, a randomized clinical feasibility study from 2017, a prospective observational study from 2017, an observational study from 2015, a case report from 2016, a non-randomized feasibility study of a single-center cohort from 2018 and an observational study from 2014 were analyzed and evaluated 23 ,  24 ,  25 ,  26 ,  27 ,  28 ,  29 . The authors particularly focused on the randomized clinical study by Andersson et al. which was carried out in a Nepalese hospital 23 , as it is one of the few existing clinical studies on this issue. An overview of the publications used is given in Table 1 . The authors found no further studies during their search of the literature which did not support or which disproved the authorsʼ hypothesis.

Animal experiments of late clamping and possible protection against brain damage

There are many publications on neonatal adaption based on animal experiments in sheep. In one experiment carried out in almost term lambs, Polglase et al. 19 compared immediate with delayed clamping in lambs with advanced asphyxia. Fetal asphyxia was induced until cardiac arrest occurred. One group (n = 16) was resuscitated with cardiac massage and ventilated before cord clamping, the other group (n = 12) first underwent cord clamping and was then ventilated. The authors divided the first group again into one group of 8 lambs who were clamped one minute after the return of spontaneous circulation and one group of 8 lambs who were clamped 10 minutes after the return of spontaneous circulation. In the group which was resuscitated before being clamped, asphyxia was induced by clamping the maternal internal iliac artery to interrupt blood flow to the uterus without affecting perfusion of the umbilical cord. In the group which was clamped immediately, asphyxia was induced by clamping the umbilical cord 19 .

The results show that it made no difference whether the umbilical cord was clamped before the lungs were ventilated or whether clamping was carried out one minute after the return of spontaneous circulation. However, a significant difference was found if clamping was delayed for 10 minutes after the return of spontaneous circulation. The latter group showed a significant decrease in post-asphyctic rebound hypertension. Cerebral blood flow and cerebral oxygenation were also significantly better ( Table 1 ). The authors also suggested that immediate cord clamping could contribute to additional brain damage whereas the risk could be reduced by delaying cord clamping by 10 minutes 19 .

With their experiment the authors confirmed similar results from a previous study published in 2017 20 : in that study, they had observed significant post-asphyctic rebound tachycardia and hypertension in lambs close to term who were clamped immediately compared to a group of lambs which only underwent cord clamping after ventilation. The results were determined by fitting the lambs with devices to measure blood flow and pressure in the umbilical artery, carotid artery, pulmonary artery, and femoral artery as well as measuring systemic and cerebral oxygenation. The lambs treated with immediate cord clamping had higher rates of brain damage as indicated by reduced expression of blood-brain barrier proteins and increased leakage of cerebrovascular proteins in subcortical white matter (by 86%) and gray matter (by 47%), which points to a breakdown in the blood-brain barrier 20 . The authors concluded that immediate clamping immediately exposed the brain to greater pressure post asphyxia, increasing the risk of cerebrovascular damage. In contrast, in the group which underwent cord clamping after ventilation, the brain was protected from injury during asphyxia 20 .

Late clamping and possible reduction of mortality of preterm neonates

The benefits of late cord clamping for preterm neonates have been known for some time, even though late cord clamping in this group of neonates only came into more general use in the last 5 years. In a small randomized study of 38 pregnant women already published in 1988, Hofmeyr et al. reported that the cerebral hemorrhage rate could be reduced from 77% to 35% if preterm neonates undergo cord clamping one minute after delivery at the earliest 21 .

In this context, a systematic review with a meta-analysis published in 2018 by Fogarty et al. offers very informative results 30 . The authors of the study compared the effects on in-hospital mortality of preterm neonates who underwent either early or late cord clamping. For this they used the data obtained from 18 randomized controlled studies, which defined early clamping as < 30 seconds and late clamping as > 30 seconds. According to their data, delayed clamping significantly reduced in-hospital mortality by around one third 30 . The results were also picked up by the German guideline on preterm birth, which recommends that preterm neonates should undergo late cord clamping 22 . The authors of this review believe that no data was available about the impact of longer time periods between delivery and cord clamping (e.g., more than 5 or more than 10 minutes or time periods which are defined based on clinical findings, e.g., spontaneous breathing, breathing rate, pH values, heart rate, collapse of umbilical cord vessels). It is all the more significant that the above-described difference in mortality was still apparent despite the very small difference in the timing of clamping (< 30 seconds vs. > 30 seconds). It is not clear whether this was due to the time it took to perform clamping or to the higher probability that spontaneous breathing would begin after > 30 seconds. The results of the animal experiments of Polglase et al. 19 ,  20 suggest, however, that a longer delay before carrying out clamping could also reduce perinatal mortality and morbidity in humans.

Nepalese study indicates faster recovery following resuscitation with intact umbilical cord

To date, the authorsʼ search of the literature has found very few studies investigating the outcomes after resuscitation performed with an intact umbilical cord in human neonates born at term. A Swedish-Nepalese randomized clinical study investigated compromised neonates born at term and late preterm neonates (≥ 33 GW [weeks of gestation]) 23 . One group of neonates was resuscitated with an intact umbilical cord (intervention group), the other group was resuscitated following immediate cord clamping (control group). In the intervention group clamping was supposed to occur 180 seconds after delivery at the earliest. All of the infants were born by vaginal delivery. Newborns were recruited into the study by obtaining the consent to participate in the study of 1560 pregnant women admitted to the low risk Maternal and Neonatal Service Center (MNSC). 780 women were randomly allocated into the group whose infants would be clamped immediately after delivery while the other 780 women were allocated into the group whose infants would be clamped 3 minutes after appearance of the shoulders at the earliest. Out of a total of 1560 neonates, 1329 breathed spontaneously and were therefore excluded from the study. The remaining 231 neonates required resuscitation and were therefore included in the study. 134 of them were in the group which was supposed to undergo delayed clamping and 97 were in the group which was supposed to undergo immediate clamping 23 .

The researchers had previously carried out a power analysis which calculated that each group required 99 participants to be able to demonstrate a difference of 2% oxygen saturation (SpO 2 ) between groups at 10 minutes after the birth (with a statistical power of 80% and a significance of 0.05). The group of neonates who underwent immediate clamping was slightly smaller and only numbered 97 while the group with delayed clamping carried out after 3 minutes was larger (n = 134) 23 .

If the birth occurred without complications, the infants were retrospectively excluded from the study. If the infants did not breathe spontaneously, they were stimulated to breathe during the first minute or received positive pressure ventilation. This approach had previously been established in the hospital in the form of a Helping Babies Breathe (HBB) algorithm. Because of the closeness of events, blinding was not possible 23 .

Average oxygen saturation at 10 minutes after delivery in the group which underwent late clamping was 5% higher (95% CI: 3.5 – 6.5) and was therefore significantly higher compared to the group which underwent immediate clamping (90.4% vs. 85.4%, p < 0.001) ( Table 3 ). In the late clamping group, only 57 neonates (44%) had an oxygen saturation of < 90% after 10 minutes, whereas the equivalent figure for the immediate clamping group was 93 (100%) ( Fig. 1 ). The absolute risk reduction was 56% (95% CI: 48 – 56%). Average Apgar scores for the late clamping group were also significantly higher ( Table 3 and Fig. 1 ). Moreover, average pulse in the late clamping group after 1 minute and after 5 minutes was lower ( Table 3 ). Onset of spontaneous breathing was faster in the neonates of this group ( Table 3 ), and mortality prior to discharge from hospital was also lower in the late clamping group (0 vs. 3) ( Fig. 1 ) 23 .

Fig. 1

 Results of the Nepcord III trial 23 . Compromised neonates who underwent immediate cord clamping and were then resuscitated consistently had poorer results compared to neonates resuscitated with an intact umbilical cord. After 5 minutes, neonates in the early clamping group were more likely to have an Apgar score < 7, and oxygen saturation (SpO 2 ) as measured by pulse oximetry was also lower in this group at 5 and 10 minutes. They were more likely to be require a transfer to the intensive care unit and died more often. P values (p) were calculated using Fisherʼs exact test. POX = Oxygen saturation.

As the authors themselves admit, the study has several limitations. Because recruitment could only be carried out retrospectively, the groups were not of equal size. Moreover, one of the groups had slightly too few participants to achieve statistical power and significance 23 .

Moreover, the interventions, which had been randomly allocated, were often not implemented. Although all of the children in the group in which all neonates were supposed to be clamped immediately were indeed clamped immediately (100%), in the other group where clamping was supposed to have been delayed by 180 seconds, this was only done in 65 (48.6%) neonates. The median time to clamping was 105 seconds (interquartile range: 30 – 191). The authors themselves voiced their concerns that lower implementation of the specifications affected whether the results could be generalized 23 .

When the authors only included those infants in the group of late clamped neonates in which the specifications for clamping had been complied with, the results were similar or even better compared to neonates who had been clamped immediately (oxygen saturation after 10 minutes: 98% vs. 85.4% [95% CI: 11.8 – 13.3, p < 0.001], after 5 minutes: 91.4% vs. 76.6% [95% CI: 13.6 – 16, p < 0.001], after 1 minute: 79.8% vs. 62.4% [95% CI: 16.1 – 18.7, p < 0.001]). The Apgar scores were also better (9.6 vs. 9.0 after 10 minutes [95% CI: 0.2 – 1.0, p = 0.001], 7.0 vs. 6.6 after 5 minutes [95% CI: 0.2 – 0.7, p < 0.001], 5.7 vs. 4.3 after 1 minute [95% CI: 1.1 – 1.6, p < 0.001]) 23 .

Another problem facing the authors of this study was that not all interventions were equally serious. For 15% of all participants in the study, suctioning the airways to induce the infants to breathe was sufficient. 32% of the newborns required stimulation to breathe and 53% required a ventilation mask. When only children who required mask ventilation were included in the analysis, the results were similarly unequivocal. Oxygen saturation in the late clamping group was 91.9% vs. 85.1% after 10 minutes (95% CI: 4.4 – 9.3, p < 0.001), 85.6% vs. 76.1% after 5 minutes (95% CI: 6.9 – 12.0, p < 0.001), 73.7% vs. 62.6% after 1 minute (95% CI: 8.2 – 13.9, p < 0.001) 23 .

The authors conclude that resuscitation with intact umbilical cord is associated with faster recovery than when resuscitation is carried out after clamping. The authors point out that further studies are necessary to obtain recommendations from organizations such as the International Liaison Committee on Resuscitation (ILCOR) 23 .

Possibly less resuscitation and better Apgar scores

A randomized clinical feasibility study (with German involvement) by Katheria et al. 24 has also been carried out. It included 60 newborns who were considered at risk intrapartum of needing resuscitation after delivery (e.g., recurrent fetal decelerations, tachycardia, bradycardia, shoulder dystocia, or ventouse or forceps delivery). The authors of the study categorized stimulation of breathing, administration of oxygen, and active ventilation as resuscitation measures 24 .

At delivery, the newborns were randomly allocated into 2 groups. One group (n = 30) was clamped after 1 minute, the other group (n = 30) after 5 minutes. Higher blood pressures, higher StO 2 levels (tissue [muscle] oxygen saturation) and lower FTOE values (cerebral tissue oxygen extraction) after 12 hours of life were detected in the group of late clamped children. Even though the number of required resuscitation measures was low, a trend to fewer resuscitations and better Apgar scores was detected in the late clamping group 24 .

In a retrospective observational study, Lefebvre et al. 25 also came to the conclusion that resuscitation with intact umbilical cord can be beneficial. A total of 40 newborns with prenatally diagnosed diaphragmatic hernia were included in the study. In one group (ICC [immediate cord clamping] n = 20) clamping was carried out immediately; in the other group (ICR [intact cord resuscitation], n = 20) clamping was carried out after resuscitation measures had been initiated. After one hour, the newborns in the ICR group had higher pH levels in umbilical cord blood, lower plasma lactate levels and significantly higher blood pressure ( Table 3 ). Even after 6 and after 12 hours, blood pressure in the late clamping group was higher. The authors of the study concluded that resuscitation carried out with intact umbilical cord can support the cardiorespiratory transition 25 .

In contrast, the observational study by Ersdal et al. 26 found no association between the timing of clamping and the start of breathing or the start of resuscitation measures in terms of outcomes at 24 hours. In a Tanzanian hospital, 19 863 live-born children born between November 2009 and January 2014 were observed. 1269 did not start breathing spontaneously and required positive pressure ventilation. The umbilical cord of 1146 infants was clamped prior to starting resuscitation. Clamping was carried out after resuscitation in 98 infants. 18% of infants in the first group died or required neonatal intensive care; in the second group the figure was 14%. Ersdal et al. used logistic modelling which found no association between resuscitation before or after clamping 26 .

In one case study, Menticoglou et al. 27 described 2 cases with shoulder dystocia which was remedied within 5 minutes. Both children were born asystolic, and were immediately clamped and resuscitated in accordance with standard practice, initially without success. Circulation could only be restored following volume resuscitation. However, both children subsequently died. The reason given by authors of the case report for the failure of resuscitation was that the children had suffered a hypovolemic shock. Based on pathophysiological considerations, the authors therefore advocate in similar cases that either cord clamping should be delayed or volume resuscitation should be initiated more quickly 27 .

Clamping after onset of breathing

Blank et al. 28 recruited 44 pregnant women (≥ 32nd week of gestation) into a non-randomized feasibility study of a single-center cohort. 23 children were born by cesarean section (8 of which were unplanned), 15 were delivered vaginally (6 with instruments). Clamping was done in accordance with the principle of baby-directed umbilical cord clamping. If the infant was breathing normally, clamping was delayed for at least 2 minutes. If the infant required help to breathe, exhaled carbon dioxide was measured using a CO 2 detector which had been previously placed in the ventilation mask. If a certain level of CO 2 was detected, the attending healthcare professional then waited for a further 60 seconds before clamping the cord. Blank et al. thereby ensured that gas exchange in the lungs had started before the umbilical cord was clamped. In 2 of the 44 cases, the specifications were not complied with because of the occurrence of complications and the infants were clamped earlier. Twelve of the 44 children required resuscitation measures. Eight of these infants required strong stimulation to start spontaneous breathing. One infant required CPAP (continuous positive airway pressure) ventilation, and 3 children were apnoeic and required positive pressure ventilation. The authors of this study concluded that it is possible to determine the physiologically best time to clamp the cord. The best time is after pulmonary gas exchange has started 28 .

A large observational study of more than 15 000 newborns in a Tanzanian hospital came to the conclusion that the risk of being transferred to an intensive care unit or of dying was greater if the children were clamped before they started breathing 29 .

The results of the cited animal studies and studies of preterm and term neonates are in accord with the current scientific understanding of the physiological processes which occur during neonatal adaption. This highlights the need for further and larger, well-designed studies but also provides a justification for resuscitating asphyctic and/or asystolic infants with depressed cardiac function BEFORE cord clamping. The prerequisite for this is that any measures carried out in the newborn are performed to a very high standard.

Possible benefits of placental transfusion

An important benefit of late clamping is the placental transfusion of blood which occurs immediately after birth ( Fig. 2 ). If the process is straightforward, unilateral transfer of blood through the umbilical cord to the infant will occur at the physiological onset of spontaneous breathing 31 . This is partly the result of uterine contractions around the placenta 31 ,  32 , and partly created by the push-pull effect of the ductus venosus which, in the opinion of the authors of this review, is primarily caused by a lowering of atrioventricular valve levels during systole. Ventilation of the lungs through inspiration also contributes to transfusion 32 . If cord clamping of a healthy newborn is delayed, it will ensure that the infant will receive 87% of the volume of fetoplacental blood. But if clamping is carried out immediately, only 67% of the blood volume will remain in the neonate 31 . Although experience has demonstrated that healthy children cope well with the reduced blood volume, ILCOR (International Liaison Committee on Resuscitation) recommends waiting at least one minute before clamping the cord because of the associated physiological benefits (e.g., better hemoglobin levels) 33 . Although a similar recommendation for neonates requiring resuscitation would make complete sense, no such recommendation has been issued because of the lack of evidence.

Fig. 2

 Infant blood circulation before ( a ) and after ( b ) birth. Before birth ( a ) most of the left ventricular preload is provided by the placental circulation. Blood flows through the ductus venosus, inferior vena cava and foramen ovale either directly into the left atrium or is pumped into the aorta through the ductus arteriosus. After birth ( b ) placental supply for left ventricular preloading disappears; the pulmonary veins are now responsible for left ventricular preloading (Source: Schünke M, Schulte E, Schumacher U, Voll M, Wesker K. 2.6 Prä- und postnataler Blutkreislauf und die häufigsten angeborenen Herzfehler. In: Schünke M, Schulte E, Schumacher U, Voll M, Wesker K, eds. Prometheus LernAtlas – Innere Organe. 5th ed. Stuttgart: Thieme; 2018).

Pathophysiological considerations indicate that when asphyctic neonates begin breathing spontaneously after resuscitation, maintaining the connection to the placenta via the umbilical cord is particularly important. This is because, prior to ventilation of the lungs, left ventricle preloading is largely performed by the umbilical cord vein. But if the umbilical vein is clamped before transition to pulmonary gas exchange has occurred, it will result in an abrupt but significant decrease of the preloading volume as the lungs are not sufficiently perfused at this point to compensate for the lack of preloading 34 ,  35 ,  36 .

Can the risk of hypovolemia be prevented?

Particularly in asphyctic neonates, placental volume shift may have already occurred during the birth process as a result of complications such as umbilical cord occlusion or thorax compressions (e.g., due to shoulder dystocia, vaginal breech birth or a long second stage of labor) 32 . This effect can be explained by the fact that the muscle layer of umbilical cord arteries which transport oxygen-poor blood from the fetus to the placenta are stronger than that of umbilical cord veins which provide the fetus with oxygen-rich blood. They remain open longer during a compression 32 and also have a higher blood pressure 37 , even if the differences in pressure are higher on the fetal side than on the placental side 38 . Consequently, more blood flows out of the fetus than flows into the fetus 7 ,  32 . Moreover, the authors of this review believe that when thorax compression is present during systole, the heart is unable to develop the full suction effect required for sufficient cardiac preloading. This process also leads inevitably to a volume shift in the direction of the placenta. The authors are of the opinion that these events can lead to fetal and ultimately neonatal hypovolemia. If clamping is then carried out immediately, the logical result is that the hypovolemic state will be maintained or even exacerbated. The infant is unable to use the blood in the placenta to reduce hypovolemia.

To date, the occurrence of hypovolemia in asphyctic neonates has not been clearly evidenced in studies 27 . A few studies on term-born asphyctic neonates provide some indications that late clamping could counteract hypovolemia. Both Katheria et al. 24 and Lefebvre 25 detected higher blood pressure rates in late-clamped infants. The authors of this review know from clinical practice that infants born with asphyxia are more likely to require transfusions because of postpartum anemia. In addition, the pale appearance and lack of muscle tone of these infants indirectly support a presumption of hypovolemia.

Can the risk of hypoxia be reduced?

The occurrence of hypoxia in combination with hypovolemia has a particularly disruptive effect on neonatal adaption. But the authors of this review believe that this scenario is precisely what can occur in the context of the complications described here: the decreased supply of oxygen-rich blood from the placenta initially leads to hypoxemia which, in the authorsʼ experience, can develop quite quickly. This gives rise to tissue hypoxia, which can ultimately lead to organ damage, particularly of the brain. This condition is aggravated if early clamping of the cord stops the supply of placental blood immediately after the birth and before the onset of spontaneous breathing. This assessment by the authors of this review is supported by the results of the animal experiments of Polglase et al., in which asphyctic, hypotonic term-delivered lambs with bradycardia resuscitated with an intact umbilical cord had more stable cerebral perfusion and fewer cerebrovascular lesions compared to similar animals which were clamped immediately 20 , even if it is not clear whether these results can be also transferred to humans. However, the study by Anderson et al. of term-born compromised infants has also shown that oxygen saturation is better if clamping is delayed 23 . In their clinical feasibility study, Katheria et al. found that late-clamped infants had more tissue oxygen: they had higher StO 2 and lower FTOE levels 32 . This permits the conclusion that late clamping could prevent tissue hypoxia.

Does immediate clamping prevent utilization of own resources?

The suspicion that umbilical cord occlusion and/or thorax compression during birth can lead to neonatal hypoxia is also supported by the authorsʼ personal observations in clinical practice: If the expulsion stage is very long, arterial and venous pH values can often differ quite considerably – an indication that the arterial blood is becoming increasingly hypoxemic, hypercapnic and acidotic while the oxygen-rich blood in the umbilical vein is stagnant and cannot be aspirated, i.e., proper circulation is no longer present. The authors are of the opinion that if clamping is carried out too early, it will deprive the infant of the opportunity to use its own resources, i.e., its own oxygenated blood from the placenta, to reduce the acquired hypoxemia and resulting hypoxia.

Clamping that is performed too early can additionally result in large fluctuations in arterial pressure. As peripheral vascular resistance increases immediately, arterial pressure will initially increase 39 ,  40 , cited in 36 , but will subsequently drop again because of the drop in cardiac output caused by the cessation of inflow from the umbilical vein 36 . Arterial pressure increases again during lung ventilation (rebound increase) 34 . Polglase et al. were able to show with ovine experiments that the occurrence of post-asphyctic rebound hypertension was significantly lower if clamping was delayed 19 .

Resuscitate compromised children while keeping the umbilical cord intact?

Based on the theoretical considerations presented here which are supported by the results of a number of studies, the authors are convinced that depressed, asphyctic and/or asystolic infants should, in principle, be resuscitated between the motherʼs legs or on her stomach with the umbilical cord remaining intact so that the lungs can be ventilated while the umbilical circulation is still intact. Neonatal care following cesarean section can be carried out in a similar manner at the operating table.

Although the physiological benefits of performing clamping only after the start of breathing appear to be plausible, there is currently no broad-based confirmatory evidence for this. The results of studies of term-born compromised children are contradictory and the total numbers are not big enough to provide robust evidence. But the high quality of the evidence showing reduced in-hospital mortality of late clamped preterm neonates 30 already indicates that comprised neonates born at term could also benefit from delayed clamping. After all, to best of the authorsʼ knowledge, the physiological mechanisms of neonatal adaptation of preterm infants are the same or at least very similar to those occurring in compromised term-born neonates.

There is also no evidence that immediate clamping is the right approach. Immediate clamping has become widely used in practice without it being clear whether it is the right approach or whether it may be the wrong approach and lead to serious consequences.

The mere fact that no study has been able to show any disadvantages associated with delayed clamping speaks for delaying cord clamping. Even if there is as yet no evidence to fully support it, the authors point out that, if adequate neonatal care is available next to the mother, it cannot be assumed that delayed clamping will lead to a deterioration of the infantʼs condition.

Conclusion

A look at the physiological processes occurring during neonatal adaption makes it clear that up to now, too little attention has been focused on the time point when cord clamping should be carried out. Based on theoretical considerations, the authors are of the opinion that, where possible, clamping should only be done when the infant has already started breathing, its lungs have filled with air, and lung circulation has the necessary blood volume required for perfusion. This is the only way to increase pulmonary blood flow sufficiently to ensure that the heart is supplied with enough blood and avoid hypovolemia.

It is particularly important that late clamping is carried out in situations of asphyxia caused by umbilical cord occlusion, shoulder dystocia, vaginal breech birth or a very long expulsion stage 5 ,  6 ,  7 ,  8 , as these normally result in reduced return flow through the umbilical veins to the infant which can develop into neonatal hypovolemia and placental hypervolemia 32 . Late clamping particularly facilitates the inflow of oxygen-rich blood from the placenta to the neonate 31 and the authors of this review are of the opinion that this can help mitigate against hypoxemia and the resulting hypoxia and, at least theoretically, reduce the extent of damage (particularly of the brain).

Despite the lack of confirmatory evidence, the authors are of the opinion that the above-described pathophysiological reasons indicate that late clamping of compromised asphyctic neonates offers clear benefits. Documentation of the precise time point of cord clamping, the start of breathing and the outcome, for example after 24 hours, could provide information whether cord clamping after the start of breathing is successful in practice. This should be verified and monitored using perinatal statistics. The benefits of performing clamping after resuscitation urgently need to be confirmed by further studies in human newborns, preferably prospective randomized controlled studies. Only when more evidence is available will organizations such as ILCOR or the WHO issue evidence-based recommendations.

Einleitung

Weltweit sterben jährlich fast eine Million Neugeborener an den Folgen einer perinatalen Asphyxie 1 . Sie ist somit eine der Hauptursachen globaler Mortalität 1 ,  2 . Wird sie überlebt, kann sie eine hypoxisch-ischämische Enzephalopathie zur Folge haben, die, wenn sie schwer verläuft, lebenslange gravierende Organschäden verursachen kann 3 ,  4 . Eine perinatale Asphyxie ist meist Resultat einer Sauerstoffunterversorgung während oder unmittelbar vor der Geburt 5 . Sie kann auf plazentare Ursachen (z. B. akute Plazentainsuffizienz bei Plazentalösung 6 oder Uterusruptur 6 ), Nabelschnurokklusion 5 ,  6 ,  7 (z. B. Nabelschnurumschlingung, Nabelschnurknoten oder Nabelschnurkompression bei Beckenendlagengeburt) oder fetale Ursachen (z. B. Thoraxkompression bei Schulterdystokie 5 ,  7 ,  8 ) zurückgeführt werden und geht mit einer Hypoxie, Hyperkapnie und Azidose einher 6 . Durch diese Beeinträchtigung kommt es meist zu einem fehlenden, unzureichenden oder verzögerten Einsetzen der Spontanatmung nach der Geburt, wodurch sich Hypoxie, Hyperkapnie und Azidose verschärfen.

Vor allem deshalb wurde das sofortige Abnabeln in der 2. Hälfte des 20. Jahrhunderts zur allgemeinen Praxis in westlichen Ländern, da dadurch eine zeitnahe Therapie der Ateminsuffizienz auf einem für die Versorgung ausgerüsteten Erstversorgungsplatz technisch leicht möglich wird. Mehrere Studien, die an kleinen Patientengruppen durchgeführt wurden und in den 1960er- und 1970er-Jahren veröffentlicht wurden 9 ,  10 , zit. nach 11 , empfahlen dies, obwohl groß angelegte Studien fehlten 11 . Jüngere Studien kommen allerdings eindeutig zu dem Ergebnis, dass ein spätes Abnabeln vorteilhaft bei gesunden Neugeborenen ist, weil es die Hämoglobinwerte und die Eisenspeicher erhöht 12 ,  13 ,  14 . Durch die plazentare Transfusion bekommen Neugeborene zusätzlich 40 mg Eisen nach 1 Minute und 50 mg Eisen nach 3 Minuten. Auf diese Weise erhalten sie einen Eisenspeicher von 115 – 125 mg/kg, was einen Eisenmangel während der ersten 6 Monate verhindert, wahrscheinlich auch bis zum Ende des 1. Lebensjahres 11 . Wird zu früh, vor vollständiger Eröffnung der Lungenstrombahn, abgenabelt, fehlt dem linken Ventrikel die für einen funktionierenden Kreislauf notwendige Vorlast. So wird beim verzögerten Abnabeln der komplexe Übergang vom fetalen auf den postnatalen Kreislauf erleichtert, bis er vollständig abgeschlossen ist. Solange beispielsweise der linke Vorhof bei noch unzureichender Belüftung der Lunge noch einen geringen Bluteinstrom über die Lungenvenen erhält, erfolgt bei verzögertem Abnabeln ein weiterer Zustrom von Blut durch das Foramen ovale, wodurch beim ansonsten gesunden, nicht kompromittierten Kind eine ausreichende linksventrikuläre Vorlast aufrecht erhalten werden kann. Dieser Vorgang wird durch spätes Abnabeln vermutlich beschleunigt ( Tab. 1 ). Aus diesen Gründen ist späteres Abnabeln inzwischen Standard, die aktuelle AWMF-Leitlinie zur Betreuung von Neugeborenen in der Geburtsklinik empfiehlt, ein reifes, vaginal geborenes Neugeborenes frühestens nach 1 bis 3 Minuten abzunabeln 15 .

Tab. 1  Risiken sortigen Abnabelns und diskutierter potenzieller Nutzen verzögerten Abnabelns.

Risiken sofortigen Abnabelns: Abbruch des Zuflusses oxygenierten Blutes zum KindAbnahme des Transfers plazentaren Blutes zum Kind→ Hypovolämie, Anämie, verminderter Transfer von Stammzellenreduzierte linksventrikuläre Vorlast→ erschwerte Umstellung von fetalem auf postnatalen Kreislauf

diskutierter potenzieller Nutzen verzögerten Abnabelns: schnellere Verbesserung der Oxygenierungschnellere Kreislaufstabilisierunggeringere Blutdruckschwankungengeringerer Transfusionsbedarfverbesserter Repair potenzieller Schädigungen durch Stammzellwirkungen

Darüber hinaus könnte auch der Transfer von mesenchymalen Stammzellen eine vorteilhafte Rolle spielen 16 , die zum „cellular repair“ beitragen und nach Überzeugung der Autoren insbesondere bei Inflammation, Organdysfunktion und Unreife eine für das Neugeborene vorteilhafte Rolle spielen könnten.

Ausgerechnet asphyktische Kinder (z. B. nach Schulterdystokie), für die die unterschiedlichen Blutbestandteile besonders bedeutsam wären, werden aufgrund des bedrohlichen klinischen Bildes (schlaffes, nicht reaktives, bradykardes, eventuell sogar asystolisches Neugeborenes) 7 in der Regel sofort abgenabelt, um sie möglichst schnell der neonatologischen Erstversorgung zuzuführen.

Auch die WHO empfiehlt dies in ihren Leitlinien zur Wiederbelebung von Neugeborenen. Der Konsens für diese schwache Empfehlung stützt sich auf die Abwesenheit von Evidenzen bei reanimationspflichtigen Neugeborenen. Die WHO weist jedoch darauf hin, dass eine Beatmung auch vor dem Abnabeln stattfinden kann, wenn es Erfahrung damit gibt 17 . In seinen aktuellen Leitlinien weist demzufolge auch der European Resuscitation Council darauf hin, dass ausgerechnet bei Neugeborenen der sog. Gruppe 3 (schlaffer Muskeltonus +/− Blässe, insuffizienter Spontanatmung oder Apnoe, Herzfrequenz < 60/min oder nicht nachweisbar) sofort und inmittelbar abgenabelt werden sollte. Der European Resuscitation Council beschreibt auch, dass es inzwischen die Ausrüstung für eine Reanimation bei intakter Nabelschnur gibt und diese laut Studien auch umsetzbar ist, es aber nach wie vor unklar ist, ob dies die optimale Strategie ist 18 . Da sich die Reanimationseinheiten in den meisten deutschen Kliniken aber nicht in unmittelbarer Nähe zur Mutter im Kreißsaal befinden, erscheint allein aus diesem Grund ein sofortiges Abnabeln fast immer unumgänglich.

Die Autoren dieses Reviews stellen die Hypothese auf, dass das sofortige Abnabeln insbesondere kompromittierter, reanimationspflichtiger Kinder in Anbetracht der neonatalen Adaptionsprozesse möglicherweise mit negativen Folgen für das Neugeborene einhergeht. Sie fordern daher, zu überlegen, ob es nicht besser wäre, dies zu unterlassen, das Management in Zukunft grundsätzlich zu ändern und im Verlauf zu überprüfen. Eine besondere Ausstattung wäre insbesondere bei reifgeborenen Kindern und auch bei Sectio nicht erforderlich. Nach Erfahrung der Autoren sind auch ohne diese erste Reanimationsmaßnahmen leicht umsetzbar, nämlich Abwarten, Stimulation, Warmhalten, Beurteilen, Öffnen der Atemwege, Maskenbeatmung, unter Umständen Optimierung der Maskenbeatmung. Gegenenfalls kann auch mit der Thoraxkompression an der Nabelschnur begonnen werden, sofern dies in einer solchen Situation möglich und sinnvoll erscheint. Die Voraussetzungen sind Tab. 2 zu entnehmen.

Tab. 2  Voraussetzungen für verzögertes Abnabeln bei perinatal kompromittierten Kindern und bei perinataler Asphyxie.

enge Zusammenarbeit von Hebammen, Geburtshelfern und Kinderärzten (Neonatologen) Möglichkeiten für Erstversorgung, insbesondere Beatmung, im Kreißsaal bzw. Sectio-OP Definition und Festlegung von Abläufen und Zuständigkeiten

Material und Methoden

Für den vorliegenden Review wurde eine systematische PubMed-Suche im Zeitraum zwischen dem 02.03.2021 und dem 23.05.2021 unter der Verwendung folgender Suchbegriffe durchgeführt: „delayed umbilical cord clamping“, „delayed umbilical cord clamping“ NOT „preterm“, „delayed cord clamping“, „delayed cord clamping term“, „asphyxia“ AND „delayed cord clamping“. Darüber hinaus wurde die interaktive Bildungsplattform ClinicalKey des Wissenschaftsverlags Elsevier zur Recherche herangezogen. Suchbegriffe waren hier: „delayed cord clamping“, „umbilical cord clamping“ AND „asystole“, „umbilical cord clamping“ AND „complications“, „neonatal asphyxia“, „umbilical cord clamping“ AND „asphyxia“. Referenzen verwendeter Artikel wurden nach weiteren relevanten Publikationen gesichtet. Die Suche wurde auf Reviews, humane Studien (randomisierte klinische Studien, Beobachtungsstudien, Fallkontrollstudien, Fallstudien und Machbarkeitsstudien) und Tierversuchsexperimente konzentriert. Alle gesichteten und verwendeten Quellen sind in Tab. 3 aufgeführt.

Tab. 3  Publikationsübersicht sofortige vs. späte Abnabelung bei Reanimationsbedarf.

Autor und Jahr der Studie	Art der Studie	Anzahl der Tiere/ Teilnehmer	Outcome-Parameter	Ergebnisse/Schlussfolgerungen
1 3 Schafe wurden ausgeschlossen, weil Rückkehr der spontanen Zirkulation (ROSC) nicht erreicht wurde. 2 5 Lämmer mussten unmittelbar nach Geburt wiederbelebt werden und wurden deshalb ausgeschlossen. 3 Von 134 befolgten nur 65 die Vorgaben für den Zeitpunkt des Abnabelns. 4 2 Kinder wurden aufgrund von Komplikationen schneller abgenabelt. 5 berechnet nach Unpaired 2-tailed t-test 6 berechnet nach Mann-Whitney U-test ICC: Immediate Cord Clamping (Abnabeln vor Einsetzen der Ventilation); DCC: Delayed Cord Clamping (Abnabeln nach Einsetzen der Ventilation); DCC1 und DCC10: Abnabeln 1 bzw. 10 Minuten nach ROSC.Anmerkung: Zum Zwecke der Darstellbarkeit wurden alle Gruppen aus den Studien in dieser Übersicht als ICC und DCC bezeichnet, auch wenn sie in den Studien selbst anders benannt wurden.
Tierversuchsexperimente
Polglase et al., 2020 19	Tierversuch an asphyktischen, asystolen Schafen	28 1 (ICC: 12, DCC: 16 [DCC1: 8, DCC10: 8])	Zerebrale Oxygenierung signifikant niedriger bei DCC10 vs. ICC zwischen 80 und 320 s nach Geburt und nach 15 min.Durchschnittlicher Blutdruck signifikant niedriger bei DCC10 vs. ICC zwischen 50 und 160 s nach Geburt, anschließend nicht unterschiedlich, systolischer Blutdruck signifikant niedriger bei DCC10 vs. ICC zwischen 60 und 180 s nach Geburt, anschließend nicht unterschiedlich.Durchschnittlicher pulmonaler Blutfluss signifikant niedriger bei DCC10 vs. ICC zwischen 50 und 200 s nach Geburt und nach 15 min, auch im Vergleich zu DCC1 zwischen 100 und 200 s (p < 0,07).Enddiastolischer pulmonaler Blutfluss signifikant niedriger bei DCC10 vs. ICC zwischen 30 und 270 s nach Geburt und nach 15 min, auch im Vergleich zu DCC1 zwischen 40 und 260 s.	Signifikante Reduktion postasphyktischer Rebound-Hypertension bei DCC10.ICC und DCC1 könnten in zusätzlicher Hirnschädigung resultieren.Möglicherweise werden Schäden der zerebralen Zirkulation durch spätes Abnabeln reduziert.
Polglase et al., 2017 20	Tierversuch an asphyktischen Schafen	20 2 (ICC: 7, DCC: 8)	Rückkehr zum präasphyktischen Blutdruck in signifikant kürzerer Zeit bei ICC vs. DCC (ICC: 83,3 s [SD 32,7 s], DCC: 127,1 s [SD 33,5 s]), p = 0,037.Systolischer und diastolischer Druck in A. carotis bei ICC signifikant höher 70 s nach Ventilation.Schnelles, deutliches Überschießen des systemischen arteriellen Drucks bei ICC nach Ventilation vs. DCC (ICC 2 min nach Ventilation [68,4 {SD 6,2} vs. 51,4 {SD 1,9} mmHg]).Signifikant erhöhte Extravasion von Proteinen in weiße (um 86%) und graue Substanz (um 47%) bei ICC vs. DCC (Indikator für Zusammenbruch der Blut-Hirn-Schranke, erhöhtes Risiko für Hämorrhagie).	DCC schützt vor postasphyktischer Rebound-Hypertension, weniger zerebrovaskuläre Schädigungen.
Studien an Frühgeborenen
Hofmeyer et al., 1988 21	randomisierte Studie	38	Hirnblutungsrate konnte von 77% auf 35% reduziert werden, wenn frühestens nach 1 min abgenabelt wurde.	Hypothese, dass bei sofortigem Abnabeln der Anstieg im arteriellen Druck eine intra- oder periventrikuläre Blutung auslösen könnte.
Fogarty et al., 2018 30	systematischer Review und Metaanalyse	2834	18 randomisierte Kontrollstudien wurden verglichen, Ergebnis: DCC reduziert Krankenhausmortalität (Risk Ratio 0,68 [95%-KI 0,52 – 0,90], Risikodifferenz: − 0,03 [95%-KI: − 0,05 – − 0,01], p = 0,005, Number needed to benefit: 33 [95%-KI: 20 – 100]), die Analyse von Subgruppen ergab, dass DCC die Inzidenz eines niedrigen Apgar nach 1 min reduziert, aber nicht nach 5 min.	Hochgradige Evidenz dafür, dass verspätetes Abnabeln Krankenhausmortalität von Frühgeborenen reduziert.
Studien an Reifgeborenen
Andersson et al., 2019 23	randomisierte klinische Studie	231 (ICC: 134 3 , DCC: 97)	Sauerstoffsättigung signifikant höher bei DCC vs. ICC (90,4% vs. 85,4% nach 10 min [Unterschied von 5% in einem KI von 3,5 – 6,5, p < 0,001 5 ], 83,6% vs. 76,6 nach 5 min [Unterschied von 7% in KI von 5,3 – 8,7, p < 0,001 5 ], 71,7% vs. 62,4% nach 1 min [Unterschied von 9,1% in KI von 7,3 – 11, p < 0,001 5 ]). Apgar-Werte signifikant höher bei DCC vs. ICC (9,4 vs. 9,0 nach 10 min [Unterschied von 0,4 in KI von 0,2 – 0,7, p = 0,03 5 ], 6,8 vs. 6,5 nach 5 min [Unterschied von 0,3 in einem KI von 0,1 – 0,5, p = 0,01 5 ] und 5,1 vs. 4,3 nach 1 min [Unterschied von 0,8 in KI von 0,5 – 1,1, p ≤ 0,001 5 ]). Puls signifikant niedriger bei DCC vs. ICC (105 vs. 116 nach 1 min [KI − 11 – − 9, p < 0,001 5 ] und 124 vs. 134 nach 5 min [KI − 11 – − 8, p < 0,001 5 ]). Schnelleres Einsetzen der Atmung von DCC vs. ICC (37 s vs. 45 s, p < 0,001 6 ). Schnelleres Einsetzen regelmäßiger Atmung von DCC vs. ICC (78 s vs. 98 s, p < 0,001 6 ).	Keine Sicherheitsbedenken bei Reanimation mit intakter Nabelschnur.Assoziiert mit besserer Genesung als Routine-Wiederbelebung nach Abnabelung.Weitere Studien nötig, um niedrige Überweisung auf Intensivstationen und niedrigere Mortalität bei DCC nachzuweisen und langfristige Neuroentwicklung beobachten zu können.
Katheria et al., 2017 24	randomisierte klinische Machbarkeitsstudie	60 (ICC: 30, DCC: 30)	60 Kinder mit intrapartalem Risiko für eine Reanimation wurden in die Gruppen ICC (30) und DCC (30) eingeteilt, in der ICC-Gruppe wurden 19 reanimiert (davon 5 mit aktiver Druckventilation, 1 Intubation), in der DCC-Gruppe wurden 13 reanimiert (2 mit aktiver Druckventilation, 1 Intubation).Outcome nach 12 h: höhere Blutdrücke in DCC-Gruppe (53 [Standardabweichung {SD} 13] vs. 47 [SD 7] bei ICC, p = 0,02) höhere StO 2 -Werte in DCC-Gruppe (82 [SD 5] vs. 79 [SD 7] in ICC-Gruppe, p = 0,02) niedrigere FTOE in DCC-Gruppe (0,15 [SD 0,05] vs. 0,18 [SD 0,06] bei ICC, p = 0,03) Bessere Apgar-Werte bei DCC-Gruppe (nach 1 min 8 [Q19, Q39] vs. 8 [Q1 8, Q3 8], nach 5 min 9 [Q19, Q39] vs. 8 [Q1 8, Q3 8]).	Trend zu weniger Reanimation bei DCC-Gruppe.
Lefebvre et al., 2017 25	prospektive Beobachtungsstudie	40 (ICC: 20, DCC: 20)	pH-Werte im Nabelschnurblut nach 1 h höher bei DCC (7,17 [SD 0,1] vs. 7,08 bei ICC [SD 0,2], p < 0,05).Plasma-Laktat-Werte nach 1 h niedriger bei DCC (3,6 mmol/l [SD 2,3] vs. 6,6 mmol/l [SD 4,3] bei ICC, p < 0,05).Mittlere Blutdrücke nach 1 h signifikant höher bei DCC (52 mmHg vs. 42 mmHg bei ICC).Mittlere Blutdrücke bei DCC höher (nach 6 h 47 [SD 3,9] vs. 40 [SD 5,6] mmHg und 12 h 44 [SD 2,9] vs. 39 [SD 3,3] mmHg).	Auch bei Kindern mit angeborener Zwerchfellhernie ist Reanimation mit intakter Nabelschnur möglich.Kardiorespiratorischer Übergang kann durch DCC unterstützt werden.
Ersdal et al., 2016 26	Beobachtungsstudie	1269 (ICC: 1146, DCC: 98)	Alle Studienteilnehmer atmeten nicht und benötigten positive Druckventilation, 18% in der ICC-Gruppe und 14% in der DCC-Gruppe starben oder brauchten neonatale Intensivbetreuung (p = 0,328).	Nach logistischer Modellierung kein Zusammenhang zwischen Reanimation vor oder nach Abnabelung und 24-Stunden-Outcome
Menticoglou et al., 2016 27	Fallbericht	2	Bei beiden Kindern konnte erst nach Volumengabe die Zirkulation wiederhergestellt werden, sie verstarben im Verlauf.	Misslungene Reanimation womöglich wegen hypovolämen Schocks, Autoren plädieren aus pathophysiologischen Erwägungen für späteres Abnabeln und frühere Volumengabe.
Blank et al., 2018 28	nicht randomisierte Machbarkeitsstudie an Einzelzentrum-Kohorte	44 4	12 Kinder wurden reanimiert (8 benötigten kräftige Stimulation, 1 Kind CPAP-Beatmung, 3 Kinder positive Druckventilation).	Es ist möglich, reife Kinder auch bei Reanimationspflicht erst abzunabeln, wenn es physiologisch sinnvoll ist
Ersdal et al., 2014 29	Beobachtungsstudie	15 563 (ICC: 639, DCC: 12 088)	Bei 639 wurde vor Einsetzen der Atmung abgenabelt, 9 von ihnen starben oder kamen auf die Intensivstation (ITS), bei 12 088 wurde nach Einsetzen der Atmung abgenabelt, 38 starben oder kamen auf die ITS (Odds Ratio = 4,53; 95%-KI: 1,92 – 9,58, p = 0,0005), 53 Fälle waren ungültig.	Gefahr, auf Intensivstation zu kommen oder zu sterben ist größer, wenn vor Einsetzen der Atmung abgenabelt wird.

Übersicht/Review

Studien zum Thema Abnabelung insbesondere bei reifen Neugeboren sind insgesamt rar, während für Frühgeborene mittlerweile einige Studien vorliegen. Nur in Ausnahmefällen stehen für Reifgeborene prospektiv randomisierte Studien zur Verfügung.

Für das bessere Verständnis der pathophysiologischen Zusammenhänge wurden 2 Tierversuchsexperimente an asphyktischen Schafen aus den Jahren 2020 und 2017 herangezogen 19 ,  20 .

Des Weiteren beschreiben die Autoren in der Kategorie Frühgeborene eine randomisierte Studie aus dem Jahr 1988 und ein systematisches Review mit Metaanalyse aus dem Jahr 2018 21 ,  22 .

Zur späten Abnabelung von kompromittierten Reifgeborenen wurde eine randomisierte klinische Studie aus dem Jahre 2019, eine randomisierte klinische Machbarkeitsstudie aus dem Jahre 2017, eine prospektive Beobachtungsstudie aus dem Jahre 2017, eine Beobachtungsstudie aus dem Jahre 2015, ein Fallbericht aus dem Jahre 2016, eine nicht randomisierte Machbarkeitsstudie an einer Einzelzentrum-Kohorte aus dem Jahre 2018 und eine Beobachtungsstudie aus dem Jahre 2014 analysiert und ausgewertet 23 ,  24 ,  25 ,  26 ,  27 ,  28 ,  29 . Ein besonderer Fokus liegt auf der randomisierten klinischen Studie von Andersson et al., die an einem nepalesischen Krankenhaus durchgeführt wurde 23 , da sie eine der wenigen klinischen Studien ist, die zu dem Thema existieren. Eine Übersicht der verwendeten Publikationen ist in Tab. 1 dargestellt. Die Autoren haben während der Recherche keine weiteren Studien gefunden, welche die Hypothese der Autoren nicht untermauert oder widerlegt hätten.

Tierversuchsexperimente zu später Abnabelung und möglichem Schutz vor Hirnschäden

Zum Thema der neonatalen Adaption existieren zahlreiche Publikationen zu Tierversuchsexperimenten an Schafen. In einem Experiment an Lämmern in Terminnähe verglichen Polglase et al. 19 eine sofortige mit einer verzögerten Abnabelung bei fortgeschritten asphyktischen Lämmern. Die fetale Asphyxie wurde bis zum Herzstillstand induziert. Die eine Gruppe (n = 16) wurde vor dem Abnabeln mit Herzdruckmassage wiederbelebt und ventiliert, die andere Gruppe (n = 12) wurde erst abgenabelt und dann ventiliert. Die 1. Gruppe unterteilten die Autoren noch einmal in 8 Lämmer, die 1 Minute, sowie 8 Lämmer, die 10 Minuten nach Wiederkehr der spontanen Zirkulation abgenabelt wurden. Die Asphyxie wurde bei der Gruppe, die vor dem Abnabeln wiederbelebt wurde, induziert, indem die maternale A. iliaca interna abgeklemmt wurde, um den Zufluss zum Uterus zu unterbrechen, ohne die Durchblutung der Nabelschnur zu beeinflussen. Bei der Gruppe, die sofort abgenabelt wurde, wurde die Asphyxie induziert, indem die Nabelschnur abgeklemmt wurde 19 .

Im Ergebnis machte es keinen Unterschied, ob die Nabelschnur vor Ventilation der Lunge oder 1 Minute nach Wiederkehr der spontanen Zirkulation abgeklemmt wurde. Allerdings gab es einen signifikanten Unterschied, wenn nach Wiederkehr der spontanen Zirkulation 10 Minuten mit dem Abnabeln gewartet wurde. Hier konnte eine signifikante Verringerung von postasphyktischer Rebound Hypertension festgestellt werden. Zerebraler Blutfluss und zerebrale Oxygenierung waren außerdem signifikant verbessert ( Tab. 1 ). Darüber hinaus erklären die Autoren, dass ein sofortiges Abnabeln zu einem zusätzlichen Hirnschaden beitragen könnte, wohingegen dieses Risiko durch ein um 10 Minuten verzögertes Abnabeln reduziert werden könnte 19 .

Die Autoren bestätigten damit ähnliche Ergebnisse aus einer zuvor publizierten Studie aus dem Jahr 2017 20 : Hier beobachteten sie eine signifikante postasphyktische Rebound-Tachykardie und -Hypertension bei Lämmern in Terminnähe, die sofort abgenabelt wurden, im Vergleich zu der Gruppe, die erst nach Ventilation abgenabelt wurde. Die Ergebnisse ermittelten sie, indem sie die Lämmer instrumentierten und so die Flüsse und Drücke in Nabelarterie, A. carotis, Pulmonalarterie, Femoralarterie sowie die systemische und zerebrale Oxygenierung maßen. Die sofort abgenabelten Lämmer wiesen erhöhte Raten an Hirnschädigungen in Form einer reduzierten Expression von Blut-Hirn-Schranken-Proteinen und einer gesteigerten Leckage zerebrovaskulärer Proteine in die subkortikale weiße Substanz (um 86%) und graue Substanz (um 47%) auf, was ein Indikator für einen Zusammenbruch der Blut-Hirn-Schranke ist 20 . Sie schlussfolgerten, dass sofortiges Abnabeln das Gehirn unmittelbar postasphyktisch größeren Drücken aussetzt, was das Risiko einer zerebrovaskulären Schädigung erhöht. Bei der Gruppe, die nach Ventilation abgenabelt wurde, war das Gehirn vor Schädigung während der Asphyxie hingegen geschützt 20 .

Spätes Abnabeln und mögliche Senkung der Mortalität bei Frühgeborenen

Bei Frühgeborenen ist der Vorteil des späten Abnabelns schon länger bekannt, obwohl die Spätabnabelung auch hier erst innerhalb der letzten 5 Jahre als Standard Verbreitung findet. Bereits 1988 publizierten Hofmeyr et al. in einer kleinen randomisierten Studie mit 38 Schwangeren, dass die Hirnblutungsrate von 77% auf 35% reduziert werden kann, wenn Frühgeborene frühestens nach einer Minute abgenabelt werden 21 .

Sehr aufschlussreich ist in diesem Zusammenhang ein systematisches Review mit Metaanalyse aus dem Jahre 2018 von Fogarty et al. 30 . Hier verglichen die Autoren die Effekte auf die Krankenhaussterblichkeit von Frühgeborenen, die entweder früh oder spät abgenabelt wurden. Dazu zogen sie insgesamt 18 randomisierte kontrollierte Studien heran, die frühes Abnabeln bei < 30 Sekunden definierten und spätes bei > 30 Sekunden. Demzufolge reduziert verspätetes Abnabeln die Krankenhausmortalität signifikant um etwa ein Drittel 30 . Die Ergebnisse wurden auch von der deutschen Frühgeburtsleitlinie aufgegriffen, die spätes Abnabeln bei Frühgeborenen empfiehlt 22 . Daten zu längeren Zeitintervallen zwischen Geburt und Abnabeln (z. B. mehr als 5 oder mehr als 10 Minuten bzw. zeitlichen Intervallen, die durch klinische Befunde – z. B. Spontanatmung, Atemfrequenz, pH-Wert, Herzfrequenz, Kollabieren der Nabelschnurgefäße – definiert wurden), existieren nach Kenntnis der Autoren dieses Reviews noch nicht. Umso bedeutsamer erscheint es, dass sich die oben beschriebenen Unterschiede der Sterblichkeit trotz der sehr geringen Unterschiede in den Abnabelungsdauern von < 30 Sekunden vs. > 30 Sekunden überhaupt bemerkbar machen. Ob dies an der Abnabelungsdauer selbst oder an der nach > 30 Sekunden höheren Wahrscheinlichkeit für das Einsetzen einer Spontanatmung liegt, ist nicht zu beantworten. In Anbetracht der Ergebnisse der Tierversuchsexperimente von Polglase et al. 19 ,  20 liegt jedoch die Vermutung nahe, dass längere Abnabelungsdauern auch beim Menschen die perinatale Mortalität und Morbidität senken.

Nepalesische Studie deutet auf raschere Erholung nach Reanimation mit intakter Nabelschnur hin

Bislang gibt es nach Recherchen der Autoren wenige Studien, die eine Reanimation bei intakter Nabelschnur am reifen menschlichen Neugeborenen untersucht haben. Eine schwedisch-nepalesische randomisierte klinische Studie untersuchte kompromittierte Neugeborene, die termingerecht geboren wurden oder zu den späten Frühgeborenen (≥ 33 SSW [Schwangerschaftswochen]) zählten 23 . Eine Gruppe wurde mit intakter Nabelschnur reanimiert (Interventionsgruppe), die andere wurde nach sofortigem Abnabeln reanimiert (Kontrollgruppe). Die Interventionsgruppe sollte frühestens nach 180 Sekunden abgenabelt werden. Alle Kinder waren vaginal entbunden worden. Rekrutiert wurden die Neugeborenen, indem sich 1560 Schwangere, die zum Low-Risk Maternal and Neonatal Service Centre (MNSC) zugelassen wurden, bereit erklärten, an der Studie teilzunehmen. 780 Frauen wurden zufällig der Gruppe zugeteilt, deren Kinder sofort nach Geburt abgenabelt werden sollten, die übrigen 780 Frauen wurden der Gruppe zugeteilt, deren Kinder frühestens 3 Minuten nach Erscheinen der Schulter abgenabelt werden sollten. Von allen 1560 Neugeborenen atmeten 1329 selbstständig und wurden damit von der Studie ausgeschlossen. Die übrigen 231 Neugeborenen benötigten Wiederbelebungsmaßnahmen und waren somit Studienteilnehmer. 134 von ihnen befanden sich in der Gruppe, die verzögert abgenabelt werden sollten, 97 fielen auf die Gruppe, die umgehend abgenabelt werden sollte 23 .

Die Wissenschaftler hatten zuvor anhand einer Poweranalyse berechnet, dass in jeder Gruppe 99 Teilnehmer sein müssen, damit ein Unterschied von 2% in der Sauerstoffsättigung (SpO 2 ) zwischen den Gruppen 10 Minuten nach der Geburt feststellbar ist (mit einer statistischen Power von 80% und einer Signifikanz von 0,05). Die Gruppe der umgehend abgenabelten Kinder war mit 97 leicht kleiner und die Gruppe der nach 3 Minuten abgenabelten größer (134) 23 .

Verlief die Geburt komplikationslos, wurden die Kinder rückwirkend von der Studie ausgeschlossen. Atmeten die Kinder nicht von selbst, wurden sie innerhalb der ersten Minute zur Atmung stimuliert oder bekamen eine positive Druckventilation. Dies wurde zuvor als sogenannter Helping-Babies-Breathe-(HBB-)Algorithmus an der Klinik etabliert. Eine Verblindung war aufgrund der zeitlichen Nähe zu den Ergebnissen nicht möglich 23 .

Zehn Minuten nach der Geburt war die Sauerstoffsättigung bei der später abgenabelten Gruppe im Durchschnitt mit 5% (95%-KI 3,5 – 6,5) signifikant höher im Vergleich zu der sofort abgenabelten Gruppe (90,4% vs. 85,4%, p < 0,001) ( Tab. 3 ). In der später abgenabelten Gruppe hatten 57 (44%) eine Sauerstoffsättigung von < 90% nach 10 Minuten, in der sofort abgenabelten Gruppe waren es 93 (100%) ( Abb. 1 ). Die absolute Risikoreduktion beträgt 56% (95%-KI 48 – 56%). Auch der Apgar-Wert war bei den Erstgenannten im Durchschnitt signifikant höher ( Tab. 3 und Abb. 1 ). Bei der Gruppe, die spät abgenabelt wurde, war außerdem der Puls nach einer und nach 5 Minuten niedriger ( Tab. 3 ). Die Neugeborenen atmeten schneller selbstständig ( Tab. 3 ), und die Sterblichkeit vor Entlassung war bei der Gruppe, die später abgenabelt wurde, niedriger (0 vs. 3) ( Abb. 1 ) 23 .

Abb. 1

 Ergebnisse der Nepcord-III-Studie 23 . Kompromittierte Neugeborene, die sofort abgenabelt und anschließend wiederbelebt wurden, zeigten durchweg schlechtere Ergebnisse als Kinder, die mit intakter Nabelschnur reanimiert wurden. Nach 5 Minuten hatten sie häufiger einen Apgar-Wert < 7, die Sauerstoffsättigung (SpO 2 ), die mittels Pulsoxymetrie gemessen wurde, war bei ihnen nach 5 und nach 10 Minuten niedriger. Sie wurden eher auf die Intensivstation aufgenommen und starben häufiger. Der p-Value (p) wurde mit dem exakten Test von Fisher berechnet. POX = Sauerstoffsättigung

Die Studie hat, wie die Autoren selbst einräumen, einige Limitationen. Dadurch, dass die Rekrutierung erst im Nachhinein stattfinden konnte, waren die Gruppen nicht gleich groß. Außerdem waren in einer Gruppe etwas zu wenig Teilnehmer, um die statische Power und Signifikanz liefern zu können 23 .

Darüber hinaus wurden die randomisiert zugeteilten Interventionen häufig nicht umgesetzt. Während in der Gruppe, in der sofort abgenabelt werden sollte, auch alle Kinder sofort abgenabelt wurden (100%), wurde in der anderen Gruppe nur bei 65 (48,6%) Neugeborenen 180 Sekunden mit dem Abnabeln gewartet. Im Median lag die Zeit bei 105 Sekunden (Interquartilsabstand: 30 – 191). Die Autoren geben selbst zu bedenken, dass die mangelnde Umsetzung der Vorgaben die Generalisierbarkeit der Ergebnisse beeinträchtigt 23 .

Wenn die Autoren nur die Kinder in der Gruppe der später Abgenabelten berücksichtigten, bei der sich an die Vorgaben für das Abnabeln gehalten wurde, ergaben sich ähnliche oder auch bessere Ergebnisse im Vergleich zu den sofort Abgenabelten (Sauerstoffsättigung nach 10 Minuten: 98% vs. 85,4% [95%-KI: 11,8 – 13,3, p < 0,001], nach 5 Minuten: 91,4% vs. 76,6% [95%-KI: 13,6 – 16, p < 0,001], nach 1 Minute: 79,8% vs. 62,4% [95%-KI 16,1 – 18,7, p < 0,001]). Auch die Apgar-Werte waren besser (9,6 vs. 9,0 nach 10 Minuten [95%-KI 0,2 – 1,0, p = 0,001], 7,0 vs. 6,6 nach 5 Minuten [95%-KI 0,2 – 0,7, p < 0,001], 5,7 vs. 4,3 nach einer Minute [95%-KI 1,1 – 1,6, p < 0,001]) 23 .

Ein weiteres Problem, vor dem die Autoren dieser Studie standen: Nicht alle Interventionen waren gleich schwerwiegend. Bei 15% aller Studienteilnehmer reichte es aus, die Atemwege abzusaugen, um die Kinder zum Atmen zu bringen. 32% brauchten Stimulation zum Atmen und 53% brauchten eine Beatmungsmaske. Wenn bei der Analyse nur die Kinder berücksichtigt wurden, die mit Maske beatmet werden mussten, waren die Ergebnisse ähnlich eindeutig. Die Sauerstoffsättigung betrug in der später abgenabelten Gruppe nach 10 Minuten 91,9% vs. 85,1% (95%-KI 4,4 – 9,3, p < 0,001), nach 5 Minuten 85,6% vs. 76,1% (95%-KI 6,9 – 12,0, p < 0,001), nach 1 Minute 73,7% vs. 62,6% (95%-KI 8,2 – 13,9, p < 0,001) 23 .

Die Autoren schlussfolgern, dass Reanimation mit intakter Nabelschnur mit einer rascheren Erholung einhergeht, als wenn diese nach Abnabelung erfolgt. Sie weisen aber darauf hin, dass weitere Studien nötig sind, um eine Empfehlung durch Organisationen wie z. B. das International Liaison Committee on Resuscitation (ILCOR) zu erreichen 23 .

Möglicherweise weniger Reanimation und bessere Apgar-Werte

Des Weiteren gibt es eine randomisierte klinische Machbarkeitsstudie – auch unter deutscher Beteiligung – von Katheria et al. 24 , in der 60 Neugeborene eingeschlossen wurden, die ein intrapartales Risiko hatten, Reanimationsmaßnahmen bekommen zu müssen (z. B. wiederkehrende fetale Dezelerationen, Tachykardien, Bradykardien, Schulterdystokien oder Saugglocken- bzw. Zangengeburten). Zu den Reanimationmaßnahmen zählten die Wissenschaftler Atemstimulation, Sauerstoffgabe und aktive Druckventilation 24 .

Bei Geburt wurden die Kinder zufällig in 2 Gruppen eingeteilt. Eine Gruppe (n = 30) wurde nach 1 Minute, die andere (n = 30) nach 5 Minuten abgenabelt. Bei den spät abgenabelten Kindern waren höhere Blutdrücke, höhere Werte bei der StO 2 („tissue [muscle] oxygen saturation“) und niedrigere Werte bei der FTOE („cerebral tissue oxygen extraction“) nach 12 Lebensstunden feststellbar. Auch wenn die Zahl der erforderlichen Reanimationsmaßnahmen gering war, konnte ein Trend zu weniger Reanimation und besseren Apgar-Werten bei der spät abgenabelten Gruppe festgestellt werden 24 .

Auch Lefebvre et al. 25 kommen in einer prospektiven Beobachtungsstudie zu dem Ergebnis, dass eine Reanimation bei intakter Nabelschnur vorteilhaft sein kann. In die Studie wurden 40 Neugeborene mit pränatal diagnostizierten Zwerchfellhernien einbezogen. Eine Gruppe (ICC [immediate cord clamping], n = 20) wurde sofort abgenabelt, die andere (ICR [intact cord resuscitation], n = 20) nach Beginn von Reanimationsmaßnahmen. Die Neugeborenen aus der ICR-Gruppe hatten nach einer Stunde höhere pH-Werte im Nabelschnurblut, niedrigere Plasma-Laktat-Werte und signifikant höhere Blutdrücke ( Tab. 3 ). Auch nach 6 und nach 12 Stunden waren die Blutdrücke in der später abgenabelten Gruppe höher. Die Autoren der Studie schlussfolgerten, dass eine Reanimation bei intakter Nabelschnur den kardiorespiratorischen Übergang unterstützen kann 25 .

In einer Beobachtungsstudie konnten Ersdal et al. 26 hingegen keinen Zusammenhang zwischen dem Zeitpunkt der Abnabelung und dem Beginn der Atmung respektive dem Beginn von Reanimationsmaßnahmen in Hinblick auf einen 24-Stunden-Outcome finden. In einem tansanischen Krankenhaus wurden 19 863 lebend geborene Kinder zwischen November 2009 und Januar 2014 beobachtet. 1269 fingen nicht an, spontan zu atmen und benötigten positive Druckventilation. Bei 1146 wurde die Nabelschnur vor Reanimation durchtrennt. 98 wurden nach Reanimation abgenabelt. 18% der 1. Gruppe starben oder benötigten neonatale Intensivbetreuung, bei der 2. Gruppe waren es 14%. Nach logistischer Modellierung konnten Ersdal et al. keinen Zusammenhang zwischen Reanimation vor oder nach Abnabelung feststellen 26 .

In einem Fallbericht schildern Menticoglou et al. 27 2 Fälle von Schulterdystokien, die innerhalb von 5 Minuten behoben wurden. Beide Kinder kamen asystolisch zur Welt, wurden nach üblicher Praxis sofort abgenabelt und wiederbelebt, jedoch zunächst ohne Erfolg. Erst nach einer Volumengabe gelang es, die Zirkulation wiederherzustellen. Die Kinder starben jedoch im weiteren Verlauf. Die Autoren des Fallberichts erklären die misslungene Reanimation damit, dass die Kinder einen hypovolämen Schock erlitten hätten. Sie plädieren alleine aufgrund pathophysiologischer Erwägungen dafür, in ähnlichen Fällen entweder später abzunabeln oder schneller Volumen zu geben 27 .

Abnabeln nach Einsetzen der Atmung

In einer nicht randomisierten Machbarkeitsstudie an einer Einzelzentrum-Kohorte rekrutierten Blank et al. 28 44 Schwangere (≥ 32. SSW). 23 Kinder wurden per Kaiserschnitt geboren (davon 8 ungeplant), 15 vaginal entbunden (davon 6 mit Instrumenten). Die Abnabelung erfolgte nach dem Prinzip Baby-Directed Umbilical Cord Clamping. Wenn das Kind normal atmete, wurde mindestens 2 Minuten mit dem Abnabeln gewartet. Brauchte es Hilfe beim Atmen, wurde mit einem zuvor in der Beatmungsmaske angebrachten CO 2 -Detektor ausgeatmetes Kohlendioxid gemessen. War es in einer bestimmten Menge nachweisbar, wurde anschließend noch 60 Sekunden gewartet, bis abgenabelt wurde. So stellten Blank et al. sicher, dass der Gasaustausch in der Lunge vor Abklemmen der Nabelschnur eingesetzt hatte. In 2 der 44 Fälle wurden die Vorgaben wegen aufgetretener Komplikationen nicht eingehalten und früher abgenabelt. 12 der 44 Kinder benötigten Reanimationsmaßnahmen. Bei 8 von ihnen musste die Spontanatmung kräftig stimuliert werden. Ein Kind brauchte eine CPAP-(Continuous-Positive-Airway-Pressure-)Beatmung, 3 Kinder waren apnoisch und benötigten eine positive Druckventilation. Die Autoren der Studie schlussfolgern, dass es möglich ist, den physiologisch besten Zeitpunkt zum Abnabeln festzustellen. Dieser liegt nach dem Einsetzen des pulmonalen Gasaustausches 28 .

Eine große Beobachtungsstudie mit mehr als 15 000 Neugeborenen in einem tansanischen Krankenhaus kommt zu dem Ergebnis, dass die Gefahr größer ist, auf die Intensivstation aufgenommen zu werden oder zu sterben, wenn die Kinder vor dem Einsetzen der Atmung abgenabelt wurden 29 .

Die Ergebnisse aus den herangezogenen Tierversuchen und Studien an Früh- und Reifgeborenen decken sich mit den aktuellen wissenschaftlichen Kenntnissen über die physiologischen Prozesse bei der neonatalen Adaption. Daraus ergibt sich die Notwendigkeit für größere, gut konzipierte weitere Studien, gleichzeitig aber jetzt schon die Berechtigung, deprimierte, asphyktische und/oder asystolische Kinder VOR dem Abnabeln zu reanimieren. Voraussetzung ist, dass die am Neugeborenen durchzuführenden Maßnahmen qualitativ sehr gut durchgeführt werden.

Mögliche Vorteile durch plazentare Transfusion

Ein grundsätzlicher Vorteil des späten Abnabelns ergibt sich allein schon aus der plazentaren Transfusion von Blut unmittelbar nach der Geburt ( Abb. 2 ). Verläuft sie unkompliziert und mit physiologischem Einsetzen der Spontanatmung, findet über die Nabelschnur ein unilateraler Bluttransfer zum Kind statt 31 . Dieser ergibt sich zum einen aus uterinen Kontraktionen um die Plazenta herum 31 ,  32 , zum anderen aus der Sogwirkung über den Ductus venosus, die nach Ansicht der Autoren dieses Reviews vor allem während der Systole aus einer Absenkung der AV-Klappenebenen resultiert. Auch die Belüftung der Lunge infolge der Inspiration trägt zur Transfusion bei 32 . Wird ein gesundes Kind spät abgenabelt, erhält es auf diese Weise 87% des fetoplazentaren Blutvolumens. Wird hingegen sofort abgenabelt, verbleiben nur 67% des Blutvolumens im Neugeborenen 31 . Obwohl ein gesundes Kind der Erfahrung nach gut mit dem verminderten Blutvolumen zurechtkommt, empfiehlt das ILCOR (International Liaison Committee on Resuscitation) aufgrund der physiologischen Vorteile (z. B. bessere Hämoglobinwerte), mindestens eine Minute mit dem Abnabeln zu warten 33 . So einleuchtend diese Empfehlung auch für reanimationspflichtige Kinder erscheinen mag – aus Mangel an Evidenz gilt sie bisher nicht für sie.

Abb. 2

 Kindlicher Blutkreislauf vor ( a ) und nach ( b ) der Geburt. Vor der Geburt ( a ) kommt der überwiegende Teil der Vorlast für den linken Ventrikel aus der plazentaren Zirkulation. Das Blut fließt durch den Ductus venosus (Arantii), V. cava inferior und Foramen ovale entweder direkt in den linken Vorhof oder wird über den Ductus arteriosus (Botalli) in die Aorta gepumpt. Nach der Geburt ( b ) fällt die Vorlast für den linken Ventrikel aus der plazentaren Zirkulation weg, die Vorlast wird nun aus den Vv. pulmonales gespeist.

Dabei ist es aus pathophysiologischen Erwägungen vor allem für asphyktische Kinder entscheidend, dass beim Einsetzen der Spontanatmung nach Reanimation die umbilikale Verbindung zur Plazenta vorhanden ist. Denn vor der Belüftung der Lunge wird die Vorlast für den linken Ventrikel größtenteils aus der Nabelvene gespeist. Wird diese nun vor der Umstellung auf den pulmonalen Gasaustausch gekappt, fällt auch ein erheblicher Anteil der Vorlast abrupt weg, denn die Lunge ist zu dem Zeitpunkt noch zu schwach durchblutet, als dass sie die fehlende Vorlast kompensieren könnte 34 ,  35 ,  36 .

Lässt sich die Gefahr einer Hypovolämie vermindern?

Gerade bei asphyktischen Neugeborenen ist es zudem durch Komplikationen wie Nabelschnurokklusion oder Thoraxkompressionen (z. B. bei einer Schulterdystokie, vaginaler Beckenendlagengeburt oder langandauernder später Austrittsperiode) bereits vor der Geburt zu Volumenverschiebungen in die Plazenta gekommen 32 . Dieser Effekt erklärt sich dadurch, dass die Nabelarterien, die sauerstoffarmes Blut vom Fetus zur Plazenta transportieren, durch ihre Muskelschicht stabiler als die Nabelvene sind, die den Fetus mit sauerstoffreichem Blut versorgt. Sie bleiben bei einer Kompression länger durchlässig 32 und verfügen zudem über einen höheren Blutdruck 37 , auch wenn die Druckunterschiede an der fetalen Seite höher sind als an der plazentaren 38 . In der Folge fließt mehr Blut aus dem Fetus heraus als hineinfließt 7 ,  32 . Zum anderen kann das Herz aus Sicht der Autoren dieses Reviews bei einer Thoraxkompression während der Systole nicht die erforderliche Sogwirkung entfalten, um eine ausreichende kardiale Vorlast sicherzustellen. Auch dieser Vorgang führt unweigerlich zur Volumenverschiebung in Richtung Plazenta. Diese Ereignisse können nach Meinung der Autoren zur fetalen und letztlich neonatalen Hypovolämie führen. Wird nun sofort abgenabelt, ist die logische Schlussfolgerung, dass der Zustand der Hypovolämie konserviert bzw. aggraviert wird. Das Kind kann das Blut, das sich in der Plazenta befindet, nicht dazu nutzen, den hypovolämen Zustand abzumildern.

Bislang ist das Auftreten einer Hypovolämie bei asphyktischen Neugeborenen nicht eindeutig durch Studien bewiesen 27 . Hinweise darauf, dass ein spätes Abnabeln einer Hypovolämie entgegenwirken könnte, ergeben sich aber aus den wenigen Studien zu termingerecht geborenen, asphyktischen Kindern. Sowohl Katheria et al. 24 als auch Lefebvre 25 stellten bei später abgenabelten Kindern höhere Blutdrücke fest. Auch ist den Autoren dieses Reviews aus dem klinischen Alltag bekannt, dass asphyktisch geborene Kinder wegen einer postpartalen Anämie häufiger transfusionspflichtig werden. Darüber hinaus lassen das blasse Aussehen und der fehlende Muskeltonus indirekt einen Volumenmangel vermuten.

Lässt sich das Risiko einer Hypoxie reduzieren?

Tritt zusätzlich zu einer Hypovolämie eine Hypoxie auf, ist dies besonders hinderlich bei der neonatalen Adaption. Genau dieses Szenario droht nach Auffassung der Autoren dieses Reviews jedoch bei den beschriebenen Komplikationen: Durch die verminderte Versorgung mit sauerstoffreichem Blut aus der Plazenta kommt es zunächst zu einer Hypoxämie, die sich nach Erfahrung der Autoren mehr oder weniger rasch entwickeln kann. Konsekutiv entsteht eine Gewebehypoxie, die letztlich zu Organschäden, vor allem des Gehirns, führen kann. Aggraviert wird dieser Zustand, wenn die plazentare Blutversorgung unmittelbar nach der Geburt und vor Einsetzen der Atmung durch schnelles Abnabeln gekappt wird. Gestützt wird diese Einschätzung der Autoren dieses Reviews durch die Ergebnisse aus den Tierversuchen von Polglase et al., in denen reife Lämmer, die asphyktisch, bradykard und hypoton waren und mit intakter Nabelschnur reanimiert wurden, eine stabilere zerebrale Durchblutung und weniger zerebrovaskuläre Läsionen zeigten als sofort abgenabelte Tiere 20 , auch wenn nicht klar ist, ob diese Ergebnisse auch auf den Menschen übertragbar sind. Jedoch zeigt auch die Studie von Anderson et al. zu termingerecht geborenen kompromittierten Kindern, dass die Sauerstoffsättigung besser ist, wenn später abgenabelt wird 23 . Katheria et al. stellten in ihrer klinischen Machbarkeitsstudie fest, dass später abgenabelte Kinder mehr Sauerstoff im Gewebe aufwiesen: Sie hatten höhere StO 2 - und niedrigere FTOE-Werte 32 . Daraus lässt sich schlussfolgern, dass ein spätes Abnabeln einer Gewebehypoxie entgegenwirken könnte.

Behindert sofortiges Abnabeln die Nutzung eigener Ressourcen?

Untermauern lässt sich die Vermutung, dass es durch Nabelschnurokklusionen und/oder Thoraxkompressionen während der Geburt zur kindlichen Hypoxie kommen kann, auch durch persönliche Beobachtung der Autoren in der Praxis: Bei länger dauernder Austrittsperiode liegen arterieller und venöser pH-Wert oft weit auseinander – ein Zeichen dafür, dass das arterielle Blut zunehmend hypoxämisch, hyperkapnisch und azidotisch geworden ist, während das sauerstoffreiche Blut in der Nabelvene stagniert und nicht angesaugt werden kann, also keine echte Zirkulation mehr stattfindet. Durch zu frühes Abnabeln wird dem Kind nach Auffassung der Autoren die Möglichkeit genommen, seine erworbene Hypoxämie und daraus resultierende Hypoxie mit eigenen Ressourcen, d. h. mit eigenem oxygenierten Blut aus der Plazenta zu puffern.

Ein zu frühes Abnabeln kann zudem große Schwankungen im arteriellen Druck erzeugen. Da der periphere Gefäßwiderstand unmittelbar erhöht wird, steigt der arterielle Druck zunächst 39 ,  40 , zit. n. 36 , fällt anschließend aber wieder, weil das Herzzeitvolumen durch den Wegfall des Zuflusses aus der Nabelvene sinkt 36 . Bei Lungenbelüftung steigt der arterielle Druck erneut (rebound increase) 34 . In Versuchen an Schafen konnten Polglase et al. nachweisen, dass das Auftreten von postasphyktischer Rebound Hypertension signifikant verringert war, wenn spät abgenabelt wurde 19 .

Kompromittierte Kinder an der Nabelschnur reanimieren?

Aus den dargelegten theoretischen Erwägungen, die durch die Ergebnisse aus den Studien gestützt werden, gelangen die Autoren zu der Überzeugung, dass deprimierte, asphyktische und/oder asystolische Kinder grundsätzlich an der intakten Nabelschnur zwischen den Beinen oder auf dem Bauch der Mutter reanimiert werden sollten, damit die Belüftung der Lunge bei intakter Nabelzirkulation erfolgen kann. In ähnlicher Weise kann die neonatologische Versorgung im Rahmen einer Sectio am OP-Tisch erfolgen.

Obwohl die physiologischen Vorteile eines Abnabelns nach Einsetzen der Atmung einleuchtend erscheinen, gibt es bislang keine auf breiter Basis nachgewiesene Evidenz. Die Ergebnisse aus den Studien zu termingerecht geborenen kompromittierten Kindern sind widersprüchlich und in der Summe nicht groß genug, um belastbar zu sein. Die hochqualitative Evidenz für eine Reduktion der Krankenhausmortalität beim späten Abnabeln von Frühgeborenen 30 ist schon eher ein Hinweis darauf, dass auch komprimierte Reifgeborene von einer späten Abnabelung profitieren könnten. Immerhin greifen bei der neonatalen Adaption von Frühgeborenen nach Kenntnis der Autoren dieses Reviews im Prinzip dieselben, zumindest aber sehr ähnliche physiologische Mechanismen wie bei beeinträchtigten Reifgeborenen.

Ebenso wenig gibt es eine Evidenz dafür, dass sofortiges Abnabeln richtig wäre. Es ist ein Vorgehen, das sich in der Praxis etabliert hat, ohne dass klar ist, ob es überhaupt richtig ist oder im Gegenteil möglicherweise falsch und folgenschwer.

Allein die Tatsache, dass in keiner Studie ein Nachteil des verspäteten Abnabelns festgestellt werden konnte, spricht schon für dieses Vorgehen. Auch wenn es bislang keine Evidenz dafür gibt, ist nach Auffassung der Autoren auch nicht davon auszugehen, dass eine Verschlechterung der kindlichen Lage durch verspätetes Abnabeln eintreten könnte, wenn die kindliche Versorgung vor Ort bei der Mutter in adäquater Weise sichergestellt ist.

Schlussfolgerung

Der Blick auf die physiologischen Prozesse bei der neonatalen Adaption macht deutlich, dass dem Zeitpunkt des Abnabelns bislang zu wenig Bedeutung beigemessen wurde. Dieser sollte nach Auffassung der Autoren allein aus theoretischen Erwägungen nach Möglichkeit erst dann geschehen, wenn das Kind bereits zu atmen begonnen hat, sich die Lunge mit Luft gefüllt hat und die Lungenstrombahn über das für ihre Durchblutung notwendige Blutvolumen verfügt. Nur so und erst dann ist der pulmonale Blutfluss in ausreichendem Maße gesteigert, sodass genug Blut ans Herz geliefert und eine Hypovolämie vermieden werden kann.

Besonders in Situationen einer Asphyxie infolge von Nabelschnurokklusion, Schulterdystokie, vaginaler Beckenendlagengeburt bzw. langer Austreibungsperiode 5 ,  6 ,  7 ,  8 , bei denen es regelhaft zu einer Einschränkung des nabelvenösen Rückflusses von Blut zum Kind, konsekutiv zu einer kindlichen Hypovolämie und einer plazentaren Hypervolämie kommen kann 32 , sollte spät abgenabelt werden. Das späte Abnabeln ermöglicht insbesondere den Zustrom sauerstoffreichen Blutes aus der Plazenta zum Kind 31 und hilft nach Überzeugung der Autoren dieses Reviews, die Hypoxämie und die aus ihr resultierende Hypoxie zu puffern und das Ausmaß einer Schädigung (vor allem des Gehirns) zumindest theoretisch abzumildern.

Trotz Mangels an überzeugender Evidenz sehen die Autoren im späten Abnabeln kompromittierter, asphyktischer Neugeborener aus den dargelegten pathophysiologischen Gründen klare Vorteile. Eine Dokumentation des genauen Zeitpunkts der Abnabelung, des Einsetzens der Atmung und des Outcomes z. B. nach 24 Stunden könnte Aufschluss darüber geben, ob sich ein Abnabeln nach Einsetzen der Atmung in der Praxis bewährt. Dies sollte über die Perinatalstatistik überprüft und kontrolliert werden. Darüber hinaus sollten die Vorteile einer Abnabelung nach Reanimation dringend anhand weiterer Studien am menschlichen Neugeborenen nachgewiesen werden, am besten durch prospektive randomisierte kontrollierte Studien. Nur dann können evidenzbasiert Empfehlungen durch Organisationen wie das ILCOR oder die WHO ausgesprochen werden.