Should we Consider the Stimulation of Soluble Guanylyl Cyclase as Beneficial for Treating Pre-Capillary Pulmonary Hypertension?

Um dos mais raros e complexos grupos de doenças que acometem o sistema cardiopulmonar é conhecido como hipertensão pulmonar (HP), uma condição clínica com risco de vida que em estágios avançados eventualmente resulta em disfunção irreversível da câmara cardíaca direita e morte súbita cardíaca.[1] A hipertensão arterial pulmonar (HAP) e a HP tromboembólica crônica (HPTEC) são dois grupos distintos dentro do sistema de classificação clínica da HP, em que a perda e o remodelamento obstrutivo dos vasos pulmonares são responsáveis por um aumento significativo da pressão arterial pulmonar (PAP) e da resistência vascular pulmonar (RVP), resultando em declínio funcional do desempenho cardíaco e insuficiência progressiva do ventrículo direito (VD).[1]

A HAP é uma HP do tipo pré-capilar (Grupo 1), definida hemodinamicamente por uma pressão arterial pulmonar de oclusão média (mPAP) > 20 mmHg, pressão arterial pulmonar de oclusão PA ≤ 15 mmHg e PVR ≥ 3 unidades Wood.[2] O remodelamento dos vasos pulmonares na HAP é representado, nas paredes das artérias pulmonares (APs), pelo acúmulo de células musculares lisas (CMLAPs) e endoteliais (CEAPs), fibroblastos, miofibroblastos e pericitos. Além disso, esse processo de remodelamento resulta em perda de artérias pré-capilares e exacerba a inflamação perivascular.[1] A perda excessiva de (CEAPs) é uma característica patológica chave da HAP.[3] Este fenômeno desencadeia o desenvolvimento de um fenótipo hiperproliferativo e resistente à apoptose das CEAPs.[3] Subsequentemente, uma intensa proliferação de CEAPs induz a formação de lesões plexogênicas nos vasos pulmonares, uma característica histopatológica da HAP.[4]

Pacientes com doença tromboembólica podem, consequentemente, desenvolver HPTEC (Grupo 4 na classificação HP)[2] devido a uma obstrução vascular pulmonar persistente após um evento embólico.[2] Fisiopatologicamente, a HPTEC pode ser multifatorial, pois envolve tanto os grandes vasos pulmonares quanto a microcirculação.[5] Setenta e cinco por cento dos pacientes com HP em doença tromboembólica crônica têm história de embolia pulmonar aguda,[6] e foi sugerido que os 25% restantes apresentavam êmbolos recorrentes e silenciosos.[6] Ressaltando as características histopatológicas da HPTEC, principalmente materiais trombóticos com grande quantidade de colágeno, elastina, raras calcificações, e comumente células inflamatórias aderem às paredes dos vasos pulmonares e obliteram esse pequeno leito vascular.[7] Assim como a HAP, a HPTEC é outro exemplo de HP pré-capilar, na qual os pacientes podem ser diagnosticados hemodinamicamente com pPAP de oclusão ≤ 15 mmHg, RVP ≥ 3 unidades Wood e mPAP variando de 15 a 24 mmHg.[2]

Os tratamentos disponíveis para HP visam especificamente a redução da vasoconstrição de APs e da sobrecarga de pressão sobre o ventrículo direito. (VD).[1,8,9] Foi relatado que a estimulação da enzima guanilil ciclase solúvel (GCs) com um fármaco denominado riociguate é benéfica no quadro clínico da HAP.[10] No contexto da HPTEC, a endarterectomia pulmonar é o tratamento recomendado.[11] No entanto, até 40% dos pacientes são tecnicamente inoperáveis e 17-31% desenvolvem HP persistente ou recorrente após a endarterectomia pulmonar.[11] É importante ressaltar que o riociguate foi a primeira substância a ser aprovada para o tratamento de dois grupos distintos de HP pré-capilar: HAP e HPTEC inoperável ou persistente/recorrente.[11]

Molecularmente, em CMLAPs de pacientes com HAP e HPTEC, o eixo óxido nítrico (NO)-sGC-GMP cíclico (cGMP) está desregulado, o que resulta em inflamação vascular pulmonar, trombose e vasoconstrição exacerbada.[1,4,5] O riociguate modifica a via de sinalização do GMPc ao aumentar os níveis citosólicos desse nucleotídeo cíclico, após estímulo da GCs. Deve-se notar que esse mecanismo é independente da ativiade parácrina do NO nas células vasculares pulmonares.[12] Níveis citosólicos aumentados de cGMP levam à vasodilatação e inibição da proliferação e fibrose de CMLAPs, com efeitos antitrombóticos e anti-inflamatórios adicionais.[12] Além disso, o aumento do conteúdo de GMPc após a administração de riociguate pode levar à inibição da fosfodiesterase tipo 3 em cardiomiócitos, o que consequentemente aumenta os níveis intracelulares de AMP cíclico e promove um efeito inotrópico positivo no coração.[12] O riociguate também pode exercer efeitos cardioprotetores e melhorar a função do VD quando potencializa a ativação da proteína cinase G, acompanhando o aumento dos níveis de cGMP.[12] Essa sinalização biomolecular é explicada principalmente pela abertura dos canais KATP mitocondriais nas células cardíacas.[12]

Em seu artigo inovador de 2022, Spilimbergo et al.,[13] foram os primeiros pesquisadores a investigar retrospectivamente os efeitos do riociguate em pacientes com HAP e HPTEC por meio de um estudo real de acompanhamento de 3 anos.[13] Esses cientistas mediram os parâmetros atuais de avaliação de risco e descobriram dados interessantes que podem ajudar a comprovar os efeitos benéficos do riociguate em indivíduos com HAP e HPTEC.[13]

Em primeiro lugar, eles mostraram que o riociguat aumentou significativamente a distância percorrida em 6 minutos (DTC6) após pelo menos 3 anos de terapia, em comparação com os dados basais, em pacientes com HAP e HPTEC.[13] Os autores também encontraram um aumento gradual da DTC6 de 3 meses a 3 anos após o início do tratamento de pacientes com riociguate, com mediana final superior a 440 metros.[13]

É importante ressaltar que, após 3 anos de investigação, os autores não observaram alterações significativas nos seguintes parâmetros: PAP sistólica, PAP diastólica, PAPm, RVP, índice cardíaco, débito cardíaco e BNP do pró-hormônio N-terminal (NT) (NT-pro BNP).[13] No entanto, 3 anos de tratamento com riociguate aumentaram significativamente a PAP.[13]

De acordo com os achados citados acima, os autores demonstraram que a estimulação da GCs nesta coorte diminuiu o número de pacientes em classe funcional III da Organização Mundial da Saúde (OMS), que foram então classificados como classe funcional II após o acompanhamento.[13] Considerando apenas os pacientes que completaram 3 anos de acompanhamento, no início do estudo, 61% dos pacientes estavam em classe funcional III, e após 3 anos de tratamento com riociguate, 10% dos pacientes continuaram em classe funcional III.[13] Da mesma forma, no início do estudo, 32% dos pacientes estavam em classe funcional II e, após o tratamento, 71% dos pacientes estavam em classe funcional II.[13] Também foi demonstrado que a taxa de sobrevida em três anos entre os pacientes com HAP e HPTEC tratados com riociguate foi de 96,7%.[13] Portanto, podemos entender que o riociguate melhorou a capacidade funcional de exercício, aumentou a PAP de oclusão e preservou as demais medidas clínicas e laboratoriais após 3 anos de tratamento, o que provavelmente transferiu a maioria dos pacientes para uma melhor classe funcional da OMS.

Finalmente, de acordo com a estratificação de risco não invasiva francesa, os pesquisadores descobriram que nenhum paciente estava em baixo risco no início do estudo, mas 7 pacientes alcançaram o status de baixo risco após 3 anos de terapia com riociguate.[13]

Na minha opinião, os autores conduziram esta investigação de forma adequada e mostraram as limitações do estudo na seção de discussão. Nesse sentido, este trabalho pode agregar dados importantes sobre a terapêutica da HP pré-capilar, embora ainda entendamos que há carência de agentes pleiotrópicos no contexto dessas doenças, principalmente quando destacamos a necessidade de novas abordagens farmacológicas que promovam ações benéficas no leito vascular pulmonar (atenuação do fenótipo proliferativo de células endoteliais, musculares lisas e fibroblastos) com potencial efeito cardioprotetor adicional.

One of the rarest and most complex group of diseases that affects the cardiopulmonary system is known as pulmonary hypertension (PH), a life-threatening clinical condition that in advanced stages eventually results in irreversible dysfunction of the right heart chamber and sudden cardiac death.[1] Pulmonary arterial hypertension (PAH) and chronic thromboembolic PH (CTEPH) are two different groups within the PH clinical classification system, in which loss and obstructive remodeling of the lung vessels is responsible for a significant rise in pulmonary arterial (PA) pressure and pulmonary vascular resistance (PVR), resulting in a functional decline of the heart performance and progressive right ventricle (RV) failure.[1]

PAH is a pre-capillary-type PH (Group 1), hemodynamically defined by a mean pulmonary arterial pressure (mPAP) >20 mmHg, PA wedge pressure ≤15 mmHg, and PVR ≥3 Wood units.[2] Remodeling of pulmonary vessels in PAH is depicted by the accumulation of pulmonary artery smooth muscle (PASMCs) and endothelial cells (PAECs), fibroblasts, myofibroblasts, and pericytes in the PA walls. In addition, this remodeling process results in a loss of pre-capillary arteries and exacerbates perivascular inflammation.[1] The excessive loss of PAECs is a key pathobiological feature of PAH.[3] This phenomenon triggers the development of an apoptosis-resistant and hyperproliferative phenotype of PAECs.[3] Subsequently, an intense proliferation of PAECs induces the formation of plexogenic lesions in the lung vessels, a histopathologic hallmark of PAH.[4]

Patients with thromboembolic disease may consequently develop CTEPH (Group 4 in the PH classification)[2] due to a persistent pulmonary vascular obstruction after an embolic event.[2] Pathophysiologically, CTEPH can be multifactorial as it involves both large pulmonary vessels and microcirculation.[5] 75% of patients with PH in chronic thromboembolic disease have a history of acute pulmonary embolism,[6] and it was suggested that the remaining 25% had recurrent and silent emboli.[6] Pointing out the histopathological characteristics of CTEPH, mainly thrombotic materials with a large amount of collagen, elastin, rarely calcifications, and commonly inflammatory cells adhere to the pulmonary vessel walls and obliterate this small vascular bed.[7] Similarly to PAH, CTEPH is another example of pre-capillary PH, in which patients can be hemodynamically diagnosed with a pulmonary arterial wedge pressure ≤15 mmHg, PVR ≥3 Wood units and mPAP ranging from 15 to 24 mmHg.[2]

Available treatments for PH specifically target the reduction of PA vasoconstriction and the pressure-overloaded RV.[1,8,9] It was reported that stimulation of the soluble guanylyl cyclase (sGC) enzyme with a drug named riociguat is beneficial in the clinical setting of PAH.[10] In the context of CTEPH, pulmonary endarterectomy is the recommended treatment.[11] However, up to 40% of patients are technically inoperable, and 17-31% develop persistent or recurrent PH following the pulmonary endarterectomy.[11] Importantly, riociguat was the first substance to be approved for the treatment of two distinct groups of pre-capillary PH: PAH and inoperable or persistent/recurrent CTEPH.[11]

Molecularly, in PASMCs from patients with PAH and CTEPH, the nitric oxide (NO)-sGC-cyclic GMP (cGMP) axis is deregulated, which results in pulmonary vascular inflammation, thrombosis and exacerbated vasoconstriction.[1,4,5] Riociguat modifies the cGMP signaling pathway by increasing its cytosolic levels after stimulation of sGC. It should be addressed that this mechanism is independent of the paracrine roles of NO in the pulmonary vascular cells.[12] Increased cytosolic levels of cGMP lead to vasodilation and inhibition of PASMCs proliferation and fibrosis, with further antithrombotic and anti-inflammatory effects.[12] Additionally, the increasing content of cGMP after administration of riociguat could lead to inhibition of the phosphodiesterase type 3 in cardiomyocytes, which consequently augments the intracellular levels of cyclic AMP and promotes a positive inotropic effect in the heart.[12] Riociguat may also exert cardioprotective effects and improve the RV function when it potentiates the activation of protein kinase G, following the rise of cGMP levels.[12] This biomolecular signaling is mainly explained by the opening of mitochondrial KATP channels in cardiac cells.[12]

In their groundbreaking paper of 2022, Spilimbergo et al.[13] were the first researchers to retrospectively investigate the effects of riociguat in patients with PAH and CTEPH through a 3-year follow-up real-life study.[13] These scientists measured current risk assessment parameters and found interesting data which may help to prove the beneficial effects of riociguat in PAH and CTEPH subjects.[13]

Firstly, they have shown that riociguat significantly increased the 6-minute walking distance (6MWD) after at least 3 years of therapy, compared with the baseline data, in both patients with PAH and CTEPH.[13] The authors also found a gradual increase in the 6MWD from 3 months to 3 years after the beginning of the treatment of diseased subjects with riociguat, with a final median greater than 440 meters.[13]

Importantly, after 3 years of investigation, the authors did not observe significant changes in the following parameters: systolic pulmonary arterial pressure, diastolic pulmonary arterial pressure, mPAP, PVR, cardiac index, cardiac output and N-terminal (NT)-prohormone BNP (NT-pro BNP) levels.[13] However, 3 years of treatment with riociguat significantly increased the pulmonary arterial wedge pressure.[13]

In accordance with the findings mentioned above, the authors have shown that the stimulation of sGC in this cohort decreased the number of patients in the World Health Organization (WHO) functional class III, who were then classified as functional class II after the follow-up.[13] Considering only the patients who completed 3 years of follow-up, at baseline, 61% of patients were functional class III, and after 3 years of treatment with riociguat, 10% of patients continued as functional class III.[13] Similarly, at baseline, 32% of the patients were in functional class II, and after treatment, 71% of the patients were in functional class II.[13] It was also shown that the three-year survival rate among PAH and CTEPH patients treated with riociguat was 96.7%.[13] Therefore, we might understand that riociguat has improved the functional exercise capacity, increased the pulmonary arterial wedge pressure and preserved the other clinical and laboratorial measurements after 3 years of treatment, which probably have transferred most patients to a better WHO functional class.

Finally, according to the French non-invasive risk stratification, the researchers found that no patient was at low risk at baseline, but 7 patients achieved low-risk status after 3 years of therapy with riociguat.[13]

In my opinion, the authors have conducted this investigation appropriately and have shown the study’s limitations in the discussion section. Accordingly, this work can add important data on the therapy for pre-capillary PH, although we still understand that there is a lack of pleiotropic agents in the context of these diseases, mainly when we highlight the need for new pharmacological approaches that promote beneficial actions on the pulmonary vascular bed (attenuation of the proliferative phenotype of endothelial, smooth muscle and fibroblast cells) with a further potential cardioprotective effect.