[2/m-Fever 39.5 °C for 5 days].

Prüfungssimulation

Fallschilderung

Anamnese und körperliche Untersuchung

In der Notfallambulanz wird Ihnen ein 2‑jähriger Junge mit Fieber bis 39,5 °C seit 5 Tagen vorgestellt. Auf Nachfrage berichtet die Mutter, dass sich das Fieber bei dem Kind schlecht senken lasse, und dass ihr gerötete Augen, ein schlechtes Trinkverhalten sowie ein hohes Schlafbedürfnis aufgefallen seien. In der körperlichen Untersuchung sehen Sie ein wehriges Kind in reduziertem Allgemeinzustand mit generalisiertem makulösen Exanthem, ödematösen Handflächen, gerötetem Rachenring, geschwollenen Lippen und zervikal multiplen bis 1,5 cm vergrößerten Lymphknoten. Der Junge erscheint endgradig nackensteif.

Auffällige Laborwerte

Leukozytenzahl 25.000/µl, Neutrophile 90 %, Thrombozytenzahl 250.000/µl, C‑reaktives Protein (CRP) 15 mg/dl, Albumin 2,5 g/dl, Natrium 129 mmol/l, Kreatinin (Crea) 0,5 mg/dl; Urin: 100 Leukozyten/µl.

Prüfungsfragen

Was sind die Leitsymptome in diesem Fall?

Welche anamnestischen Angaben und klinischen Befunde stützen Ihre Verdachtsdiagnose?

Welche Differenzialdiagnosen kommen primär in Betracht?

Welchen Stellenwert hat die anamnestische Angabe der Mutter, dass ihr beim Kind gerötete Augen aufgefallen seien?

Wie bewerten Sie in dieser Konstellation eine „Severe-acute-respiratory-syndrome-coronavirus-2“-Exposition?

Wegen der Nackensteifigkeit entscheiden Sie sich zu einer Lumbalpunktion. Im Liquor finden sich 120 Leukozyten/µl, eine Glucosekonzentration von 70 mg/dl und ein Gesamtproteinspiegel von 30 mg/dl. Müssen Sie die Diagnose ändern?

Welche Therapieoptionen existieren für dieses Krankheitsbild?

In welchem Zeitraum sollte die Behandlung beginnen, und worauf ist im Verlauf zu achten?

Antworten

Was sind die Leitsymptome in diesem Fall?

Die Leitsymptome in diesem Fall sind das Fieber über 5 Tage und die Konjunktivitis. Anhand der vorliegenden Anamnese-Befund-Konstellation ist ein breites Spektrum als Ursache zu bedenken (Tab. 1).

Infektionserkrankungen	Systemische Erkrankungen
Viral, z. B. Masernviren Adenoviren, Enteroviren EBV HHV 6 Parvovirus B19 Hantaviren	Stevens-Johnson-Syndrom „Toxic shock syndrome“ Systemische juvenile idiopathische Arthritis (Still-Syndrom) „Staphylococcal scalded skin syndrome“ Andere Vaskulitiden Autoinflammatorische Erkrankungen PIMS-TS/MIS‑C
Bakteriell, z. B. Streptokokken Mykoplasmen Leptospiren

EBV Epstein-Barr-Viren, HHV humane Herpesviren, MIS‑C „multisystem inflammatory syndrome in children“, PIMS-TS „pediatric inflammatory multisystem syndrome temporally associated with SARS-CoV-2“

Aufgrund der Dauer des Fiebers und des reduzierten Allgemeinzustands sollten Sie zügig über das weitere Vorgehen entscheiden und weitere diagnostische Schritte einleiten.

Welche anamnestischen Angaben und klinischen Befunde stützen Ihre Verdachtsdiagnose?

Die beschriebene Konstellation lässt an das Kawasaki-Syndrom (KS), eine akute systemische Vaskulitis kleiner und mittelgroßer Gefäße, denken. Bei diesem seit 5 Tagen fiebernden Kind liegen alle klassischen KS-Symptome (Abb. 1) vor [1, 2]. Diese umfassen:

oropharyngeale Veränderungen, Lacklippen, trockene, rissige Lippen, Erdbeerzunge,

bilaterale konjunktivale Injektion ohne Exsudation,

Extremitätenbeteiligung mit Schwellung bzw. Rötung der Hände und Füße (im Verlauf Hautschuppungen, meist an Fingern und Zehen ab der 2. bis 3. Woche),

polymorphes, stammbetontes Exanthem,

zervikale meist unilaterale Lymphadenopathie > 1,5 cm.

Die klinischen Symptome können zeitlich versetzt auftreten und von weiteren unspezifischen Befunden und Symptomen begleitet sein.

Laborchemisch ist der Nachweis der systemischen Inflammation obligat. Hierzu gehören erhöhte Werte für das CRP, die Blutkörperchensenkungsgeschwindigkeit (BSG) und eine Neutrophile, häufig auch eine normozytäre, normochrome Anämie. Im Verlauf ist eine Thrombozytose charakteristisch.

Unspezifisch erhöht sind meist Leberenzyme und Bilirubin; eine Hypalbuminämie kann ebenso wie eine Hyponatriämie vorkommen.

Im Zuge der differenzialdiagnostischen Abklärung müssen Urinuntersuchungen, mikrobiologische Keimnachweise und je nach klinischer Präsentation auch Liquoruntersuchungen durchgeführt werden.

Typisch, aber insbesondere initial nicht immer nachweisbar, sind Gefäßdilatationen und Aneurysmen im Bereich der Koronargefäße. Korrelat dieser Veränderungen sind Infiltrationen der Gefäßwand durch Lymphozyten, Plasmazellen, Eosinophile und Makrophagen. Das Ausmaß des Schadens kann von einer (meist reversiblen) Koronardilatation bis zu großen, Riesenaneurysmen der Koronararterien (> 8 mm) führen. Um das Vorhandensein oder das Ausmaß der Koronarbeteiligung (sogenannter Z‑Score) zu erfassen, muss frühzeitig eine Echokardiographie erfolgen und auch bei initial unauffälligem Befund – insbesondere bei anhaltendem Fieber – wiederholt werden.

Merke.

Für die Diagnose des KS existieren keine pathognomonischen Befunde; sie muss anhand der diagnostischen Kriterien gestellt werden. Der klinischen Beobachtung kommt eine besondere Bedeutung zu.

Die anamnestischen Angaben sollen in die Diagnosestellung einbezogen werden, da die Symptome auch sequenziell auftreten können.

Fehlende Entzündungswerte schließen die Diagnose des KS aus.

Eine Echokardiographie sollte früh durchgeführt und ggf. wiederholt werden, sowohl um einen differenzierten Ausgangsbefund zu erheben, als auch um eine im Verlauf auftretende Erweiterung der Koronararterien rechtzeitig zu detektieren.

Welche Differenzialdiagnosen kommen primär in Betracht?

Das differenzialdiagnostische Vorgehen sollte zügig erfolgen und die Aspekte Anamnese, körperliche Untersuchung, Vitalparameter, Labor- und Urinuntersuchung sowie ggf. bildgebende Untersuchungen wie Röntgen- oder Ultraschalluntersuchungen umfassen.

Das Ziel sollte sein, die häufigste Fieberursache bei Kindern, nämlich Infektionserkrankungen, zügig und differenziert zu adressieren. Häufige virale oder bakterielle Erreger finden sich in Tab. 1.

Auch Systemerkrankungen können sich ähnlich wie das KS manifestieren. Hierzu zählen neben Erkrankungen wie z. B. dem Stevens-Johnson-Syndrom auch autoinflammatorische Erkrankungen wie eine systemische juvenile idiopathische Arthritis (Still-Syndrom) oder die Gruppe der Makrophagenaktivierungssyndrome, die genetisch, idiopathisch, infektionsgetriggert oder sekundär zu anderen Autoimmun- oder Autoinflammationserkrankungen auch getriggert durch ein KS auftreten können.

Welchen Stellenwert hat die anamnestische Angabe der Mutter, dass ihr beim Kind gerötete Augen aufgefallen seien?

Gerötete Augen im Zusammenhang mit Fieber sind hochverdächtig auf eine systemische Erkrankung. Dieser Verdacht wird durch ein bilaterales Auftreten sowie bei fehlendem Nachweis eitrigen Sekrets erhärtet. Gerötete Augen im Sinne einer konjunktivalen „Injektion“ entzündeter Gefäße kommen bei zwischen 80 und 90 % der Patienten mit einem KS vor.

Auch wenn dieser Befund zum Zeitpunkt der Untersuchung nicht mehr vorliegt, sollte die anamnestische Angabe der Mutter eindeutig als weiteres Kriterium gewertet werden. Dies gilt für sämtliche anderen in den Klassifikationskriterien aufgeführten Symptome und Befunde. Grundsätzlich müssen für die Diagnose des KS nicht alle Befunde gleichzeitig nachweisbar sein. Vielmehr ist das sequenzielle Auftreten der Symptomatik zu bewerten und in die Diagnose zu integrieren.

Im Allgemeinen sollte bei der Diagnosefindung „lang anhaltendes Fieber bei Kleinkind mit systemischen Zeichen“ stets ein KS in der Differenzialdiagnose berücksichtigt werden. Für die Diagnose sollen 4 von den 5 im Abschn. „Welche anamnestischen Angaben und klinischen Befunde stützen Ihre Verdachtsdiagnose?“ aufgeführten Kriterien vorhanden sein.

Sind zum aktuellen Zeitpunkt und nach präziser Bewertung der anamnestischen und klinischen Angaben und Befunde nicht alle klassischen Befunde für ein KS vorhanden, ist die Diagnose eines inkompletten KS zu diskutieren.

Wie bewerten Sie in dieser Konstellation eine „Severe-acute-respiratory-syndrome-coronavirus-2“-Exposition?

Seit dem Frühjahr 2020 ist ein neues Krankheitsbild bekannt, das eine inflammatorische Symptomatik nach einer Infektion mit dem „severe acute respiratory syndrome coronavirus 2“ (SARS-CoV-2) aufweist, das „pediatric inflammatory multisystem syndrome temporally associated with CoV-2“ (PIMS-TS) oder „multisystem inflammatory syndrome in children (MIS-C)“.

Diese Erkrankung tritt zwischen 4 und 6 Wochen nach einer – meist mild oder inapparent verlaufenden – Akutinfektion mit SARS-CoV‑2 auf.

Das Befundspektrum ist sehr breit; von der WHO sowie anderen Fachgesellschaften wie der Deutschen Gesellschaft für Infektiologie (DGPI) wurden Falldefinitionen zu diesem Symptomenkomplex entwickelt (s. hierzu auch die Homepage der Deutschen Gesellschaft für Pädiatrische Infektiologie, https://dgpi.de/stellungnahme-medikamentoesen-behandlung-kindern-covid-19/).

Die häufigsten Befunde und Symptome sind hohes Fieber, gastrointestinale Beschwerden mit Bauchschmerzen, Erbrechen, Diarrhö, ein generalisiertes makulöses – oft auch palmoplantares – Exanthem, Rötung der Mundschleimhaut, Konjunktivitis, myokardiale Dysfunktion, Perikarditis, Herzrhythmusstörungen und arterielle Hypotonie. Allerdings kann auch – wie bei der akuten SARS-CoV-2-Infektion – eine bronchopulmonale Symptomatik vorhanden sein.

Auffallend sind häufig eine Lympho- und eine Thrombopenie, ganz im Gegensatz zu einem KS. Typischerweise sind die Konzentrationen des „N-terminal prohormone of brain natriuretic peptide“ (NT-pro BNP) und teilweise auch des Troponin T erhöht. Insbesondere bei Kleinkindern ist eine breite Überlappung zum KS vorhanden.

Die diagnostische Abgrenzung des klassischen KS vom PIMS-TS/MIS‑C kann schwierig sein.

Hilfreich können schwerwiegendere Organbeteiligungen mit vorherrschender gastrointestinaler Beschwerdesymptomatik sowie Laborbefunde wie eine ausgeprägte Lympho- und Thrombozytopenie sowie eine Hypoproteinämie und Gerinnungsaktivierung sein; diese sind beim KS eher selten zu finden.

Wegen der Nackensteifigkeit entscheiden Sie sich zu einer Lumbalpunktion. Im Liquor finden sich 120 Leukozyten/µl, eine Glucosekonzentration von 70 mg/dl und ein Gesamtproteinspiegel von 30 mg/dl. Müssen Sie die Diagnose ändern?

Eine Liquorpleozytose sollte in der Gesamtkonstellation mit systemischer Entzündungsreaktion keinesfalls zu einem Verwerfen der Diagnose führen, ganz im Gegenteil: Die sterile Meningitis ist Teil des Symptomenspektrums beim KS.

Welche Therapieoptionen existieren für dieses Krankheitsbild?

Das KS ist mit bis zu 500 Neuerkrankungen/Jahr in Deutschland zwar selten, sollte dennoch so früh wie möglich erkannt und behandelt werden, um bleibende Schäden, u. a. durch koronararterielle Aneurysmata (KAA), zu verhindern.

Differenzialtherapeutisches Vorgehen.

Mit der zunehmenden Kenntnis und Präzisierung von Risikofaktoren für die Entwicklung der KAA wurde in den letzten Jahren folgendes differenzialtherapeutisches Vorgehen entwickelt (Abb. 2):

Neben der bekannten Gabe von intravenösen Immunglobulinen (IVIG) und Acetylsalicylsäure (ASS) soll bei Vorliegen mindestens eines der folgenden Risikofaktoren bereits initial Prednisolon verabreicht werden [3]:

initial dilatierte Koronararterien (Z-Score ≥ 2),

Patientenalter ≤ 1 Jahr,

schwerer Krankheitsverlauf z. B. Makrophagenaktivierungssyndrom, Schock.

Darüber hinaus soll eine Steroidgabe erwogen werden, bei Vorliegen von mindestens einem der folgenden klinischen Kriterien:

Patientenalter ≥ 7 Jahre,

männliches Geschlecht,

pathologische Laborwerte (deutlich erhöhte Inflammationsparameter, erhöhte Leberenzyme, Hypalbuminämie, Anämie, Hyponatriämie),

Krankheitsdauer bis zum Therapiebeginn ≤ 4 oder > 14 Tage.

Bei Nachweis von Risikofaktoren soll initial eine Steroidtherapie erfolgen.

Therapierefraktäre Verläufe.

Therapierefraktäre Verläufe bringen ein erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre Schäden mit sich.

Eine medikamentöse Zytokinblockade von Interleukin‑1 (Anakinra), Tumor-Nekrose-Faktor‑α (Infliximab) oder eine Methylprednisolonpulstherapie erwiesen sich in solchen Situationen ebenfalls als effektiv [5-7]; ihr Einsatz sollte allerdings interdisziplinär und unter Hinzuziehen von in der Behandlung mit KS erfahrenen Zentren diskutiert werden.

In welchem Zeitraum sollte die Behandlung beginnen, und worauf ist im Verlauf der Behandlung zu achten?

Um die Inflammation dieser akut-systemischen Vaskulitis zu kontrollieren und die prognoserelevante Thrombozytenaggregation zu vermindern, sollte die Behandlung rasch beginnen.

Bei früher Diagnosestellung vor dem 5. Krankheitstag sollte die Therapie zügig initiiert werden. Bei Persistenz des Fiebers länger als 36 h nach erster IVIG-Gabe soll eine 2. IVIG-Gabe erfolgen.

Auch bei späterer Diagnosestellung (> 10 Tage) ist bei Inflammationszeichen, Fieber und koronaren Auffälligkeiten eine IVIG-Gabe noch sinnvoll. Ebenso kann bei ausbleibender Entfieberung eine erneute IVIG-Gabe erforderlich werden. Eine evtl. Steroidgabe soll bis zur Normalisierung des CRP-Spiegels, danach alle 5 Tage halbierend ausgeschlichen werden. Die Gabe von ASS wird für mindestens 6 bis 8 Wochen fortgeführt. Eine Fortführung ggf. auch eine duale Thrombozytenaggregationshemmung oder eine Therapie mit Vitamin-K‑Antagonisten sind vom Ausmaß der koronaren Beteiligung abhängig.

Der Fall.

Der 2‑jährige Junge erhält primär eine IVIG-Gabe, begleitet von einer Prednisolontherapie und ASS. Bei anhaltendem Fieber > 36 h nach der ersten IVIG-Gabe erfolgt eine zweite IVIG-Gabe, worunter es zur nachhaltigen Entfieberung ohne Entwicklung kardialer Komplikationen kommt. Nach 10 Tagen kann das Kind in gutem Allgemeinzustand nach Hause entlassen werden. Am Entlassungstag zeigen sich Hautschuppungen an Fingern und Zehen. Diese sind – retrospektiv – pathognomisch für das KS (Abb. 3).