Relación entre la disbiosis de la microbiota oral y la enfermedad cardiovascular aterosclerótica.

Considerando la alta incidencia de las enfermedades cardiovasculares (ECV) en México y el mundo, la presente revisión proporciona un panorama general sobre la relación entre el desarrollo de periodontitis y la patogenia de estas enfermedades, describiendo aspectos sobre la alteración de la microbiota oral y los mecanismos asociados con el establecimiento de la respuesta inmunitaria local y sistémica en los pacientes con ECV. Además, proporciona las bases para considerar el análisis de la microbiota de la cavidad oral como un blanco terapéutico potencialmente útil en la regulación de la respuesta inmunitaria, lo que permitiría conseguir mejores pronósticos en pacientes con ECV. Considering the high incidence of cardiovascular disease (CVD) worldwide, the present review provides a general panorama of the relation between the pathogenesis of these diseases and the development of periodontitis. Specific associations are described between an altered oral microbiota (and associated mechanisms) and the local and systemic immune response in patients with CVD. Additionally, the basis is established for considering an imbalance in the microbiota of the oral cavity as a potentially useful therapeutic target for the regulation of the immune response, which could possibly allow for better therapeutic outcomes in the case of patients with CVD. Copyright:

Introducción

Las enfermedades cardiovasculares (ECV) son la principal causa mundial de mortalidad, por lo que la adecuada caracterización de los factores relacionados con su patogénesis es urgente. La periodontitis crónica es una condición altamente prevalente, particularmente en pacientes con ECV. Estudios emergentes han determinado los cambios en la microbiota oral (disbiosis) como un promotor importante de inflamación sistémica, la cual está estrechamente relacionada con la producción de metabolitos implicados en la patogenia de las ECV.

Microbiota, periodontitis y enfermedad cardiovascular

Las ECV y la periodontitis crónica son consideradas enfermedades de alta morbilidad; además, se estima que la tasa mundial de mortalidad relacionada con ECV es de alrededor del 31%1. En México, las enfermedades cardiacas isquémicas representan la primera causa de mortalidad en hombres y la segunda causa en mujeres2. En su caso, la periodontitis representa la quinta causa de morbilidad en el país, siendo más frecuente en el grupo de edad de 25 a 44 años3. Las ECV se definen como un grupo de desórdenes del tejido cardiaco y vasos sanguíneos, entre ellos el síndrome coronario agudo (SICA); mientras que la periodontitis es una inflamación crónica causada por microorganismos patógenos de la cavidad oral, misma que se encuentra asociada al daño del tejido conjuntivo de soporte de los órganos dentarios, provocando la pérdida de estos4,5.

En humanos se han identificado diferentes nichos colonizados por microorganismos que, de forma general, se denomina microbiota. El término microbiota define el conjunto de bacterias, hongos, virus y arqueas que conviven en una relación simbiótica con el hospedero. Los principales nichos están en el intestino, vagina, córnea, piel y, de forma particular, la cavidad oral.

La microbiota de la cavidad oral está compuesta por cerca de 700 especies bacterianas diferentes. Es importante reconocer que la diversidad de la microbiota oral difiere del sitio anatómico específico, por ejemplo: las muestras de placa dentobacteriana supragingival o subgingival, mucosa, lengua y saliva son diferentes, así como la condición sistémica relacionada, dieta, edad y estilo de vida del hospedero4,6-9. En un estado de normalidad o «eubiosis» se identifican cinco tipos de phyla predominantes que colonizan el cuerpo humano y específicamente, la cavidad oral: Firmicutes, Bacteroidetes, Proteobacteria, Fusobacteria y Actinobacteria; se ha determinado que estos microorganismos se presentan de forma simbiótica o antagónica considerando el tipo de especie referida, siendo así que su alteración genera un estado de enfermedad en el hospedero10. En general, se sabe que la alteración de la microbiota del hospedero, conocida con el término de «disbiosis», genera una endotoxemia leve y persistente debido a que los microorganismos patógenos y sus productos tienen la capacidad de entrar a circulación y generar una respuesta inflamatoria sistémica4-6.

Por su parte, el desarrollo de la periodontitis está relacionado con la presencia de una microbiota oral de mayor diversidad en comparación con individuos sanos; esta diversidad filogenética se encuentra relacionada con las diferentes características clínicas de dicha condición4,11. Previo al establecimiento de las técnicas de secuenciación genómica de nueva generación se había relacionado el desarrollo de la periodontitis con un complejo formado únicamente por tres microrganismos: Porphyromonas gingivalis, Treponema denticola y Tannerella forsythia; sin embargo, con el advenimiento de estos ensayos se ha establecido que la disbiosis de la microbiota oral presente en individuos con periodontitis muestra una abundancia mayor de especies, enfatizando una relación entre géneros como Treponema, Porphyromonas, Prevotella y Fusobacterium11-13.

Respuesta inmunitaria en la periodontitis

Considerando la acción de los microorganismos ­patógenos en la respuesta inmunitaria sistémica que se genera en pacientes con periodontitis, particularmente se ha descrito la acción de Aggregatibacter actinomycetemcomitans sobre la activación del complejo del inflamasoma. El inflamasoma es un complejo citosólico que resulta de la oligomerización de dominios posterior a la señalización de receptores tipo NOD (nucleotide oligomerization domain) y que finalmente resulta en la maduración de interleucina (IL) 1β e IL-18. De igual forma, A. actinomycetemcomitans induce la respuesta del ligando del receptor activador del factor nuclear kB asociado a citocinas como IL-6, IL-17 y factor de necrosis tumoral (TNF, tumor necrosis factor), los cuales están relacionados con la resorción ósea14-16. Por otra parte, se ha atribuido que P. gingivalis estimula los receptores tipo toll 4 y citocinas IL-1β, IL-12 y IL-23, además de la ya comentada activación del inflamasoma, aumentando la respuesta inmunogénica17,18.

Relación entre la enfermedad cardiovascular y la periodontitis

Existen distintos análisis de la microbiota de la ­cavidad oral que muestran una disbiosis en la periodontitis y su repercusión en el incremento del riesgo de condiciones sistémicas como las ECV, considerando a la respuesta inmunitaria local y sistémica generadas, la translocación de periodontopatógenos, así como los productos bacterianos en circulación y el metabolismo de lípidos asociado a la formación de la placa ateromatosa, el cual se encuentra relacionado con concentraciones elevadas de colesterol y lipoproteínas de baja densidad (LDL, low density lipoproteins), los que condicionan un mayor riesgo de ateroesclerosis, responsable de la patogénesis de las ECV19,20.

En este punto, se ha detallado una relación causal entre la periodontitis y el desarrollo de ECV, dirigido a enfatizar la inflamación sistémica generada debido a que los periodontopatógenos como P. gingivalis poseen antígenos como Rgp-gingipain, similares a epítopos que provienen de la oxidación del LDL (Cu-OxLDL, «LDL oxidada por cobre», y MDA-LDL, «LDL modificada por malondialdehído»), que resultan en una respuesta de anticuerpos de reacción cruzada que inducen disfunción endotelial, inflamación sistémica y aterogénesis. Cabe mencionar que las LDL oxidadas han sido identificadas localmente en encía y líquido gingival crevicular; además se han referido como marcador de riesgo en los SICA21,22. También se ha sugerido que la oxidación de las LDL promueve la formación de macrófagos espumosos, mismos que al desarrollar un proceso de apoptosis, generan la liberación de cristales de colesterol, responsables de la activación del inflamasoma y con ello, de la liberación de IL-1β e IL-18 que induce la formación de la placa ateromatosa23.

La microbiota oral presente en pacientes con periodontitis provoca la translocación de productos bacterianos como el lipopolisacárido (LPS), que promueve una respuesta inflamatoria sistémica relacionada con ateroesclerosis y ECV. Al analizar el LPS en el suero de pacientes diagnosticados con periodontitis y ECV, se ha encontrado una relación positiva, así como una asociación entre los niveles de LPS en la saliva y suero, sugiriendo la translocación de bacterias gramnegativas o de sus factores de virulencia hacia la circulación sistémica24. En asociación con los niveles de LPS, en el suero de pacientes con infarto agudo de miocardio con elevación de segmento ST se observa el incremento en el número de monocitos con marcadores en superficie CD14+ y CD16+, los cuales son responsables de la producción de citocinas proinflamatorias. Otro factor que sustenta la translocación de la microbiota oral hacia la circulación sistémica es la identificación de géneros como Rothia, Granullicatella y Propionibacterium en las placas ateromatosas de pacientes con ateroesclerosis25.

De forma general, se ha descrito que el desarrollo de un proceso infeccioso afecta el equilibrio de las lipoproteínas en el hospedero, debido a su capacidad de unión con el LPS para su neutralización; es importante mencionar que entre el 80 y el 90% del LPS en circulación se encuentra unido a lipoproteínas, mientras que el 10 a 20% restante permanece libre26,27. Tal como se mencionó previamente, el desarrollo de la periodontitis se debe en su mayoría a microorganismos gramnegativos; de este modo, se ha detallado la asociación existente entre el LPS presente en sujetos con periodontitis y los diferentes tipos de lipoproteínas.

En sujetos con periodontitis, la unión de LPS a las diferentes clases de lipoproteínas ha sido estimada en un 41% con las lipoproteínas de muy baja densidad (V-LDL, very low density lipoproteins) y del 34% con el resto de las lipoproteínas; dicha asociación promueve una disminución abrupta de las lipoproteínas de alta densidad (HDL, high density lipoproteins), modificando su función antiaterogénica27. De este modo, la periodontitis se ha relacionado con una baja concentración de HDL y apolipoproteína A1, así como una mayor concentración de LDL/V-LDL y apolipoproteína B28. Se ha enfatizado la actividad proaterogénica de la V-LDL al incrementar la activación de macrófagos, promover la expresión de TNF y la formación de células espumosas; en efecto, se ha descrito una correlación entre el incremento en la concentración de LPS y una elevada concentración de V-LDL, promoviendo también la expresión de TNF, IL-6 y CD14, así como elevación de los niveles de proteína C reactiva en sujetos con periodontitis29. Cabe resaltar que la presencia de LPS asociado a una baja concentración de HDL y una alta concentración de proteína C reactiva e IL-6 representa un factor predictor de un evento cardiovascular incidente; incluso se ha logrado establecer la correlación de algunos géneros bacterianos como Parvimonas, Capnocytophaga y Catonella con dichos marcadores inflamatorios en sujetos con ateroesclerosis30-32.

Eje oral-intestinal

Existen análisis en modelos animales y humanos dirigidos a establecer la relación entre la microbiota oral y la intestinal, también conocido como el eje oral-intestinal. En efecto, se ha determinado la presencia de ADN de periodontopatógenos en muestras de heces, lo cual sustenta que algunos microorganismos provenientes de la cavidad oral son resistentes al medio ácido del estómago. Además, se ha encontrado que P. gingivalis predispone a un cambio en la proporción entre Firmicutes y Bacteroidetes en el microbioma intestinal33-35. Estos factores contribuyen a la disbiosis de la microbiota intestinal, la cual se relaciona con un riesgo cardiovascular aumentado debido a la alteración de la barrera intestinal, la cual influye en la absorción de compuestos producidos por la microbiota intestinal; tal es el caso de la trimetilamina (TMA), molécula asociada con el metabolismo de compuestos provenientes de la dieta como fosfatidilcolina y L-carnitina. La TMA se absorbe y es oxidada en el hígado por la enzima monooxigenasa-3, formando el óxido de trimetilamina (TMAO)36. Este metabolito es cuantificado en plasma y ha sido descrito como un importante marcador de riesgo de ECV, relacionado con el desarrollo de la placa ateromatosa por la alteración funcional que induce en las células endoteliales y la hiperreactividad de las plaquetas. También se ha observado el impacto del TMAO sobre el metabolismo del colesterol mediante el decremento en la síntesis de ácidos biliares; así mismo, el TMAO promueve la formación de macrófagos espumosos y puede facilitar la activación del inflamasoma37-41. La cuantificación de niveles elevados de TMAO se ha relacionado con un mayor riesgo de mortalidad en pacientes diagnosticados con ECV e, incluso, pacientes diagnosticados con SICA que inicialmente presentaron niveles normales de troponinas mostraron altos niveles de TMAO40. Mediante el análisis de la composición de la microbiota intestinal, caracterizada por la porción 16s ARNr, se determinó que los sujetos que presentaban una mayor proporción de ­microorganismos del género Prevotella mostraron una mayor concentración del TMAO en plasma36.

De igual forma, se ha detallado que la presencia de LPS en circulación debido a una pérdida de la continuidad de la barrera intestinal es un factor pronóstico en el desarrollo de eventos adversos cardiovasculares mayores o MACE (major adverse cardiovascular events), relacionados con el desarrollo de un proceso inflamatorio grave que promueve fibrosis e insuficiencia cardiaca postinfarto. Dicha afirmación fue comprobada en un análisis de seguimiento a tres años en sujetos con infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST, donde se analizó la concentración de LPS postinfarto en relación con la diversidad bacteriana identificada en sangre periférica mediante el análisis de la subunidad 16s ARNr. En ese estudio se observó que los sujetos con infarto presentaron una mayor diversidad de especies en comparación con sujetos sanos, identificando especies provenientes de microbiota intestinal y oral, así como una elevación en la concentración de LPS hacia el día 2 postinfarto, misma que demostró una correlación positiva con el desarrollo de MACE. El mismo análisis sustenta esta hipótesis considerando un modelo animal, donde se detalla una menor expresión de ocludinas en biopsias de tejido intestinal de ratones, respaldando que la pérdida de la barrera intestinal se ve afectada por la hipoperfusión postinfarto. De este modo, se propone la aplicación de terapias antibióticas postinfarto, comprobando que en biopsias de tejido cardiaco en ratones tratados con polimixina B existía una zona de necrosis cardiaca menor que en aquellos animales sin terapia antibiótica42. La consideración de una terapia antibiótica en humanos fue propuesta anteriormente en la cohorte denominada TIPTOP, donde se estableció una terapia con doxiciclina en pacientes con infarto agudo de miocardio y disfunción ventricular izquierda; en sus hallazgos determinaron un mejor pronóstico de los sujetos con terapia antibiótica en comparación con sujetos control, basados en parámetros clínicos que definen una respuesta inflamatoria y fibrosis menores43.

Un modelo potencial de interacción entre la microbiota oral asociada a periodontitis crónica y el desarrollo de ECV se presenta en la figura 1; se detallan aquellos géneros asociados al desarrollo de periodontitis (columna A), aquellos géneros que migran a circulación sanguínea y que fueron aisladas de placas ateromatosas (columna B), así como géneros provenientes de cavidad oral identificados como factor de riesgo en la patogenia de ECV (columna C).

Figura 1

A: microbiota de cavidad oral asociada a enfermedades y translocación. Se identifican los géneros de cavidad oral asociados un estado de disbiosis. B: géneros aislados de placas ateromatosas, los cuales fueron identificados en circulación sanguínea. C: géneros de cavidad oral identificados como factor de riesgo en el desarrollo de la enfermedad cardiovascular.

Conclusiones

Desde un punto de vista particular concluimos que, si bien existe evidencia de que la respuesta inmunitaria ante patógenos se debe a una variedad considerable de patobiontes, consideramos que el desarrollo de periodontitis puede establecer una disbiosis en el hospedero que resulta en endotoxemia leve y persistente, exacerbando la respuesta inflamatoria sistémica que coadyuva al desarrollo de las ECV y que se asocia con un alto riesgo de eventos cardiovasculares incidentes. Por tal motivo, es de suma importancia considerar el análisis de la microbiota de la cavidad oral como un blanco terapéutico útil en la regulación de la respuesta inmunitaria, lo que permitiría conseguir mejores pronósticos en pacientes con ECV.

Financiamiento

El presente trabajo fue realizado como parte de la tesis de doctorado de Paulina Hernández Ruiz, alumna del Programa de Doctorado en Ciencias Biomédicas, Universidad Nacional Autónoma de México, apoyada con la beca CONACyT (México, 958947). Agradecemos el apoyo del proyecto DGAPA-PAPIIT (IN218619) financiado a MMA-G.

Conflicto de intereses

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.

Responsabilidades éticas

Protección de personas y animales. Los autores declaran que para esta investigación no se han realizado experimentos en seres humanos ni en animales.

Confidencialidad de los datos. Los autores declaran que en este artículo no aparecen datos de pacientes.

Derecho a la privacidad y consentimiento ­informado. Los autores declaran que en este artículo no aparecen datos de pacientes.