New Markers for Placental Dysfunction at Term - Potential for More.

The remaining placental reserve capacity at term plays a decisive role in the perinatal morbidity of mother and child. Considering advances made in the field of fetal monitoring, the routine examination methods currently used at term or late term may be insufficient to detect subclinical placental dysfunction (PD). The aim of this study is to offer an up-to-date, narrative review of the literature in the context of detecting PD at term using complementary ultrasound markers and biomarkers. Parameters of fetomaternal Doppler ultrasound and fetal cardiac function, as well as (anti-)angiogenic factors in maternal serum are potential PD markers. These may help identify patients that may benefit from an elective, early induction of labor at term, thereby potentially reducing morbidity and mortality. However, their value in terms of the optimal date of delivery must first be determined in randomized controlled trials on a large number of cases. The Author(s). This is an open access article published by Thieme under the terms of the Creative Commons Attribution-NonDerivative-NonCommercial License, permitting copying and reproduction so long as the original work is given appropriate credit. Contents may not be used for commecial purposes, or adapted, remixed, transformed or built upon. ( https://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/ ).

Induction of Labor

More than one third of all pregnant women in Germany give birth after their estimated delivery date 1 . The placental reserve capacity determines whether the supply of the fetus at term is adequate. Placental dysfunction (PD) is often the cause of intrauterine fetal death (IUFD) as well as intrapartal fetal hypoxia, which is associated with serious complications such as asphyxia and hypoxic encephalopathy 2 . The uterine contractions that occur during labor and the subsequent compression of the uterine blood vessels physiologically reduces the uteroplacental perfusion by up to 60% 3 . Hence, the prenatal placental function is pivotal when it comes to the adequate fetal response to this natural stress situation. In other words: PD increases the risk of neonatal (5-min Apgar < 7, low umbilical cord arterial pH) and maternal (surgical delivery due to fetal distress, as shown by a pathological CTG or pathological fetal blood analysis) morbidity.

In some pregnancies at term, intrapartal hypoxia may result as a consequence of unforeseeable acute events such as uterine rupture, umbilical cord prolapse or placental abruption. However, most cases occur due to the gradual decline of the fetusʼ ability to tolerate the delivery process 4 . Up to 60% of fetuses that develop an oxygen deficiency during labor did not exhibit any prior apparent prenatal risk factors 5 . It is likely that in these pregnancies, a subclinical PD is present before the onset of uterine contractions, even though the underlying processes are not yet fully understood 4 .

In light of the technical advances in the field of fetal monitoring, the routine examination methods currently used at term and the “classic” PD markers such as amniotic fluid volume, estimated fetal weight (EFW) and fetal heart rate patterns (FHR) may be insufficient to adequately assess placental function. While an oligohydramnios (single deepest pocket < 2 cm 6 ), a low estimated fetal weight (EFW) and an abdominal circumference (AC) between the 3rd and 10th percentile (SGA: small for gestational age 7 ) or below the 3rd percentile (FGR: fetal growth restriction 7 ), as well as pathological changes of the fetal heart rate patterns (according to FIGO 8 ,  9 ) are all pivotal for the diagnosis of a PD, the concentration on solely these parameters bears the risk of overlooking an inapparent PD which may potentially effect perinatal outcome. In addition to this, there are theoretical limitations in the pathophysiological climax of the PD (oligohydramnios – due to insufficient fetal renal circulation – as a typical late sign of PD) 10 ,  11 , technical limitations due to the limited reproducibility and predictive power of cardiotocography (CTG) 8 ,  12 ,  13 ,  14 as well as – with regard to the EFW – a reinterpretation of FGR independent of cut-off values (meaning, a FGR and thus, a PD may also occur at an EFW > 10th percentile) 7 and the “ideal” birth weight percentile 15 .

The aim of this study is to offer an up-to-date, narrative review of the literature in the context of detecting PD at term using complementary markers. Parameters of fetomaternal Doppler ultrasound and fetal cardiac function as well as (anti-)angiogenic factors in maternal serum are potential PD markers. These parameters should be assessed based on the added diagnostic and predictive value they provide, particularly in relation to the optimal induction of labor date for low-risk populations. In this context, the goal is to evaluate the potential with regard to an improved selection from the collective of pregnant women at term that may benefit from an elective induction of labor through the reduction of perinatal morbidity and mortality.

Optimal Date for Induction of Labor?

The results of a large randomized controlled trial concerning the clinical benefit of induction of labor at term (ARRIVE study: A Randomized Trial of Induction Versus Expectant Management) indicate that in primipara without relevant risk factors an elective induction of labor from 39 + 0 weeks of gestation (WG) may lower the caesarean section rate without negatively influencing the perinatal outcome 16 . Furthermore, a recent study of a large number of cases (n = 53 843) was able to demonstrate that the elective induction of labor from 39 + 0 WG did not seem to have an influence on the childʼs school performance at an age of 8 years 17 . Recently, an increased rate of IUFD could be observed when exceeding the delivery date and prolongating beyond 41 + 0 WG (SWEPIS study: SWEdish Post-term Induction Study), although methodological limitations – particularly those concerning the heterogeneity of the study population – need to be considered 18 . Moreover, a non-inferiority study published in the same year could not support these results concerning the benefit of induction of labor in 41 + 0 WG with regard to the perinatal mortality (INDEX study: Induction of labor at 41 weeks versus expectant management until 42 weeks) 19 . Based on these results, it cannot be directly concluded that exceeding the delivery date should generally be avoided and an induction of labor at 39 + 0 WG favored, in accordance with the ARRIVE study. It does, however, raise the question to what extent the “offer” of induction of labor at 41 + 0 WG, that is recommended in the national guidelines, should not only be an offer to pregnant women, but rather a medical recommendation based on these data 20 . Furthermore, a current Cochrane review on the question of induction of labor from 37 + 0 WG in a low-risk population (n = 34 randomized controlled trials of > 21 000 pregnant patients in total) showed that a significant reduction of perinatal mortality (0.4 vs. 3 deaths per 1000) can be achieved with induction of labor from 37 + 0 WG when compared to conservative management. The induced population demonstrated a lower caesarean section rate without an increase in the operative vaginal delivery rate and was also associated with fewer transfers to the neonatal intensive care unit (NICU) 21 . In contrast, however, a current epidemiological study of 39 199 viviparous children (singleton pregnancies) between 37 + 0 – 41 + 0 WG examined their neurocognitive development at the age of 8 months, 4 and 7 years – stratified by the WG at delivery. Here, a progress in gestational weeks up until 41 + 0 WG was associated with a significant increase in neurocognitive development scores 22 .

Definition “at Term”

A temporal subdivision of “term” into early (37 + 0 – 38 + 6 WG), full (39 + 0 – 40 + 6 WG) and late term (41 + 0 – 41 + 6 WG), as is suggested by Spong and colleagues, seems essential considering the variations of perinatal mortality between these time periods 23 . Worth mentioning here are two significant epidemiological studies that examined perinatal mortality (pre-, intra- and postpartal) at term: Based on a population of 700 878 singleton pregnancies between 37 + 0 and 43 + 0 WG, Smith et al. observed the lowest statistical risk for perinatal death at 38 + 0 WG (1.8/1000), with a continual increase up to 41 + 0 WG (3.8/1000). Beyond that, the mortality risk for the fetus significantly increases to 5.4/1000 (42 + 0) and 9.3/1000 (43 + 0) 24 . In contrast to this, a recent meta-analysis by Muglu et al. (n = 15 000 000 pregnancies) merely observed a significant risk increase beyond 41 + 0 WG (3.18/1000). Between 37 + 0 (0.11/1000) and 41 + 0 WG, it remained constant 25 .

Fig. 1 depicts a schematic and simplified overview of the term-dependent morbidity and mortality risk (early, full and late) in the form of a traffic light. Considering the typical perinatological PD situations such as late-onset SGA/FGR, preeclampsia (PE)/hypertensive disorders of pregnancy and insulin-dependent (gestational) diabetes, the gestational age limits beyond which an induction of labor should be strived for seem evident (late-onset FGR: 37 + 0 WG, late-onset SGA: 38 + 0 – 40 + 0 WG, late-onset PE: 37 + 0 WG, iGDM: 40 + 0 WG) 20 . In the high-risk population, the sensitive phase of late term (“red traffic light”) – with regard to perinatal morbidity and mortality – is either naturally not reached or the gestational age limit not surpassed.

Fig. 1

 Schematic depiction of the term-dependent morbidity and mortality risk (early, full and late term). A potential “term screening” (consisting of fetomaternal Doppler, fetal cardiac function, antiangiogenic factors) could aid in better assessing the APO risk of low-risk pregnant women and thus inducing labor at the right point in time.

But what about the low-risk pregnant women that may have a PD independent of EFW, CTG and amniotic fluid volume? Based on current information, a conservative approach should be chosen in the early term phase, however, at the very latest since the ARRIVE study, a larger scope of action considering the possibilities of induction of labor vs. conservative management is permissive during the full term phase. To better assess the perinatal risk of the aforementioned low-risk pregnancies and to avoid exceeding the due date on the basis of reliable, predictive markers for a PD-associated adverse perinatal outcome (APO), a “term screening” allowing the selection of cases with inapparent PD for induction of labor at full term (39 + 0 WG) would be optimal. In the following, the value and evidence supporting the use of fetomaternal Doppler ultrasound, fetal cardiac function indices and (anti-)angiogenic placental factors (sFlt-1, PlGF) as potential “screening tools” of the future shall be highlighted.

Fetomaternal Doppler Ultrasound

Investigations concerning the role of uterine Doppler ultrasound in the third trimester in the low-risk population (appropriate for gestational age – AGA: EFW ≥ 10th percentile) demonstrate a clear association with uteroplacental dysfunction in the form of an increased uterine vascular resistance (mean uterine artery pulsatility index: mUtA-PI > 95th percentile) and fetal cerebral blood flow redistribution, known as brain-sparing 26 . Furthermore, an increased mUtA-PI seems to be associated with a higher perinatal mortality regardless of the EFW, and therefore plays a relevant role in the context of prediction of perinatal mortality in addition to the EFW and the cerebroplacental ratio (CPR: PI of the middle cerebral artery [MCA]/PI of the umbilical artery [UA]) ( Fig. 2 ) 27 .

Fig. 2

 Overview of the fetomaternal Doppler indices, the relevant ratios (CPR, UCR, CPUR) and their pathophysiological significance in case of anomalies. CPR: cerebroplacental ratio, UCR: umbilicocerebral ratio, CPUR: cerebroplacental-uterine ratio, UA: umbilical artery, MCA: middle cerebral artery, UtA: uterine artery

Retro- as well as prospective studies on a large number of cases have described a correlation between a low CPR and an APO – independent of EFW 28 ,  29 ,  30 ,  31 ,  32 ,  33 ,  34 ,  35 . Systematic meta-analyses confirmed the association between low CPR and APO in the low-risk population, although the predictive power of CPR was low with an overall low APO prediction rate 36 ,  37 . Furthermore, the optimal CPR cut-off value in defining pathology is unclear (< 5th percentile, < 10th percentile, < 20th percentile, multiple of the median [MoM], < 1.1) and the results of previous studies are to be interpreted with regard to the time of CPR measurement and the study population 36 ,  38 . In a recent study involving n = 2052 patients, Ortiz et al. was able to demonstrate that the risk for an emergency surgical delivery in the case of late-term delivery only significantly increased beyond 41 + 0 WG with a CPR < 10th percentile in the AGA population (39% vs. 20%; p = 0.001) 39 . The much-discussed use of the inverse CPR (umbilicocerebral ratio: UCR = UA-PI/MCA-PI) ( Fig. 2 ) instead of the CPR shall not be covered in detail at this point. The inversion of the CPR has a verifiably significant effect on the distribution and interpretation of the resulting UCR variables 40 . At first, the use of the UCR instead of the CPR seems problematic considering the extensively available literature concerning the CPR. Nonetheless, data from the TRUFFLE 2 feasibility study showed that in the late-onset FGR population, the UCR had a significant correlation with an APO and the usage of the UCR (instead of the CPR) is mathematically justified due to the fact that pathological UCR values reach into infinity while pathological CPR values move asymptotically towards 0 41 .

The idea of integrating the maternal side of the placenta into the Doppler-ultrasound-based APO risk assessment and the description of the fetal condition gave rise to the first studies that highlight the role of the cerebro-placental-uterine ratio (CPUR = CPR/mUtA-PI) ( Fig. 2 ) in high- and low-risk populations 42 ,  43 ,  44 . In a population of n = 347 patients, Macdonald et al. was able to show for the first time that the CPUR had the strongest association with indicators for a late mild placental insufficiency and predicted more cases of FGR (BW < 3rd percentile) compared to the CPR and/or mUtA-PI by itself 42 . A multicenter prospective study showed that in the low-risk population (n = 804) at term, too, there was a six-fold increase in the rate of emergency surgical delivery due to intrapartal fetal distress as well as a higher rate of APO in cases with a CPUR < 10th percentile, even though the predictive power of the CPUR was moderate at best 43 . Morales-Rosello et al., however, could not determine an added predictive value of the CPUR with regard to APO when compared to the CPR in the low-risk population between 34 + 0 – 41 + 0 WG (n = 891) 44 .

The currently available results concerning fetomaternal Doppler ultrasound in the low-risk population (AGA fetuses) and its association with an APO, in particular in late-term cases, raise the question of whether abnormal Doppler indices can or even should be cause for clinical consequences (even in the case of physiological amniotic fluid volume and CTG). Taking into account the current data around the added value of induction of labor in the low-risk population at term or late term 16 ,  17 ,  18 , anomalies in the established fetomaternal Doppler indices should give rise to the consideration of whether the recommended offer of induction of labor at 41 + 0 20 in the S3 guideline should be a recommendation instead of an offer. At the very least, the authors believe that – if the fetomaternal Doppler ultrasound is properly used as part of the fetal monitoring in the low-risk population – an appropriate patient education and a participative form of decision-making should be employed when deciding on the timing of induction of labor during the late-term period.

Biomarkers – (Anti-)angiogenic Factors

Within the context of PE diagnostics, the sFlt-1/PlGF ratio has become a fixed component for diagnosis and an integral part of the national and international guidelines 45 , 46 , 47 , 48 . However, none of the randomized-controlled trials addressing the question of predicting (and improving) perinatal outcomes have to date evaluated the sFlt-1/PlGF ratio in pregnancies with PD (PE, FGR). The increasing tendency to use placental biomarkers to predict an APO in the PD population is reflected in recent work that observed an association between greatly elevated sFlt-1/PlGF levels (> 655 in < 34 + 0 WG, > 201 in ≥ 34 + 0 WG) and an APO or a shortened time interval till delivery due to perinatal complications 49 .

Preliminary work examining the value of (anti-)angiogenic factors in an unselected and low-risk near term population identified the potential of placental biomarkers to predict an APO. In a prospective (non-blinded) study (n = 795), Fiolna et al. analyzed the value of sFlt-1/PlGF determination (linked with the CPR and maternal risk factors) 24 h prior to induction of labor ≥ 37 + 0 WG. The authors did not find any added value using sFlt-1/PlGF with regard to the prediction of APO compared to only using maternal risk factors (+/− CPR). Nevertheless, a decreased PIGF serum level was significantly associated with an APO 50 . Another prospective blinded study (n = 207) of a low-risk population went through weekly PIGF and CPR measurements from 36 + 0 WG onwards. The aim of the study was to examine the predictive power of both PD markers relating to the indication for emergency surgical delivery due to intrapartal fetal distress. Bligh et al. were able to show that the combination of CPR and PlGF had a high predictive value in predicting emergency surgical delivery (sensitivity 100%, specificity 86%, false positive rate 14%). There was, however, no significant difference in the predictive power of CPR alone vs. the combination of CPR + PIGF [51]. Another prospective study of a late-term population (n = 426) determined that a PIGF < 5th percentile and sFlt-1/PlGF > 95th percentile was associated with a significantly shorter time interval until delivery (1.4 vs. 2.2 days) and used these results to generate reference values and sFlt-1 and PlGF percentile cut-offs for low-risk populations at > 40 + 0 WG 52 . The same study group conducted a prospective blinded study to assess the incidence of a PD-associated APO depending on the level of sFlt-1/PlGF. The authors reported significantly lower PlGF serum levels in the APO group 53 . These results support the hypothesis that, even in the low-risk population, PIGF can be seen as a general marker for placental health, and its role in the prediction and reduction of PD-associated APO as a result of syncytiotrophoblastic stress should be evaluated further in randomized controlled trials 51 ,  53 .

Fetal Cardiac Function

The fetal circulatory system is characterized by the adaptation of blood volume as needed in hypoxemic phases as a result of uteroplacental malperfusion. In these phases, there is a regulatory increase in blood flow to the adrenal glands, the brain and the myocardium 11 . This raises the question of the extent to which fetal cardiac function and cerebral perfusion are related in PD cases (measured by sonography) ( Fig. 3 ). The redistribution of the cardiac output (CO), among other things (such as chemoreceptors), is responsible for the brain-sparing effect observed in times of fetal hypoxia 54 ,  55 . Echocardiographic examinations of hypoxic fetuses have shown that an increased cerebral perfusion is associated with a shift of the CO to favor the left ventricle (LV) 56 ,  57 . The cerebral blood flow redistribution and vasodilation leads to a decrease in the LV afterload, while the arterial vasoconstriction of the blood vessels of the lower body half increases the afterload of the right ventricle (RV) 58 ,  59 . With an increasing degree of intrauterine hypoxia, however, these cardiac compensatory mechanisms are exhausted, resulting in a decrease of the CO 60 .

Fig. 3

 Schematic depiction of the correlation between the increase in myocardial and cerebral perfusion during placental dysfunction, as shown by sonographically measurable changes in cardiac function (left ventricular myocardial deformation = LV strain) and cerebroplacental Doppler ultrasound (brain-sparing).

In a prospective observational study (n = 270) with patients at > 36 + 0 WG, Alsolai et al. first examined the value of fetal cardiac function for predicting APO in a low-risk population. AGA fetuses that required an emergency surgical delivery due to intrapartal distress exhibited a lower LVCO, a higher RVCO and a lower CPR prenatally (measured within 2 weeks prior to delivery). Furthermore, the CPR and LVCO were significantly decreased in cases with an APO, and a positive correlation could be found between the LVCO and CPR 54 .

In a follow-up study of the same study group, which examined further cardiac function indices and their association with APO or cerebroplacental Doppler indices, a correlation between the CPR or MCA-PI and the global left/right ventricular peak systolic strain (GLVPSS/GRVPSS), measured using the two-dimensional speckle tracking echocardiography (2D-STE), was shown 55 . 2D-STE is a technique for measuring fetal myocardial function independent of the angle of insonation. It is based on an image-to-image analysis that tracks the movement of so-called “speckles” within the myocardium and allows to assess systolic myocardial deformation (strain) during the cardiac cycle. The analysis is performed using a four-chamber view, usually offline in the form of a post-processing technique 61 ( Fig. 3 ). In the aforementioned study by Alsolai et al., the GLVPSS and GRVPSS values positively correlated with the CPR and MCA PI values. The strain measurement reflects the mechanics of myocardial movement, so that the correlation of cerebroplacental Doppler and the strain suggests a subtle fetal cardiac dysfunction at the time of cerebral blood flow distribution. However, this correlation, as associated with the need for emergency surgical delivery, could only be observed for GLVPSS and the CPR 55 .

These results suggest that, in the context of a PD, the sonographically measurable cardiac function and the cerebral perfusion of the fetus are linked ( Fig. 3 ). In addition, there appears to be an association of subclinical fetal cardiac dysfunction with APO. This may potentially allow to stratify the low-risk population into pre- and intrapartal risk according to cardiac function measurements. The technical limitations of the cardiac function analysis due to factors such as fetal heart size, higher heart rates and motion artefacts, however, continue to present barriers to reproducibility. Therefore, the measured results and their clinical interpretation should be viewed critically 61 . Another limitation that must be considered at this point is the variability of strain anomalies: longitudinal strain values from SGA/FGR fetuses with a manifest PD have been measured as similar to, elevated and > 95th percentile when compared to AGA fetuses 62 ,  63 . At this point in time, the evidence required to confirm the added value of cardiac function analysis for predicting an APO, compared to the established fetal Doppler ultrasound, is lacking. Another question that has not yet been answered is whether the observed cardiac phenomena in PD cases are the result of adaptation and compensation or of impending decompensation of the fetus.

Ongoing Randomized Controlled Trials

One currently ongoing randomized controlled trial examining the role of (early term) PD screening in the low-risk population is the PROMISE trial. In the PROMISE trial (predicting intrapartum fetal compromise at term using the cerebroplacental ratio and placental growth factor levels), low-risk pregnant patients between 34 + 0 and 36 + 6 WG were randomized and assigned to two groups. Group 1 (the intervention group) was screened for PD (by CPR and PlGF) between 37 + 0 – 38 + 0 WG. Positive screen result patients (and thus high-risk patients: CPR < 20th percentile and PlGF < 33rd percentile) were then induced within 7 days. Negative screen result patients received standard care. Group 2 (control group) was not screened for PD but received standard care. The primary endpoint of the trial is to examine the effect of introducing an early term PD screening test (CPR + PlGF) to detect intrapartal fetal impairment for the purpose of reducing APO (emergency caesarean section, severe acidosis, 5-minute Apgar score ≤ 5 or perinatal death) 4 . The RATIO37 trial, performed by the Figueras study group, is also focusing on the area of early term PD screening. Among other things, its aim is to determine whether induction of labor from 37 + 0 WG based on CPR as the sole indicator of a PD can improve the perinatal outcome in the low-risk population 62 . Before clinical decisions (especially those concerning the sensitive early term phase) are made on the basis of Doppler ultrasound and/or (anti-)angiogenic PD markers, the results of these above-named randomized controlled trials should be awaited and considered.

Summary

The remaining placental reserve capacity at term plays a decisive role in the perinatal morbidity of mother and child. Considering advances made in the field of fetal monitoring, the routine examination methods currently used at term or during the late-term period (CTG/amniotic fluid volume) may be insufficient to detect placental dysfunction (PD). Both established and new fetomaternal ultrasound parameters as well as (anti-)angiogenic factors may be helpful to detect subclinical PD (EFW > 10th percentile, normal CTG/amniotic fluid volume). To envisage “term screening” as a viable option, the general medical requirements for screening (prevalence, sensitivity/specificity, means of intervention) including the health policy and financial aspects (general availability, efficient cost-benefit analysis, low risk) need to be considered. For now, however, the value of these PD markers in the low-risk population in terms of the optimal delivery date needs to be examined in randomized controlled trials on a large number of cases.

Einleitung

Mehr als ein Drittel aller Schwangeren werden in Deutschland nach ihrem errechneten Geburtstermin entbunden 1 . Entscheidend für die adäquate Versorgung des Fetus am Termin ist die plazentare Reserve. Neben dem intrauterinen Fruchttod (IUFT) ist eine plazentare Dysfunktion (PD) häufig ursächlich für eine intrapartale fetale Hypoxie, die mit schwerwiegenden Komplikationen wie Asphyxie und hypoxischer Enzephalopathie vergesellschaftet ist 2 . Die uterine Kontraktion und damit Kompression der Uteringefäße während des Geburtsvorgangs reduziert physiologischerweise die uteroplazentare Perfusion um bis zu 60% 3 . Die antenatale Plazentafunktion ist deshalb entscheidend, wenn es um die adäquate Reaktion des Fetus in dieser natürlichen Stresssituation geht. Oder anders ausgedrückt: Die PD erhöht das Risiko der neonatalen (5-min-Apgar < 7, niedriger Nabelschnurarterien-pH-Wert) und mütterlichen (operative Entbindung bedingt durch fetalen Disstress in Form eines pathologischen CTG bzw. einer pathologischen Fetalblutanalyse) Morbidität.

Bei einigen Schwangerschaften am Termin kommt es als Folge von unvorhersehbaren akuten Ereignissen wie Uterusruptur, Nabelschnurvorfall oder vorzeitiger Plazentalösung zur intrapartalen Hypoxie. Die meisten Fälle treten jedoch aufgrund einer allmählichen Abnahme der Fähigkeit des Fetus auf, den Geburtsprozess zu tolerieren 4 . Bis zu 60% der Feten, die unter Wehen ein Sauerstoffdefizit entwickeln, hatten zuvor keine offensichtlichen pränatalen Risikofaktoren 5 . Es ist wahrscheinlich, dass bei diesen Schwangerschaften vor dem Einsetzen der Uteruskontraktionen eine subklinische PD vorliegt, wenngleich der zugrunde liegende Prozess noch nicht vollständig verstanden ist 4 .

Angesichts des technischen Fortschritts im Bereich der fetalen Überwachung sind die bislang routinemäßig eingesetzten Untersuchungstechniken und „klassischen“ Marker der PD wie die Fruchtwassermenge, das fetale Schätzgewicht (SG) und das fetale Herzfrequenzmuster (FHF) am Termin womöglich unzureichend, wenn es um die adäquate Beurteilung der Plazentafunktion geht. Zwar sind Oligohydramnion (single deepest pocket < 2 cm 6 ), niedriges Schätzgewicht (SG) bzw. Abdomenumfang (AU) im Bereich der 3. – 10. (SGA: small for gestational age 7 ) bzw. < 3. Perzentile (P.) (FGR: fetal growth restriction 7 ) sowie pathologische Veränderungen des fetalen Herzfrequenzmusters (nach FIGO 8 ,  9 ) wegweisend für die Diagnosestellung einer PD, jedoch birgt die alleinige Konzentration auf diese Parameter das Risiko der Nichterkennung einer „inapparenten“ PD mit möglicher Auswirkung auf das perinatale Outcome. Hinzu kommen theoretische Limitierungen in der pathophysiologischen Klimax der PD (Oligohydramnion – aufgrund der fetalen renalen Minderdurchblutung – als typischerweise spätes Zeichen der PD) 10 ,  11 , technische Limitierungen aufgrund der eingeschränkten Reproduzierbarkeit und prognostischen Vorhersagekraft der Kardiotokografie (CTG) 8 ,  12 ,  13 ,  14 sowie – bezogen auf das SG – eine Cut-off-unabhängige Neuinterpretation der FGR-Situation (d. h. eine FGR und damit PD kann auch bei einem SG > 10. P. vorliegen) 7 und „idealen“ Geburtsgewichtsperzentile 15 .

Ziel dieser Arbeit ist es, eine aktuelle narrative Literaturübersicht im Kontext der PD-Detektion am Termin mittels komplementärer Marker zu geben. Zu diesen potenziellen PD-Markern zählen Parameter der fetomaternalen Doppler-Sonografie, (anti-)angiogene Faktoren im Serum der Mutter sowie Parameter der kardialen Funktion des Fetus. Die Parameter sollen vor dem Hintergrund ihres diagnostisch-prädiktiven Mehrwerts, insbesondere wenn es um den idealen Zeitpunkt der Geburtseinleitung im Niedrig-Risiko-Kollektiv geht, beleuchtet werden. Dabei gilt es, das Potenzial herauszuarbeiten in Bezug auf eine verbesserte Selektion des Kollektivs an Schwangeren am Termin, bei denen eine elektive Geburtseinleitung womöglich zur Reduktion der perinatalen Morbidität und Mortalität führen könnte.

Idealer Zeitpunkt der Geburtseinleitung?

Die Ergebnisse einer großen randomisiert-kontrollierten Studie zur Frage des klinischen Nutzen einer Geburtseinleitung am Entbindungstermin (ARRIVE-Studie: A Randomized Trial of Induction Versus Expectant Management) deuten darauf hin, dass bei Erstgebärenden ohne bedeutsame Risikofaktoren durch die elektive Geburtseinleitung ab 39 + 0 SSW die Sectiorate gesenkt werden kann ohne Negativbeeinflussung des perinatalen Outcomes 16 . Hinzu kommt, dass die elektive Geburtseinleitung ab 39 + 0 keinen Einfluss auf die Schulleistung im Alter von 8 Lebensjahren zu haben scheint, wie eine aktuelle Studie mit großer Fallzahl (n = 53 843) belegen konnte 17 . In der Phase der Terminüberschreitung konnte kürzlich eine erhöhte IUFT-Rate bei Prolongation über 41 + 0 SSW hinaus beobachtet werden (SWEPIS-Studie: SWEdish Post-term Induction Study), wenngleich methodische Schwächen – insbesondere, was die Heterogenität des Studienkollektivs betrifft – berücksichtigt werden müssen 18 . Zudem konnte eine im selben Jahr veröffentlichte Non-Inferiority-Studie die Ergebnisse hinsichtlich des Vorteils der Einleitung in 41 + 0 SSW bezogen auf die perinatale Mortalität nicht stützen (INDEX-Studie: Induction of labour at 41 weeks versus expectant management until 42 weeks) 19 . Zwar lässt sich aus den Ergebnissen nicht unmittelbar der Schluss ziehen, dass generell die Terminüberschreitung vermieden und auf Basis der ARRIVE-Studie eine Geburtseinleitung ab 39 + 0 SSW favorisiert werden sollte. Allerdings wirft es die Frage auf, inwieweit es sich bei dem in den nationalen Leitlinien empfohlenen „Angebot“ der Geburtseinleitung in 41 + 0 SSW an die Schwangere 20 auf Basis dieser Daten nicht nur um ein Angebot, sondern um eine medizinische Empfehlung handeln sollte. Hinzu kommt, dass eine aktuelle Cochrane-Analyse zur Frage der Geburtseinleitung ab 37 + 0 SSW im Low-Risk-Kollektiv (insgesamt n = 34 randomisiert-kontrollierte Studien mit > 21 000 Schwangeren) zu dem Ergebnis kommt, dass eine signifikante Verringerung der perinatalen Mortalität (0,4 gegenüber 3 Todesfällen pro 1000) durch eine Geburtseinleitung ab 37 + 0 SSW im Vergleich zum exspektativen Vorgehen erreicht werden kann. Zudem zeigten sich im eingeleiteten Kollektiv eine niedrigere Kaiserschnittrate ohne steigende Raten an vaginal-operativen Entbindungen sowie weniger Verlegungen auf die neonatale Intensivstation (NICU) 21 . Demgegenüber steht eine aktuelle epidemiologische Studie von 39 199 lebendgeborenen Kindern (Einlingsschwangerschaften) zwischen 37 + 0 – 41 + 0 SSW, bei denen – stratifiziert nach SSW bei Entbindung – die neurokognitive Entwicklung im Alter von 8 Monaten, 4 und 7 Jahren untersucht wurde. Hier zeigte sich mit fortschreitender SSW eine signifikante Verbesserung in den neurokognitiven Entwicklungs-Scores bis zur 41 + 0 SSW 22 .

Definition „am Termin“

Eine zeitliche Unterteilung von engl. „term“ bzw. „am Termin“ in Early (37 + 0 – 38 + 6 SSW), Full (39 + 0 – 40 + 6 SSW) und Late Term (41 + 0 – 41 + 6 SSW), wie sie von Spong und Kollegen vorgeschlagen wird, erscheint essenziell, da insbesondere die perinatale Mortalität in diesen Zeitabschnitten variiert 23 . Zwei bedeutsame epidemiologische Studien, welche die perinatale Mortalität (prä-, intra- und postpartal) am Termin untersuchten, sind hier zu nennen: Smith et al. konnte an einem Kollektiv von 700 878 Einlingsschwangerschaften zwischen 37 + 0 und 43 + 0 SSW das niedrigste statistische Risiko für einen perinatalen Tod in 38 + 0 SSW (1,8/1000) mit kontinuierlichen Anstieg bis 41 + 0 (3,8/1000) beobachten. Danach stieg das Mortalitätsrisiko für den Fetus deutlich auf 5,4/1000 (42 + 0) und 9,3/1000 (43 + 0) an 24 . In Abgrenzung dazu stieg in einer aktuellen Metaanalyse von Muglu et al. (n = 15 000 000 Schwangerschaften) das Risiko erst jenseits der 41 + 0 SSW (3,18/1000) signifikant an, wohingegen es zwischen 37 + 0 (0,11/1000) und 41 + 0 SSW konstant blieb 25 .

Abb. 1 zeigt schematisch und vereinfacht dargestellt das Term-abhängige Morbiditäts- und Mortalitätsrisiko (early, full und late) in Form einer Ampel. Mit Blick auf die perinatologischen „Klassiker“ der PD wie die Late-Onset SGA/FGR-Situation bzw. Präeklampsie (PE)/hypertensive Schwangerschaftserkrankung und den insulinpflichtigen (Gestations-)diabetes scheinen die Gestationsaltergrenzen, ab welchen eine Entbindung anzustreben ist, evident (Late-Onset FGR: 37 + 0 SSW, Late-Onset SGA: 38 + 0 – 40 + 0 SSW, Late-Onset PE: 37 + 0 SSW, iGDM: 40 + 0 SSW) 20 . Die – bezogen auf perinatale Morbidität und Mortalität – sensible Phase des Late-Term („rote Ampel“) wird in den Hoch-Risiko-Kollektiven naturgemäß nicht erreicht bzw. Gestationsaltergrenzen werden nicht überschritten.

Abb. 1

 Schematische Darstellung des Term-abhängigen Morbiditäts- und Mortalitätsrisikos (Early, Full und Late Term). Ein potenzielles „Term-Screening“ (fetomaternale Doppler, fetale kardiale Funktion, antiangiogene Faktoren) könnte dabei helfen, das APO-Risiko von Low-Risk-Schwangeren besser einschätzen zu können und eine rechtzeitige Geburtseinleitung zu veranlassen.

Doch was ist mit den „Niedrig“-Risiko-Schwangeren, bei denen womöglich eine SG, CTG und FW-Mengen unabhängige PD vorliegt? Während im Early-Term-Bereich ein exspektatives Vorgehen nach aktuellem Kenntnisstand gewählt werden sollte, erlaubt die Full-Term-Phase spätestens seit der ARRIVE-Studie mehr Handlungsspielraum mit den Möglichkeiten der Geburtseinleitung vs. einem exspektativem Vorgehen. Um das perinatale Risiko besagter Low-Risk-Schwangerschaften besser einschätzen zu können und um eine Terminüberschreitung auf Basis verlässlicher, prädiktiver Marker für ein PD-assoziiertes adverses perinatales Outcome (APO) zu vermeiden, wäre ein „Term-Screening“ ideal, welches es ermöglicht, Fälle mit inapparenter PD zu selektieren und eine Geburtseinleitung am Full-Term bzw. ab 39 + 0 SSW zu veranlassen. Auf die Rolle und Evidenz der fetomaternalen Doppler-Sonografie, fetaler kardialer Funktionsindizes und (anti-)angiogener plazentarer Faktoren (sFlt-1, PlGF) als mögliche „Screening-Instrumente“ der Zukunft soll im Folgenden eingegangen werden.

Fetomaternale Doppler-Sonografie

Untersuchungen zur Rolle der uterinen Doppler-Sonografie im 3. Trimenon im Low-Risk-Kollektiv (appropriate for gestational age – AGA: SG ≥ 10. P.) zeigen eine klare Assoziation aus uteroplazentarer Dysfunktion im Sinne der uterinen Widerstandserhöhung (mittlerer uteriner Pulsatilitätsindex: mUtA-PI > 95. P.) und zerebraler Blutflussumverteilung beim Fetus i. S. des Brain Sparing 26 . Hinzu kommt, dass ein erhöhter mUtA-PI unabhängig vom SG mit einer erhöhten perinatalen Mortalität assoziiert zu sein scheint und damit neben dem SG und der zerebroplazentaren Ratio (CPR: PI der mittleren Zerebralarterie [ACM]/PI der Umbilikalarterie [UA]) ( Abb. 2 ) eine nicht von der Hand zu weisende Rolle in der perinatalen Mortalitätsprädiktion spielt 27 .

Abb. 2

 Übersicht über fetomaternale Doppler-Indices, deren Quotienten (CPR, UCR, CPUR) und pathophysiologische Bedeutung im Falle der Auffälligkeit. CPR: zerebroplazentare Ratio, UCR: umbilikozerebrale Ratio, CPUR: zerebroplazentar-uterine Ratio, UA: Umbilikalarterie, ACM: A. cerebri media, UtA: Uterinarterie

In retro- und prospektiven Studien mit großen Fallzahlen wurde ein Zusammenhang zwischen niedriger CPR und einem APO – unabhängig vom SG – beschrieben 28  –  35 . Systematische Metaanalysen bestätigen den Zusammenhang zwischen niedriger CPR und APO im Low-Risk-Kollektiv, wenngleich die prädiktive Power der CPR gering ausfiel mit einer insgesamt niedrigen APO-Vorhersagerate 36 ,  37 . Zudem scheint der ideale CPR-Schwellenwert in Richtung Pathologie unklar (< 5. P., < 10. P., < 20. P., Multiple of the Median [MoM], < 1,1) und die Resultate bisheriger Studien sind als abhängig vom Zeitpunkt der CPR-Messung und Studienpopulation zu sehen 36 ,  38 . Ortiz et al. konnten hier kürzlich an einem Kollektiv von n = 2052 Patientinnen zeigen, dass im Falle der Terminüberschreitung erst ab 41 + 0 eine signifikante Risikoerhöhung für eine notfallmäßige operative Entbindung bei einer CPR < 10. P. im AGA-Kollektiv zu verzeichnen war (39% vs. 20%; p = 0,001) 39 . Auf die vielfach diskutierte Verwendung der inversen CPR (umbilikozerebrale Ratio: UCR = UA-PI/ACM-PI) ( Abb. 2 ) anstelle der CPR soll hier im Detail nicht eingegangen werden. Die Umkehrung der CPR hat nachweislich einen signifikanten Einfluss auf die Verteilung und Interpretation der resultierenden UCR-Variablen 40 . Zwar erscheint die Verwendung der UCR anstelle von der CPR angesichts der umfangreich vorhandenen Literatur zur CPR teilweise schwierig. Dennoch haben die Daten der TRUFFLE2-Feasibility-Studie im Late-Onset FGR-Kollektiv gezeigt, dass die UCR signifikant mit einem APO korreliert und rein mathematisch betrachtet ihre Verwendung (anstelle der CPR) aufgrund der Tatsache gerechtfertigt ist, als dass pathologische UCR-Werte ins Unendliche reichen, während die CPR-Pathologie sich asymptotisch der 0 annähert 41 .

Aus der Überlegung heraus, die mütterliche Seite der Plazenta in die Doppler-Sonografie-basierende APO-Risikoabschätzung und fetale Zustandsbeschreibung zu integrieren, gehen erste Studien hervor, welche die Rolle der zerebroplazentar-uterinen Ratio (CPUR = CPR/mUtA-PI) ( Abb. 2 ) im High- und Low-Risk-Kollektiv beleuchten 42 ,  43 ,  44 . Macdonald et al. konnten erstmalig an einem Kollektiv von n = 347 Patientinnen zeigen, dass die CPUR die stärkste Assoziation mit Indikatoren für eine späte, milde Plazentainsuffizienz aufwies und im Vergleich zur CPR und/oder mUtA-PI allein mehr Fälle von FGR (BW < 3. P.) prädizierte 42 . Auch im Niedrig-Risiko-Kollektiv (n = 804) am Termin zeigte sich in einer multizentrischen prospektiven Studie eine 6-fach höhere Rate an notfallmäßigen operativen Entbindungen aufgrund von fetalem Disstress sub partu sowie eine höhere APO-Rate bei Fällen mit einer CPUR < 10. P., wenngleich die prädiktive Power der CPUR nur moderat ausfiel 43 . Morales-Rosello et al. hingegen konnte keinen prädiktiven Mehrwert der CPUR im Vergleich zur CPR im Low-Risk-Kollektiv zwischen 34 + 0 – 41 + 0 SSW (n = 891) bezogen auf die APO-Prädiktion feststellen 44 .

Die vorliegenden Ergebnisse zur fetomaternalen Doppler-Sonografie im Low-Risk-Kollektiv (AGA-Feten) werfen die Frage auf, ob aufgrund der Assoziation mit einem APO insbesondere in der Terminüberschreitung eine klinische Konsequenz aus auffälligen Doppler-Indices abgeleitet werden kann bzw. sollte (selbst bei unauffälliger FW-Menge und unauffälligem CTG). Vor dem Hintergrund aktueller Daten zum Mehrwert der Geburtseinleitung im Low-Risk-Kollektiv in Terminnähe bzw. in der Terminüberschreitung 16 ,  17 ,  18 ist bei Auffälligkeit von etablierten fetomaternalen Doppler-Indices zu überdenken, inwieweit es sich bei dem in der S3-Leitlinie empfohlenen Angebot der Geburtseinleitung in 41 + 0 20 nicht um ein Angebot, sondern um eine Empfehlung handeln sollte. Zumindest verlangt es nach Einschätzung der Autoren – sofern die fetomaternale Doppler-Sonografie regelhaft angewandt wird in der fetalen Überwachung im Low-Risk-Kollektiv – eine adäquate Aufklärung der Patientin und partizipative Entscheidungsfindung, wenn es um die Frage des Zeitpunkts der Geburtseinleitung in der Terminüberschreitung geht.

Biomarker – (anti-)angiogene Faktoren

Im Rahmen der PE-Diagnostik ist die sFlt-1/PlGF-Ratio fester Bestandteil in der Diagnosestellung der PE geworden und hat Einzug in nationale und internationale Leitlinien gehalten 45 ,  46 ,  47 ,  48 . Bislang existiert jedoch keine randomisiert-kontrollierte Studie zur Frage der perinatalen Outcome-Prädiktion (und -Verbesserung) im Kollektiv der Schwangerschaften mit PD (PE, FGR) anhand der sFlt-1/PlGF-Ratio. Die zunehmende Tendenz, plazentare Biomarker im PD-Kollektiv für die APO-Prädiktion zu verwenden, zeigt sich in aktuellen Arbeiten, die eine Korrelation aus stark erhöhten sFlt-1/PlGF-Werten (> 655 in < 34 + 0 SSW, > 201 in ≥ 34 + 0 SSW) und einem APO bzw. verkürzten Zeitintervall bis zur Entbindung aufgrund von perinatalen Komplikationen beobachten konnten 49 .

Erste Arbeiten zum Stellenwert (anti-)angiogener Faktoren im unselektierten und Low-Risk-Kollektiv in Terminnähe zeigen ein Potenzial der plazentaren Biomarker, wenn es um die APO-Prädiktion geht. Fiolna et al. untersuchten in einer prospektiven (nicht verblindeten) Studie (n = 795) den Stellenwert der sFlt-1/PlGF-Bestimmung (zusammen mit der CPR und anamnestischen mütterlichen Risikofaktoren) 24 h vor Geburtseinleitung in ≥ 37 + 0 SSW. Die Autoren fanden keinen Mehrwert von sFlt-1/PlGF bezogen auf die APO-Prädiktion im Vergleich zur alleinigen Verwendung von mütterlichen Risikofaktoren (+/− CPR). Dennoch zeigte sich ein erniedrigter PlGF-Serumspiegel signifikant assoziiert mit einem APO 50 . In einer prospektiv-verblindeten Studie (n = 207) im Low-Risk-Kollektiv wurde ab 36 + 0 SSW wöchentlich PlGF bestimmt sowie die CPR gemessen. Untersucht werden sollte die prädiktive Power beider PD-Marker bezogen auf die Notwendigkeit der notfallmäßigen operativen Entbindung aufgrund von fetalem Disstress sub partu. Hier konnten Bligh et al. zeigen, dass die Kombination aus CPR und PlGF mit einem hohen prädiktiven Nutzen bezogen auf die Prädiktion der notfallmäßigen operativen Entbindung (Sensitivität 100%, Spezifität 86%, Falsch-positiv-Rate von 14%) verbunden war. Allerdings zeigte sich kein signifikanter Unterschied in der Prädiktionsstärke CPR allein vs. Kombination CPR + PlGF [51]. In der Terminüberschreitung zeigte sich in einer prospektiven Studie (n = 426), im Rahmen derer Referenzwerte und Perzentilen-Cut-offs für sFlt-1 und PlGF im Low-Risk-Kollektiv in > 40 + 0 SSW generiert wurden, dass PlGF < 5. P. und sFlt-1/PlGF > 95. P. mit einem signifikant kürzeren Zeitintervall bis zur Geburt verbunden war (1,4 vs. 2,2 Tage) 52 . Aus derselben Arbeitsgruppe folgte eine prospektiv-verblindete Studie, in der das Auftreten eines PD-assoziierten APO in Abhängigkeit vom sFlt-1/PlGF-Level untersucht wurde. Die Autoren berichteten von signifikant niedrigeren PlGF-Serumlevels in der APO-Gruppe 53 . Die Ergebnisse unterstützen die Hypothese, dass PlGF als ein genereller Marker der plazentaren Gesundheit auch im Low-Risk-Kollektiv gesehen werden kann, dessen Rolle in der Vorhersage und Reduktion eines PD-assoziierten APO aufgrund synzitiotrophoblastären Stresses in randomisiert-kontrollierten Studien geklärt werden sollte 51 ,  53 .

Fetale kardiale Funktion

Der fetale Kreislauf zeichnet sich durch eine bedarfsgerechte Anpassung des Blutvolumens in Phasen der Hypoxämie aufgrund einer uteroplazentaren Malperfusion aus. So kommt es regulatorisch zu einer Blutflusszunahme im Bereich der Nebennieren, des Gehirns und des Myokards 11 . Insofern stellt sich die Frage, inwieweit die fetale Herzfunktion – und Hirnperfusion bei einer vorliegenden PD (sonografisch messbar) zusammenhängen ( Abb. 3 ). Die Umverteilung des kardialen Auswurfvolumens (CO) ist unter anderem (neben Chemorezeptoren) für den Brain-Sparing-Effekt verantwortlich, der in Zeiten der fetalen Hypoxie beobachtet wird 54 ,  55 . Echokardiografische Untersuchungen an hypoxischen Feten haben gezeigt, dass bei einer erhöhten zerebralen Durchblutung ein Shift im CO zugunsten des linken Ventrikels (LV) zu beobachten ist 56 ,  57 . Die zerebrale Blutflussumverteilung und Vasodilatation führt zu einer Verringerung der LV-Nachlast, während die arterielle Vasokonstriktion der Gefäße der unteren Körperhälfte die rechtsventrikuläre (RV) Nachlast erhöht 58 ,  59 . Mit steigendem Grad der intrauterinen Hypoxie erschöpfen sich jedoch diese kardialen Schutzmechanismen im Sinne einer Verringerung des CO 60 .

Abb. 3

 Schematische Darstellung des Zusammenhangs aus myokardialer und zerebraler Perfusionszunahme im Rahmen der plazentaren Dysfunktion ausgedrückt durch sonografisch nachweisbare Veränderungen der kardialen Funktion (linksventrikuläre systolische Myokarddeformation = LV Strain) und des zerebroplazentaren Dopplers (Brain Sparing).

Alsolai et al. untersuchten erstmalig in einer prospektiven Beobachtungsstudie (n = 270) in > 36 + 0 SSW den Stellenwert der fetalen kardialen Funktion im Low-Risk-Kollektiv bezogen auf die APO-Prädiktion. AGA-Feten, bei denen aufgrund von intrapartalem Disstress eine notfallmäßige operative Entbindung erforderlich war, wiesen pränatal (innerhalb von 2 Wochen vor der Geburt gemessen) ein niedrigeres LVCO, ein höheres RVCO und eine niedrigere CPR auf. Zudem zeigten sich die CPR und das LVCO signifikant niedriger in Fällen mit einem APO und es konnte eine positive Korrelation zwischen LVCO und CPR beobachtet werden 54 .

In einer Folgestudie aus derselben Arbeitsgruppe, im Rahmen derer weitere kardiale Funktionsindizes und deren Assoziation mit APO bzw. deren Korrelation mit zerebroplazentaren Doppler-Indices untersucht wurde, zeigte sich unter anderem eine Korrelation aus CPR bzw. MCA-PI und der mittels 2-dimensionaler Speckle-Tracking-Echokardiografie (2-D-STE) gemessenen globalen links- (GLVPSS) und rechtsventrikulären (GRVPSS) Myokarddeformation in der Systole 55 . 2-D-STE ist eine winkelunabhängige Technik zur Messung der fetalen Myokardfunktion. Hintergründig steht eine Bild-zu-Bild-Analyse, im Rahmen derer die Bewegung von sogenannten „Speckles“ innerhalb des Myokards nachverfolgt wird (Tracking). Dadurch kann die systolische Myokarddeformation (Strain) innerhalb des Herzzyklus beurteilt werden. Die Analyse erfolgt auf Basis eines 4-Kammer-Blicks in der Regel offline im Sinne eines Post-Processing-Verfahrens 61 ( Abb. 3 ). In der o. g. Studie von Alsolai et al. korrelierten GLVPSS- und GRVPSS-Werte positiv mit CPR- und MCA-PI-Werten. Da die Strain-Messung die Mechanik der Myokardbewegung widerspiegelt, legt die Korrelation aus zerebroplazentarem Doppler und Strain das Vorhandensein einer subtilen kardialen Dysfunktion des Fetus zum Zeitpunkt der zerebralen Blutflussumverteilung nahe. Allerdings konnte diese Korrelation in Assoziation mit der Notwendigkeit einer notfallmäßigen operativen Entbindung nur für GLVPSS und der CPR beobachtet werden 55 .

Die Ergebnisse lassen vermuten, dass die sonografisch messbare Herzfunktion und zerebrale Perfusion des Fetus im Rahmen einer PD zusammenhängen ( Abb. 3 ). Zudem scheint es eine Assoziation aus subklinischer kardialer Dysfunktion des Fetus und einem APO zu geben. Hier kann ein Potenzial der kardialen Funktionsmessung im Low-Risk-Kollektiv gesehen werden, wenn es um die prä- und intrapartale Risikostratifizierung geht. Allerdings sorgen technische Limitierungen der kardialen Funktionsanalyse durch Faktoren wie beispielsweise der fetalen Herzgröße und höheren Herzfrequenz sowie Bewegungsartefakten nach wie vor für eine eingeschränkte Reproduzierbarkeit. Dies erfordert einen kritischen Blick auf gewonnene Ergebnisse und deren klinische Interpretation 61 . Hier muss auch einschränkend die Variabilität im Vorhandensein einer Strain-„Abnormalität“ berücksichtigt werden: So wurden longitudinale Strain-Werte bei SGA/FGR-Feten mit manifester PD als vergleichbar, erhöht und > 95. Perzentile im Vergleich zu AGA-Feten beschrieben 62 ,  63 . Hinzu kommt, dass der Beleg für einen prädiktiven Mehrwert der kardialen Funktionsanalyse gegenüber der etablierten fetalen Doppler-Sonografie bezogen auf die APO-Prädiktion bislang fehlt. Auch bleibt die Frage offen, inwieweit die beobachteten kardialen Phänomene bei vermuteter PD im Sinner einer kompensierten Anpassung oder drohenden Dekompensation des Fetus zu werten sind.

Laufende randomisiert-kontrollierte Studien

Eine derzeit laufende randomisiert-kontrollierte Studie, welche die Rolle des PD-Screening (Early-Term) im Low-Risk-Kollektiv untersucht, ist die PROMISE-Studie. In der PROMISE-Studie (Predicting intrapartum fetal compromise at term using the cerebroplacental ratio and placental growth factor levels) findet eine Randomisierung von Low-Risk-Schwangeren zwischen 34 + 0 und 36 + 6 SSW statt. Es werden 2 Gruppen gebildet: Gruppe 1 (Interventionsgruppe) erhält ein PD-Screening (CPR und PlGF) zwischen 37 + 0 – 38 + 0 SSW. Positiv gescreente Patientinnen (und damit High-Risk: CPR < 20. P. und PlGF < 33. P.) erhalten binnen 7 Tagen eine Geburtseinleitung, die negativ gescreenten Patientinnen erhalten die Standardbetreuung. Gruppe 2 (Kontrollgruppe) erhält kein PD-„Screening“ und ebenfalls die Standardbetreuung. Primäres Ziel der Studie ist es, den Effekt der Einführung eines Early-Term PD-Screening-Tests (CPR + PlGF) auf eine intrapartale fetale Beeinträchtigung i. S. der APO-Reduktion (Notkaiserschnitt, schwere Azidose oder 5-min-Apgar-Score ≤ 5 oder perinataler Tod) zu untersuchen 4 . Auch die RATIO37-Studie aus der Figueras-Arbeitsgruppe beschäftigt sich mit dem PD-Screening im Bereich des Early-Term. Sie soll unter anderem untersuchen, ob die Geburtseinleitung ab 37 + 0 SSW auf Basis der CPR als alleiniger Indikator einer PD das perinatale Outcome im Low-Risk-Kollektiv verbessern kann 62 . Bevor auf Basis dopplersonografischer und/oder (anti-)angiogener PD-Marker klinische Entscheidungen (insbesondere in der sensiblen Early-Term-Phase) abgeleitet werden, sollten die Ergebnisse der o. g. randomisiert-kontrollierten Studien abgewartet werden.

Zusammenfassung

Die verbleibende plazentare Reserve am Termin ist entscheidend für die perinatale Morbidität von Kind und Mutter. Angesichts des Fortschritts im Bereich der fetalen Überwachung sind die bislang routinemäßig eingesetzten Untersuchungstechniken am Termin bzw. in der Terminüberschreitung (CTG/FW-Menge) womöglich unzureichend, wenn es um die Detektion der PD geht. Bewährte und neue fetomaternale US-Parameter sowie (anti-)angiogene Faktoren können womöglich bei der Detektion der subklinischen (SG > 10. P., CTG/FW-Menge normal) PD hilfreich sein. Im Falle eines gedachten „Term-Screenings“ müssen neben allgemeingültigen medizinisch-inhaltlichen Anforderungen an eine Screening-Untersuchung (Prävalenz, Sensitivität/Spezifität, Interventionsmöglichkeiten) insbesondere auch gesundheitspolitische/-ökonomische Aspekte (allgemeine Verfügbarkeit, effiziente Kosten-Nutzen-Analyse, geringes Risiko) geprüft werden. Vorerst sollte jedoch der Stellenwert der PD-Marker im Low-Risk-Kollektiv bezogen auf die Frage des idealen Entbindungszeitpunkts in randomisiert-kontrollierten Studien mit großer Fallzahl geklärt werden.